Hipotesis amonia awal Hipotesis amonia unifying Hipotesis neurotransmiter palsu

2.2.1. Hipotesis amonia awal

Dasar dari hipotesis ini adalah amonia yang secara langsung bersifat neurotoksik. Hati mempunyai fungsi khusus dalam metabolisme amonia menjadi urea dan glutamin sehingga besar perannya dalam homeostatis amonia. Pada keadaan sirosis hepatis kapasitas hati untuk sintesis glutamin dari amonia menurun hingga 80. Penelitian yang diketuai oleh Ong tahun 2003 menemukan korelasi yang konsisten r=0,6 atau lebih tinggi antara level amonia darah dan derajat beratnya klinis EH. Keberatan dalam teori ini adalah ketidaksesuaian antara EH pada SH dan ensepalopati pada hiperamonia murni akibat defek pada enzim siklus urea, dimana pemberian amonia per oral gagal mencetuskan EH Amodio et al., 2004; Mullen, 2006; Haussinger Schliess, 2008.

2.2.2. Hipotesis amonia unifying

Pada hipotesis ini penyebab EH adalah edema serebral yang disebabkan oleh edema astrosit karena influks amonia. Astrosit mempunyai enzim glutamin sintase untuk menghasilkan glutamin dari amonia dan glutamat, yaitu suatu mekanisme untuk mengatasi kelebihan amonia pada otak, namun pada keadaan kronis akan menyebabkan penumpukan glutamin, dimana penumpukan glutamin ini akan menyebabkan pembengkakan astrosit. Hipotesis ini didukung oleh adanya studi pada tikus yang diikat duktus koledokusnya sampai terjadi fibrosis, kemudian diberikan diet tinggi amonia. Pemeriksaan biopsi didapatkan adanya edema otak dengan pembengkakan astrosit dan inflamasi yang meningkat Mullen, 2006; Aguirre et al., 2009.

2.2.3. Hipotesis neurotransmiter palsu

Pada hipotesis ini dikemukakan bahwa EH terjadi karena pembentukan neurotransmiter palsu pada pasien gagal hati untuk menggantikan neurotransmiter normal seperti dopamin di otak. Neurotransmiter palsu memiliki efek yang jauh lebih rendah dibandingkan normal. Hipotesis ini sejalan dengan hipotesis ketidakseimbangan asam amino plasma dimana didapatkan adanya pola yang abnormal dari asam amino pada pasien sirosis yaitu peningkatan kadar tirosin dan fenilalanin yaitu suatu prekursor neurotransmiter palsu diotak sebagai kompensasi penurunan konsentrasi asam amino rantai cabang dalam darah Mullen, 2006.

2.2.4. Hipotesis gama amino butyric acid GABAbenzodiazepin