VALIDASI PSYCHOMETRIC HEPATIC ENCEPHALOPATHY SCORE (PHES) DALAM MENDIAGNOSIS ENSEFALOPATI HEPATIK MINIMAL PADA PASIEN SIROSIS HEPATIS.

TESIS

VALIDASI PSYCHOMETRIC HEPATIC
ENCEPHALOPATHY SCORE (PHES) DALAM
MENDIAGNOSIS ENSEFALOPATI HEPATIK
MINIMAL PADA PASIEN SIROSIS HEPATIS

COKORDE ISTRI YULIANDARI KRISNAWARDANI KUMBARA

PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2016

TESIS

VALIDASI PSYCHOMETRIC HEPATIC
ENCEPHALOPATHY SCORE (PHES) DALAM
MENDIAGNOSIS ENSEFALOPATI HEPATIK
MINIMAL PADA PASIEN SIROSIS HEPATIS

COKORDE ISTRI YULIANDARI KRISNAWARDANI KUMBARA
NIM 1014048204

PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2016
ii

VALIDASI PSYCHOMETRIC HEPATIC
ENCEPHALOPATHY SCORE (PHES) DALAM
MENDIAGNOSIS ENSEFALOPATI HEPATIK
MINIMAL PADA PASIEN SIROSIS HEPATIS

Karya Akhir untuk Memperoleh Gelar Magister
pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik,
Program Pascasarjana Universitas Udayana

COKORDE ISTRI YULIANDARI KRISNAWARDANI KUMBARA
NIM 1014048204

PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2016

iii

Lembar Pengesahan

TESIS INI TELAH DISETUJUI
PADA TANGGAL 4 JANUARI 2016

Pembimbing I,

Pembimbing II,

Prof. Dr. dr. I Dewa Nyoman Wibawa, SpPD-KGEH
NIP.1952 1117 198003 1 003

Prof. Dr. dr. Raka Widiana, SpPD-KGH
NIP.1956 0707 198211 1 001

Mengetahui

Ketua Program Studi
Magister Ilmu Biomedik
Program Pascasarjana Universitas Udayana,

Direktur
Program Pascasarjana
Universitas Udayana.

Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, SpGK
NIP.1958 0521 198503 1 002

Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, SpS(K)
NIP.1959 0215 198510 2 001

iv

Tesis Ini Telah Diuji dan Dinilai pada
Tanggal 4 Januari 2016

Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana,
Nomor : 101/UN14.4/HK/2016, Tanggal 4 Januari 2016

Penguji :
Ketua: Prof. Dr. dr. IDN Wibawa, Sp.PD-KGEH
Anggota :
1. Prof. Dr. dr. I Gede Raka Widana, Sp.PD-KGH
2. Prof. Dr. dr. N. Adiputra, M.OH
3. Prof. Dr. dr. N. Tigeh Suryadi, MPH, Ph.D
4. Dr. dr. Ida Sri Iswari, Sp.MK, M.Kes

v

vi

UCAPAN TERIMAKASIH

Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur ke
hadapan Ida Sang Hyang Widhi Wasa, karena hanya atas karunia-Nya karya tulis
akhir ini dapat saya selesaikan. Karya tulis akhir ini merupakan tugas akhir yang
dibuat sebagai salah satu syarat untuk menyelesaikan Program Pendidikan Dokter
Spesialis 1 (PPDS-1) Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas
Udayana/RSUP Sanglah Denpasar.
Pada kesempatan ini, perkenankan penulis menyampaikan rasa hormat dan
penghargaan setinggi-tingginya serta terima kasih setulus-tulusnya kepada:
1. Prof. DR. Dr. Ketut Suastika, Sp.PD, KEMD, selaku Rektor Universitas
Udayana, yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti
PPDS-1 Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Udayana.
2. Prof. DR. Dr. I Putu Astawa, Sp.OT(K), M.Kes selaku Dekan Fakultas
Kedokteran Universitas Udayana, yang telah memberikan kesempatan kepada
saya untuk mengikuti PPDS-1 Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran
Universitas Udayana.
3. Drg. Triputro Nugroho, M.Kes, selaku Direktur SDM dan Pendidikan RSUP
Sanglah, yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti
PPDS-1 Ilmu Penyakit dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Udayana.
4. DR. Dr. I Ketut Suega, Sp.PD-KHOM, selaku Kepala Bagian/SMF Ilmu
Penyakit Dalam FK Unud/RSUP Sanglah atas kesempatan, dorongan,
petunjuk yang diberikan selama saya menjalani pendidikan.
5. Prof. DR. Dr. I Dewa Nyoman Wibawa, Sp.PD-KGEH, selaku Kepala
Program Studi Penyakit Dalam FK Unud/RSUP Sanglah dan pembimbing
pertama karya akhir atas kesempatan, dorongan yang tiada henti, petunjuk,
arahan dan suri tauladan sejak awal sampai akhir saya menjalani pendidikan.
6. Dr. I Nyoman Purwadi, SpPD-KGEH, Dr. IGA Suryadarma, SpPD-KGEH, Dr.
Gde Somayana, SpPD-KGEH, Dr. I Ketut Mariadi, SpPD, dan Dr. Putu
Prathiwi Primadharsini, SpPD, M.Biomed selaku staf Divisi Gastroenterovii

Hepatologi Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK Unud/RSUP Sanglah, yang
telah memberikan dorongan, bimbingan dan masukan saat saya melaksanakan
tugas sehari-hari maupun saat penyusunan karya akhir ini.
7. Prof. DR. Dr. Putu Astawa, Sp.OT(K), M.Kes, selaku Ketua Komisi Etik
Penelitian FK Unud/RSUP Sanglah, yang telah memberikan masukan tentang
kelaikan etik penelitian dan ijin untuk melangsungkan penelitian ini.
8. Prof. DR. Dr. Adiputra selaku penguji yang telah memberikan masukan dan
saran yang sangat berguna bagi penyusunan tesis
9. Prof. dr. N. Tigeh Suryadi, MPH, Ph.D selaku penguji yang telah memberikan
masukan dan saran yang sangat berguna bagi penyusunan tesis ini.
10. Dr. dr. Ida Sri Iswari, Sp.MK., M.Kes selaku penguji yang telah memberikan
bimbingan dan saran yang sangat berguna bagi penyusunan tesis ini.
11. Semua Kepala Divisi dan Staf Lab./SMF Ilmu Penyakit Dalam FK
Unud/RSUP Sanglah, atas segala bimbingan dan dorongan yang diberikan
dalam

menjalani

program

pendidikan

sehari-hari,

pelaksanaan

dan

penyusunan penelitian ini.
12. Semua rekan PPDS Ilmu Penyakit Dalam FK Unud atas kerjasama dan
bantuannya selama saya menjalani pendidikan dan penelitian ini.
13. Semua rekan paramedis dan tenaga administrasi di Poliklinik dan ruang rawat
Penyakit dalam RSUP Sangah, atas kerjasama dan bantuannya selama saya
menjalani pendidikan dan melakukan penelitian ini.
14. Semua sampel penelitian ini, atas kesediaan dan kerelaan untuk ikut
berpartisipasi selama penelitian ini berlangsung.
15. Ayahanda Prof. Dr. Anak Agung Ngurah Anom Kumbara, M.A. dan ibunda
tercinta Drs. Anak Agung Sagung Kartika Dewi, M.M. yang telah
membesarkan, mendidik dan memberikan dorongan dan doa yang tiada henti
sehingga saya mencapai semua ini, serta adik Tjokorda Istri Ratih KD, S.T.,
Cokorda Istri Ratna KD, S.E., dan Anak Agung Gde Agung Kusuma Astika,
S.T. atas dorongan dan doa yang selalu diberikan.

viii

16. Semua pihak yang telah membantu penyelesaian karya tulis akhir ini yang
tidak dapat penulis sebutkan satu per satu.
Semoga Tuhan Yang Maha Esa membalas budi baik yang telah diberikan
dan memberi petunjuk agar ilmu yang saya peroleh dapat digunakan pada jalan
yang benar dan bermanfaat bagi masyarakat, bangsa dan negara.
Penulis menyadari sepenuhnya bahwa karya tulis akhir ini masih jauh dari
sempurna dan masih banyak kekurangan, namun demikian besar harapan penulis
semoga apa yang terkandung di dalamnya akan dapat bermanfaat bagi masyarakat
pada umumnya dan dunia kedokteran pada khususnya.

Denpasar, 4 Januari 2016
Penulis,

Cokorde Istri Yuliandari K.K

ix

ABSTRAK

VALIDASI PSYCHOMETRIC HEPATIC ENCEPHALOPATHY SCORE
(PHES) DALAM MENDIAGNOSIS ENSEFALOPATI HEPATIK
MINIMAL PADA PASIEN SIROSIS HEPATIS

Ensefalopati hepatik minimal (EHM) adalah komplikasi yang dapat terjadi
pada pasien sirosis hepatis (SH), dengan prevalensi 20% - 60% tergantung dari
pemeriksaan yang digunakan. Salah satu pemeriksaan yang direkomendasikan
untuk mendiagnosis EHM adalah tes Psychometric Hepatic Encephalopathy
Score (PHES). Untuk dapat digunakan, nilai tes PHES harus distandarisasi
berdasarkan nilai populasi normal setempat dimana tes tersebut akan digunakan.
Penelitian ini bertujuan untuk mencari nilai tes PHES untuk dapat digunakan
mendiagnosis EHM serta mengetahui faktor yang berhubungan dengan nilai tes
PHES (umur, pekerjaan, pendidikan, derajat Child Turcotte Pugh/ CTP).
Tes PHES terdiri dari 5 tes psikometri (Digit Symbol Test/DST, Number
connection test A and B/NTCA dan NTCB, Serial Dotting Test/SDT, Line
Tracing Test/LTT) yang diterapkan pada 3 populasi sampel, yaitu populasi
normal, populasi SH dengan ensefalopati hepatik (EH) nyata, dan populasi SH
tanpa EH nyata. Analisis pada penelitian ini dilakukan secara bertahap. Tahap
pertama adalah mencari nilai normal tes PHES dengan menghitung nilai Z. Tahap
selanjutnya penentuan titik potong nilai total PHES untuk mendiagnosis EHM.
Analisis reliabilitas dan analisis hubungan antara variabel juga dilakukan.
Penelitian ini melibatkan 167 sampel populasi normal, 65 sampel populasi
SH dengan EH nyata, dan 69 sampel populasi SH tanpa EH nyata. Rata-rata nilai
total tes PHES pada ketiga populasi tersebut adalah -0,40±2,04; -12,89±2; 3,44±3,48 secara berurutan. Hasil uji reliabilitas didapatkan konsistensi yang baik
(α Cronbach 0,93). Nilai tes PHES berhubungan dengan umur serta education
years pada populasi normal, dan berhubungan dengan derajat CTP pada populasi
SH. Titik potong nilai PHES < -4 ditetapkan pada penelitian ini untuk
mendiagnosis EHM, dan didapatkan prevalensi sebesar 37,7%. Derajat CTP
didapatkan berbeda secara bermakna pada kelompok SH dengan EHM dan
kelompok SH tanpa EHM. Sensitivitas PHES adalah sebesar 98% dan spesivisitas
62%.
Tes PHES yang sudah distandarisasi pada populasi normal setempat dapat
digunakan untuk mendiagnosis EHM pada pasien SH di Indonesia
Kata Kunci: Ensefalopati
Encephalopathy Score (PHES)

hepatik

x

minimal,

Psychometric

Hepatic

ABSTRACT

VALIDATION OF THE PSYCHOMETRIC HEPATIC
ENCEPHALOPATHY SCORE (PHES) TO DIAGNOSE MINIMAL
HEPATIC ENCEPHALOPATHY IN LIVER CIRRHOSIS PATIENTS

Minimal hepatic encephalopathy (MHE) is one of the liver cirrhosis
complication with prevalence about 20%-60% depending on the diagnostic tool
used. Psychometric Hepatic Encephalopathy Score (PHES) is one of the
recommended tool to diagnose MHE. Before PHES can be used to diagnose
MHE, it must be standardized with local reference population. The purpose of this
research was to standardized PHES with normal reference population to diagnose
MHE in cirrhosis patient and to identifying factors that correlate to PHES value
(age, education, jobs, Child Turcotte Pugh/ CTP degree.
The PHES consist of 5 psychometric test (Digit Symbol Test/DST,
Number connection test A and B/NTCA and NTCB, Serial Dotting Test/SDT,
Line Tracing Test/LTT) which applied to normal population, cirrhosis with overt
encephalopathy population, and cirrhosis without overt encephalopathy
population. Several analysis was done in this research. The first one is to calculate
Z score to standardized and find a normal value for PHES. Then analysis was
done to determinate the cut off point PHES value for diagnose MHE. Reliability
and correlation analysis was also done.
This research involving 167 samples of normal population, 65 samples of
cirrhosis with overt encephalopathy population, and 69 samples of cirrhosis
without overt encephalopathy population. The means value of PHES was 0,40±2,04; -12,89±2; -3,44±3,48 respectively for those population. The PHES had
a good consistency result (α Cronbach 0,93). In normal population, the PHES
value was correlated with age and education years, and in cirrhosis patient it was
correlated with CTP degree. In this research cut off point PHES was set at < -4 to
diagnose MHE, and the prevalence of MHE was 37,7%. We found the CTP
degree was significantly different between cirrhosis with MHE group and
cirrhosis without MHE group. The MHE group tent to have worse degree liver
function than non MHE group. The sensitivity PHES was 98% with spesivicity
62%.
The standardized PHES can be used to diagnose MHE in Indonesian liver
cirrhosis patients.
Key Word: Minimal hepatic
Encephalopathy Score (PHES)

encephalopathy,

xi

Psychometric

Hepatic

DAFTAR ISI

Halaman

SAMPUL DALAM ......................................................................................... ii
PRASYARAT GELAR .................................................................................. iii
LEMBAR PENGESAHAN ........................................................................... iv
PENETAPAN PANITIA PENGUJI ............................................................. v
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT .............................................. vi
UCAPAN TERIMA KASIH ......................................................................... vii
ABSTRAK ...................................................................................................... x
ABSTRACT .................................................................................................... xi
DAFTAR ISI ................................................................................................... xii
DAFTAR GAMBAR ...................................................................................... xvii
DAFTAR TABEL .......................................................................................... xviii
DAFTAR SINGKATAN ................................................................................ xx
DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................. xxii

BAB I PENDAHULUAN ............................................................................... 1
1.1 Latar Belakang .......................................................................................... 1
1.2 Rumusan Masalah..................................................................................... 6
xii

1.3 Tujuan Penelitian ...................................................................................... 7
1.4 Manfaat Penelitian .................................................................................... 7
1.4.1

Manfaat akademik .................................................................... 7

1.4.2

Manfaat klinik praktis............................................................... 7

BAB II KAJIAN PUSTAKA ......................................................................... 9
2.1

Definisi dan Klasifikasi Ensefalopati Hepatik ...................................... 9

2.2

Patogenesis Ensefalopati Hepatik ......................................................... 13

2.3

2.2.1

Hipotesis amonia awal .............................................................. 14

2.2.2

Hipotesis amonia unifying ........................................................ 14

2.2.3

Hipotesis neurotransmiter palsu ............................................... 15

2.2.4

Hipotesis gama amino butyric acid (GABA)/benzodiazepin ... 15

2.2.5

Hipotesis tumor necrosis factor α (TNF α) .............................. 15

2.2.6

Stress oksidatif dan nitrasi protein tirosin ................................ 16

Diagnosis Ensefalopati Hepatik Minimal ............................................. 17
2.3.1

Tes psikometrik atau tes neuropsikologis................................. 18

2.3.2

Tes elektrofisiogis atau neurofisiologis .................................... 19

2.3.3

Tes pencitraan otak ................................................................... 20

2.3.4

Critical flicker frequency .......................................................... 20

2.4

PHES ..................................................................................................... 21

2.5

Validitas dan Reliabilitas ...................................................................... 24
2.5.1

Validitas

.............................................................................. 25

2.5.1.1 Validitas isi (Content Validity) ................................................. 25
xiii

2.5.1.2 Validitas kriteria (criterion validity) ........................................ 25
2.5.1.3 Validitas kontruksi (Construct Validity) .................................. 26
2.5.2

Reliabilitas ............................................................................... 26

2.5.2.1 Reliabilitas test-retest (Intra-Observer Reliability) .................. 26
2.5.2.2 Reliabilitas inter-observer ........................................................ 27
2.5.2.3 Reliabilitas konsistensi interna ................................................ 27

BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP,
DAN HIPOTESIS PENELITIAN................................................................. 29
3.1

Kerangka Pikir ...................................................................................... 29

3.2

Kerangka Konsep .................................................................................. 30

3.3

Hipotesis................................................................................................ 30

BAB IV METODE PENELITIAN ............................................................... 31
4.1

Rancangan Penelitian ............................................................................ 31

4.2

Populasi dan Sampel Penelitian ............................................................ 31
4.2.1

Populasi Target......................................................................... 31

4.2.2

Populasi terjangkau .................................................................. 31

4.2.3

Sampel penelitian ..................................................................... 32

4.2.3.1 Kriteria inklusi sampel SH tanpa EH nyata ............................. 32
4.2.3.2 Kriteria eksklusi sampel SH tanpa EH nyata ........................... 32
4.2.3.3 Kriteria inklusi sampel SH dengan EH nyata .......................... 33
4.2.3.4 Kriteria eksklusi smpel SH dengan EH nyata ………………… 33
xiv

4.2.3.5 Kriteria inklusi sampel normal ................................................. 33
4.2.3.6 Kriteria eksklusi sampel normal .............................................. 33
4.2.4
4.3

Besar sampel ............................................................................ 34

Variabel Penelitian ................................................................................ 35
4.3.1

Variabel bebas .......................................................................... 35

4.3.2

Variabel tergantung .................................................................. 35

4.4

Definisi Operasional.............................................................................. 35

4.5

Tempat dan Waktu Penelitian ............................................................... 42

4.6

Prosedur Penelitian................................................................................ 42

4.7

Analisis Data ......................................................................................... 45

4.8

4.7.1

Analisis deskriptif .................................................................... 45

4.7.2

Analisis validasi ....................................................................... 45

4.7.3

Analisis penentuan titik potong nilai PHES ............................. 47

4.7.4

Analisis hubungan antar variabel ............................................. 48

4.7.5

Analisis reabilitas ..................................................................... 48

Instrumen Penelitian.............................................................................. 48

BAB V HASIL PENELITIAN ...................................................................... 49
5.1

Hasil Penelitian ..................................................................................... 49
5.1.1

Populasi normal........................................................................ 49

5.1.1.1 Titik potong nilai PHES ........................................................... 52
5.1.1.2 Hasil uji realibilitas .................................................................. 53
5.1.2

Populasi sirosis dengan EH nyata ............................................ 53
xv

5.1.3
5.2

5.3

Populasi Sirosis Hepatis ........................................................... 57

Pembahasan .......................................................................................... 63
5.2.1

Karakteristik sampel................................................................. 63

5.2.2

PHES ........................................................................................ 65

5.2.3

Ensefalopati hepatik minimal................................................... 70

Keterbatasan Penelitian ......................................................................... 74

BAB VI SIMPULAN DAN SARAN ............................................................ 75
6.1

Simpulan .............................................................................................. 75

6.2

Saran ..................................................................................................... 75

DAFTAR PUSTAKA ..................................................................................... 76

LAMPIRAN-LAMPIRAN ............................................................................ 83

xvi

DAFTAR GAMBAR

Halaman

2.1

Perjalanan klinis ensefalopati hepatik (Bajaj et al. 2009) .................

12

2.2

Patogenesis ensefalopati hepatik (Sherlock & Dooley, 2002) ..........

16

2.3

Patogenesis ensefalopati hepatik (Haussinger & Schliess, 2005) .....

17

4.1

Alur penelitian ..................................................................................

44

4.2

Rumus perhitungan nilai Z (Seo Seok Yeon, et al. 2012) .................

46

5.1

Nilai PHES pada Tiap Populasi Sampel ...........................................

63

xvii

DAFTAR TABEL

Halaman

2.1 Tipe ensefalopati hepatik ......................................................................

10

2.2 Derajat ensefalopati hepatik berdasarkan kriteriaWest Haven .............

11

4.1 Kriteria CTP untuk menilai beratnya penyakit hati (Wolf, 2004) ........

39

4.2 Konversi nilai Z pada tes DST ..............................................................

46

4.3 Konversi nilai Z pada tes NTCA, NTCB, LTT, SDT ...........................

47

5.1 Karakteristik populasi normal ...............................................................

50

5.2 Hubungan masing-masing tes PHES dengan umur
dan education years ..............................................................................

50

5.3 Persamaan untuk memprediksi nilai tes berdasarkan umur
dan education years ..............................................................................

51

5.4 Sebaran nilai tes berdasarkan jenis kelamin
dan pekerjaan pada populasi normal .....................................................

52

5.5 Uji Reliabilitas PHES pada 33 sampel populasi normal.......................

53

5.6 Karakteristik Sampel Sirosis dengan EH nyata ....................................

54

5.7 Hubungan antara tes PHES dengan derajat CTP
pada Populasi Sirosis dengan EH nyata ................................................

55

5.8 Hubungan antara nilai tes PHES dengan umur, education years, jenis
kelamin, dan pekerjaan populasi sirosis dengan EH nyata ...................

56

5.9 Karakteristik Sampel Sirosis Tanpa EH Nyata ....................................

57

xviii

5.10 Karakteristik Kelompok EHM dan Non EHM pada populasi SH tanpa EH
nyata .....................................................................................................

58

5.11 Hubungan antara umur, education years, jenis kelamin, dan pekerjaan
dengan nilai tes PHES pada populasi Sirosis .......................................

59

5.12 Hubungan antara tes PHES dengan derajat CTP pada Populasi Sirosis .. 60
5.13 Parameter diagnostik untuk titik potong nilai total PHES < -4 ............

61

5.14 Hasil uji ANCOVA nilai total tes PHES pada tiga populasi sampel ....

62

xix

DAFTAR SINGKATAN

BAEP

: Brain Stem auditory-Evoked Potentials

CTP

: Child-Turcotte-Pugh

CFF

: Critical Flicker Frequency

CT

: Computed Tomography

DST

: Digit Symbol Test

EEG

: Elektroensefalografi

EH

: Ensefalopati hepatik

EHM

: Ensefalopati hepatik minimal

GABA

: Gama Amino Butyric Acid

INR

: International Normalized Ratio

ISHEN

: International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen
Metabolism

LTT

: Line Tracing Test

MCI

: Mild cognitive impairment
xx

MRI

: Magnetic Resonance Imaging

NASH

: Nonalcoholic Steatohepatitis

NCT A/B : Number Connection Test A/B
PET

: Positron Emission Tomography

PHES

: Psychometric hepatic encephalopathy score

ROC

: Receiver Operating Characteristic

ROI/RNI

: Reactive Oxygen/Nitrogen Intermediates

SD

: Standar deviasi

SDT

: Serial Dotting Test

SH

: Sirosis hepatis

SPECT

: Single Photon Emission Computed Tomography

SSEP

: Somatosensory-evoked Potentials

TNF α

: tumor necrosis factor α

VEP

: Visual-evoked Potentials

xxi

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

Lampiran 1

Informasi Tentang Penelitian ...........................................

82

Lampiran 2

Informed Consent.............................................................

84

Lampiran 3

Formulir Data Subyek ......................................................

85

Lampiran 4

Petunjuk Melakukan PHES .............................................

88

Lampiran 5

Tes PHES .........................................................................

92

Lampiran 6

Surat Ijin Penelitian .........................................................

98

Lampiran 7

Surat Kelaikan Etik ..........................................................

99

Lampiran 8

Hasil Analisis Statistik .....................................................

100

xxii

BAB I
PENDAHULUAN

1.1. Latar belakang
Penyakit hati kronis termasuk sirosis telah menjadi masalah bagi dunia
kesehatan global karena prevalensinya yang cukup tinggi, etiologinya yang
komplek, meningkatnya komplikasi penyakit dan mortalitas. Disamping
menimbulkan masalah medis penyakit sirosis juga menimbulkan berbagai
masalah psikososial dan ekonomi yang sangat besar pada pasien dan keluarganya.
Pasien dengan penyakit sirosis dibandingkan individu normal dengan umur yang
sama pada populasi umum tentu memiliki kualitas hidup yang lebih rendah dan
angka harapan hidup yang lebih pendek.
Sirosis hepatis (SH) adalah penyakit hati menahun yang ditandai oleh
kerusakan parenkim hati difus dengan fibrosis luas disertai pembentukan nodul
regeneratif. Gambaran klinis sirosis hati secara umum disebabkan adanya
kegagalan faal hati dan hipertensi portal (McCormic Aiden, 2011).
Kejadian SH untuk tiap negara adalah berbeda-beda. Data mengenai
prevalensi SH di Indonesia belum ada, hanya laporan-laporan dari beberapa pusat
pendidikan saja. Di Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah dari penelitian yang
dilakukan oleh Somia et al., (2004) diperoleh 95 kasus sirosis dengan usia ratarata 54,32 tahun.
Penyebab SH adalah multifaktorial, namun penyebab yang paling sering
adalah penyalahgunaan alkohol, hepatitis virus kronis dan perlemakan hati yang

mengakibatkan nonalcoholic steatohepatitis (NASH) (Hidelbaugh & Bruderly,
2006).
Diagnosis SH ditegakkan berdasarkan kriteria diagnosis standar yang
dikeluarkan oleh International Hepatology Informatics Group (1994), yaitu secara
klinis didapatkan tanda-tanda SH seperti adanya varises esofagus, splenomegali
(dan atau perubahan darah tepi yang sesuai dengan hipersplenisme), asites, muscle
wasting, perubahan dermovaskuler seperti spider angioma, pada pemeriksaan
ultrasonografi didapatkan tanda yang menyokong sirosis seperti adanya nodulasi
pada parenkim hati, asites, splenomegali, atau perubahan vaskuler akibat sirosis
(Carroll et al., 1994). Derajat beratnya gangguan fungsi hati pada SH dapat
diklasifikasikan berdasarkan criteria Child-Turcotte-Pugh (CTP), yaitu Child A,
B, dan C. Pengelompokan pada kriteria ini adalah berdasarkan pemeriksaan klinis
adanya ensefalopati hepatikum, asites, pemeriksaan kadar albumin, bilirubin
serum dan waktu protrombin atau International Normalized Ratio (INR) (Wolf,
2004).
Ensefalopati hepatik (EH) merupakan komplikasi yang terjadi pada 3045% pasien sirosis. Ensefalopati hepatik adalah kelainan neuropsikologis yang
terjadi pada pasien dengan gangguan fungsi hati atau pasien dengan pintas portosistemik tanpa adanya kelainan otak organik yang diketahui. Terdapat banyak
hipotesis patogenesis terjadinya EH, namun sampai saat ini patogenesis mengenai
amonia memiliki bukti yang paling kuat (Haussinger & Schliess, 2008). Pada
keadaan SH, struktur sel-sel hati yang sehat akan digantikan oleh jaringan ikat
sehingga terjadi penurunan fungsi detoksifikasi. Selain itu hipertensi portal yang

terjadi pada SH akan menimbulkan banyak pembuluh darah kolateral. Adanya
pembuluh darah kolateral ini menyebabkan darah yang belum didetoksifikasi
dapat langsung menuju sirkulasi sistemik tanpa melewati hati. Mekanisme ini
menyebabkan neurotoksin amonia cepat mencapai otak yang selanjutnya akan
mengganggu fungsi neuron dan astrosit sehingga menimbulkan gejala
ensefalopati. Derajat EH dibedakan menjadi 4 berdasarkan kriteria West Haven
sesuai dengan gejala klinis yang muncul (Ferenci et al., 2002; McCormic Aiden,
2011; Mullen, 2006).
Dalam literatur disebutkan bahwa penelitian yang dilakukan oleh Zeegen
pada tahun 1970 menemukan adanya kegagalan pada pasien-pasien yang sudah
menjalalani operasi pintas porto-sistemik dalam mengerjakan tes psikometrik
walaupun secara klinis pasien terlihat normal. Hal yang serupa juga ditemukan
oleh peneliti lain yang diketuai oleh Rikkers pada tahun 1978, yaitu adanya
kelainan pada hasil tes psikometrik pasien tanpa adanya gejala klinis ensefalopati
yang nyata dan menyebut kondisi ini sebagai ensefalopati hepatik subklinis, yaitu
suatu terminologi di luar kriteria West Haven. Sejak itulah berbagai kontroversi
mengenai kepentingan klinis ensefalopati hepatik minimal muncul ke permukaan.
Ensefalopati hepatik minimal (EHM) adalah perubahan minimal yang terjadi pada
fungsi kognitif, parameter elektrofisiologis, aliran darah, metabolisme, dan
homeostatis di otak yang dapat diobservasi pada pasien sirosis tanpa adanya tanda
ensefalohepatik yang nyata. Tidak adanya gejala EH yang nyata pada pasien
merupakan kunci utama dalam mendiagnosis EHM (Amodio et al., 2004).
Keadaan EHM ini telah dibuktikan menjadi faktor risiko terjadinya EH yang nyata

dan bahkan kematian. Prevalensi EHM bervariasi antara 20-60% tergantung dari
pemeriksaan yang dilakukan, namun alat yang digunakan untuk mendiagnosis
sangat kompleks dan kebanyakan tidak tersedia bagi para klinisi dilapangan.
Beberapa pusat yang khusus menangani pasien dengan sirosis telah membuat
kriteria diagnosisnya sendiri atau dengan menggunakan tes neuropsikologis dalam
berbagai cara. Hal ini telah menciptakan kebingungan karena tidak adanya
konsensus yang jelas tentang alat baku yang dapat digunakan untuk mendeteksi
EHM (Rojo et al., 2011).
Salah satu cara yang mudah untuk mendiagnosis EHM adalah dengan
menggunakan tes neuropsikologis atau tes psikometrik. Tes ini dapat mendeteksi
gangguan kognitif yang ringan yaitu berupa gangguan pemusatan perhatian dan
kecepatan

psikomotor

(Amodio

et

al.,

2008).

Berdasarkan

konsensus

gastroenterologi sedunia ke 11 di Vienna pada tahun 1998, serangkaian tes
neuropsikologis yang dikenal dengan Psychometric hepatic encephalopathy score
(PHES) sudah direkomendasikan untuk mendiagnosis EHM. Tes tersebut terdiri
dari 5 pemeriksaan psikometrik yaitu tes simbol digit (digit symbol test), tes
koneksi angka A dan B (number connection test A and B), tes menggambar titik
serial (serial dotting test), tes menggambar garis (line tracing test). Tes PHES
dikatakan dapat dianggap sebagai baku emas dalam diagnosis EHM karena
meliputi semua aspek kognitif yang berpengaruh pada EHM, yaitu dapat menilai
fungsi domain kognitif yang multipel khususnya gangguan pemusatan perhatian,
kemampuan visuospasial dan gerakan motorik halus. Selain itu tes PHES ini
mudah dikerjakan oleh para klinisi, dapat dikerjakan dalam waktu singkat, dan

dapat diaplikasikan lintas budaya. Alat ini sudah divalidasi di Spanyol, Italia,
Jerman, Meksiko, Inggris. Hasil studi yang telah dilakukan di Spanyol dan Jerman
menunjukkan bahwa umur dan tingkat pendidikan berpengaruh terhadap nilai dari
PHES. Studi di Itali didapatkan pekerjaan hanya berpengaruh terhadap item tes
menggambar titik serial dalam PHES dan tidak memiliki pengaruh pada item tes
lain. Pada studi yang dilakukan di Meksiko didapatkan bahwa derajat sirosis
berdasarkan fungsi hati (sesuai kriteria CTP) tidak ditemukan berpengaruh pada
PHES walaupun terdapat peningkatan prevalensi EHM seiring dengan
meningkatnya derajat CTP, sedangkan pada studi yang dilakukan di Italia
didapatkan bahwa fungsi hati ada hubungannya dengan PHES. Walaupun terdapat
beberapa perbedaan dari versi validitas negara-negara tersebut, namun semuanya
berhasil mendapatkan PHES yang valid dan dapat digunakan untuk mendiagnosis
EHM pada masing-masing negara tersebut. Referensi nilai normal untuk tes
PHES pada tiap negara adalah berbeda, masing-masing negara harus membuat
nilai referensi atau nilai standar PHES dengan menggunakan populasi kontrol
yang representatif yang sesuai dengan latar belakang budaya negara tersebut
(Rojo et al., 2011).
Banyak penelitian tentang EHM telah dilakukan dan menyatakan adanya
efek negatif pada kualitas hidup pasien dibandingkan dengan pasien sirosis tanpa
EHM, penurunan kemampuan dalam berkendara, penurunan kemampuan
koordinasi psikomotor, mempunyai risiko yang lebih besar untuk terjadinya EH
yang nyata dan bahkan mempengaruhi prognosis pasien. Mengingat besarnya
dampak yang bahkan sudah ditimbulkan sejak pasien mengalami ensefalopati

hepatik minimal, maka diagnosis EHM harus ditegakkan sehingga terapi segera
dapat diberikan tanpa perlu menunggu sampai ensefalopati tersebut sudah nyata
secara klinis (Ferenci et al., 2002; Amodio et al., 2004; Randolph et al., 2009).
Di Indonesia belum ada alat yang dibakukan untuk mendiagnosis adanya
EHM pada pasien sirosis, sehingga penyakit ini mungkin seringkali terlewatkan
sampai pada akhirnya pasien jatuh dalam kondisi EH yang nyata yang tentu saja
dengan risiko mortalitas yang lebih besar. Sampai saat ini sepengetahuan kami,
belum ada penelitian di Indonesia yang meneliti tentang nilai standar PHES yang
sesuai dengan populasi di Indonesia dan belum ada penelitian tentang performa
PHES di Indonesia. PHES yang menggunakan nilai standar populasi lokal
Indonesia dan valid diharapkan dapat mendeteksi adanya ensefalopati minimal
pada pasien sirosis sehingga terapi dapat segera diberikan sehingga diharapkan
mortalitas dapat diturunkan.

1.2. Rumusan Masalah
Berdasarkan uraian dan latar belakang tersebut di atas, maka dapat
dirumuskan masalah sebagai berikut:
1. Apakah tes PHES dapat dipakai untuk mendiagnosis EHM pada pasien
sirosis hepatis di Indonesia?
2. Apakah faktor umur, pendidikan, pekerjaan, dan derajat CTP berhubungan
dengan tes PHES pada populasi sampel normal, sampel SH tanpa EH nyata,
dan sampel SH dengan EH nyata?

1.3. Tujuan Penelitian
1. Untuk memvalidasi tes PHES termasuk di dalamnya mendapatkan
referensi nilai normal tes PHES yang sesuai dengan populasi di Indonesia
sehingga dapat digunakan secara luas di Indonesia sebagai salah satu alat
untuk mendiagnosis EHM pada pasien sirosis.
2. Untuk mengetahui faktor-faktor apa yang berhubungan dengan tes PHES.

1.4.

Manfaat Penelitian

1.4.1. Manfaat akademik
Penelitian ini secara akademik bermanfaat untuk menambah pengetahuan
khususnya ilmu kedokteran di Indonesia dengan memberikan informasi
mengenai performa tes PHES di Indonesia dalam mendiagnosis
ensefalopati minimal pada pasien sirosis, serta dapat dijadikan sebagai
dasar dalam kebijakan penatalaksanaan pasien SH dengan komplikasi
ensefalopati di Indonesia.

1.4.2. Manfaat klinik praktis


Bagi para dokter, diharapkan hasil penelitian ini dapat membantu
mendiagnosis adanya EHM pada pasien sirosis sehingga terapi
yang tepat dapat segera diberikan, yang pada akhirnya diharapkan
dapat menurunkan angka morbiditas dan mortalitas dari penyakit
itu sendiri.



Bagi para pasien SH di Indonesia diharapkan hasil penelitian ini
dapat

memberikan

sumbangsih

untuk

morbiditas dan mortalitas dari komplikasi EH.

menurunkan

angka

BAB II
KAJIAN PUSTAKA

2.1. Definisi dan Klasifikasi Ensefalopati Hepatik
Ensefalopati dalam arti luas adalah reaksi akut otak terhadap paparan agen
berbahaya tanpa adanya inflamasi, atau adanya perburukan dari fungsi dan
struktur otak dibandingkan dengan keadaan sebelumnya. Bila definisi ini
diterapkan abnormalitas serebral pada pasien sirosis, maka adanya kegagalan
hepatoselular dan pintas porto-sistemik inilah yang menyebabkan perubahan pada
fungsi dan metabolisme neuron, perubahan astrosit, disposisi mangan pada otak,
edema serebri, dan bahkan mungkin dapat menyebabkan kematian neuron
(Amodio et al., 2004). Kondisi ini menyebabkan penurunan yang nyata dari
kualitas hidup pasien, memerlukan biaya yang tinggi, prognosis yang buruk dan
peningkatan risiko kematian. Prevalensinya adalah 30-45% pada pasien dengan
sirsosis (Ferenci et al., 2002).
Terdapat 3 tipe dari EH berdasarkan jenis kelainan pada hati yaitu tipe A,
B, dan C. Pada tipe A, EH yang terjadi berhubungan dengan kegagalan akut hati,
pada tipe B, EH berhubungan dengan pintas porto-sistemik tanpa adanya kelainan
hati, dan tipe C adalah EH yang terjadi pada pasien sirosis. Episodik EH adalah
ensefalopati yang terjadi dalam waktu yang pendek dan berfluktuasi dalam derajat
keparahannya. Selanjutnya episodik ensefalopati dibagi berdasarkan ada tidaknya
faktor pencetus (precipitated dan spontaneous), seperti misalnya perdarahan
saluran cerna, infeksi, kelainan elektrolit, dehidrasi, ataupun penggunaan diuretik.

Ensefalopati recurrent adalah istilah yang digunakan bila EH terjadi 2 kali dalam
satu tahun. Ensefalopati hepatik persisten adalah ensefalopati berulang dengan
defisit fungsi kognitif, manifestasi ekstrapiramida, dan perubahan pola tidur yang
terjadi secara berkelanjutan. Ensefalopati hepatik persisten dibagi menjadi
ensefalopati derajat ringan dan derajat berat (Burrough, 2011; Ferenci et al., 2002;
Monuz, 2008). Tabel 2.1 menunjukkan tiga tipe dari EH.

Tabel 2.1
Tipe ensefalopati hepatik (Ferenci et al., 2002)

Berdasarkan gejala klinis yang muncul, derajat EH dapat diklasifikasikan
berdasarkan kriteria West Haven (Tabel 2.2). Secara klinis, EH bermanifestasi
sebagai sindrom neuropsikiatri yang meliputi spektrum yang luas dari gangguan
status mental dan fungsi motorik. Perubahan status mentalis dapat bervariasi dari
gejala yang ringan sampai pada keadaan koma. Perubahan pada fungsi motoris

dapat

berupa

ridgiditas,

tremor,

asterixis,

perlambatan

pada

gerakan

diadokokinetik, hiper atau hiporefleksia, chorea, tanda babinsky. Abnormalitas
lain yang dapat muncul adalah gangguan psikomotor dan neuropsikologis,
perubahan neurotransmiter, penurunan aliran darah otak dan metabolisme, dan
perubahan pada homeostatis cairan serebral (Amodio et al., 1999).

Tabel 2.2
Derajat ensefalopati hepatik berdasarkan kriteriaWest Haven (Ferenci et al., 2002)
Stadium
Status Mental
I.
Kebingungan ringan, euforia atau depresi, penurunan pemusatan
perhatian, euforia atau cemas, gangguan tidur, penurunan kemampuan untuk
melakukan perintah yang berhubungan dengan mental, bisa didapatkan
asterixis.
II. Drowsiness, letargi, penurunan berat kemampuan untuk melakukan perintah
yang berhubungan dengan mental, gangguan berhitung, perubahan tingkah
laku, disorientasi minimal terhadap tempat dan waktu, asterixis.
III. Somnolen tetapi masih bisa dibangunkan, tidak dapat meakukan perintah
yang berhubungan dengan mental, disorientasi yang nyata, kadang-kadang
dijumpai agitasi atau gelisah, bicaranya sulit dimengerti.
IV. Koma

Kelainan neuropsikiatri yang dapat terjadi pada pasien EH meliputi kelainan
kognitif (kecepatan psikomotor, visuopraxis, perhatian dan konsentrasi,
kemampuan abstraksi, dan derajat kesadaran), afektif atau emosional, tingkah
laku, dan domain bioregulatory (tidur, nafsu, seksualitas) (Ferenci et al., 2002).
Sebagian besar pasien SH yang tidak menunjukkan gejala ensefalopati
ternyata memiliki perubahan minimal yang terjadi pada fungsi kognitif, parameter
elektrofisiologis, aliran darah, metabolisme dan homeostatis otak (Amodio et al.,
2004). Keadaan tersebut awalnya dikenal sebagai ensefalopati subklinis, namun

berdasarkan kongres gastroenterologi di Viena tahun 1998, istilah tersebut
dianggap tidak tepat karena adanya implikasi bahwa ensefalopati subklinis
mempunyai patogenesis yang berbeda, sehingga istilah yang digunakan adalah
EHM (Ferenci et al., 2002). Jadi pasien dengan EHM adalah pasien sirosis yang
terlihat normal namun menunjukkan gangguan fungsi kognisi dan atau
neurospikologis yang bervariasi. Fungsi kognitif utama yang terganggu pada
pasien sirosis adalah kemampuan pemusatan perhatian yang kompleks dan
ketrampilan motorik yang halus, selain itu gangguan memori jangka pendek,
penurunan psikomotor dan fungsi eksekutif juga bisa terjadi (Groeneweg et al.,
1998; Amodio et al., 2004).

Gambar 2.1
Perjalanan klinis ensefalopati hepatik (Bajaj et al., 2009)

Pada ensefalopati yang dini, tidak semua bagian fungsi kognitif yang
terganggu. Beratnya gangguan kognitif yang terjadi pada pasien SH semakin
nyata dengan perburukan sirosis, dan tidak tergantung penyebab sirosisnya
(Amodio et al., 1999). Kemampuan berbahasa dilaporkan tidak terganggu kecuali
dalam hal menurunnya kefasihan berbicara, hal ini terjadi sekunder akibat

penurunan dari kecepatan prosesi kognitif. Deteksi dini adanya EHM adalah
sangat penting karena penyakit ini dapat menurunkan kualitas hidup pasien, dan
dapat memprediksi terjadinya EH yang nyata, selain itu dapat menjadi indikator
prognosis pada pasien dengan penyakit hati stadium akhir. Mengatasi EHM dapat
meningkatkan kualitas hidup dan mencegah terjadinya EH yang nyata (Randolph
et al., 2009).

2.2. Patogenesis Ensefalopati Hepatik
Patogenesis EH adalah multifaktorial melibatkan aksi neurotoksin amonia,
gangguan neurotranmisi otak, serta perubahan permeabilitas sawar darah otak.
Secara teoritis pada gagal hati terjadi penurunan sintesis bahan-bahan yang
diperlukan untuk fungsi otak yang normal, sintesis bahan-bahan yang
ensefalopatogenik, penurunan metabolisme dari bahan yang ensefalopatogenik
tersebut. Ketidakseimbangan metabolik dan peningkatan konsentrasi neurotoksin
yang terjadi pada gagal hati dapat mengganggu polarisasi neuron, metabolisme
neurotransmiter, sensitifitas pada reseptor neuron, dan metabolisme sel neuron.
Gejala akan timbul bila terjadi dominasi neurotransmisi yang bersifat inhibisi
seperti γ-aminoburtyric acid (GABA) dan glisin baik dengan atau tanpa
penurunan neurotransmisi yang bersifat eksitasi seperti glutamat dan aspartat
(Jones, 2000). Terdapat beberapa macam hipotesis patogenesis terjadinya EH.

2.2.1. Hipotesis amonia awal
Dasar dari hipotesis ini adalah amonia yang secara langsung bersifat
neurotoksik. Hati mempunyai fungsi khusus dalam metabolisme amonia menjadi
urea dan glutamin sehingga besar perannya dalam homeostatis amonia. Pada
keadaan sirosis hepatis kapasitas hati untuk sintesis glutamin dari amonia
menurun hingga 80%. Penelitian yang diketuai oleh Ong tahun 2003 menemukan
korelasi yang konsisten (r=0,6 atau lebih tinggi) antara level amonia darah dan
derajat beratnya klinis EH. Keberatan dalam teori ini adalah ketidaksesuaian
antara EH pada SH dan ensepalopati pada hiperamonia murni akibat defek pada
enzim siklus urea, dimana pemberian amonia per oral gagal mencetuskan EH
(Amodio et al., 2004; Mullen, 2006; Haussinger & Schliess, 2008).

2.2.2. Hipotesis amonia unifying
Pada hipotesis ini penyebab EH adalah edema serebral yang disebabkan
oleh edema astrosit karena influks amonia. Astrosit mempunyai enzim glutamin
sintase untuk menghasilkan glutamin dari amonia dan glutamat, yaitu suatu
mekanisme untuk mengatasi kelebihan amonia pada otak, namun pada keadaan
kronis akan menyebabkan penumpukan glutamin, dimana penumpukan glutamin
ini akan menyebabkan pembengkakan astrosit. Hipotesis ini didukung oleh
adanya studi pada tikus yang diikat duktus koledokusnya sampai terjadi fibrosis,
kemudian diberikan diet tinggi amonia. Pemeriksaan biopsi didapatkan adanya
edema otak dengan pembengkakan astrosit dan inflamasi yang meningkat
(Mullen, 2006; Aguirre et al., 2009).

2.2.3. Hipotesis neurotransmiter palsu
Pada hipotesis ini dikemukakan bahwa EH terjadi karena pembentukan
neurotransmiter palsu pada pasien gagal hati untuk menggantikan neurotransmiter
normal seperti dopamin di otak. Neurotransmiter palsu memiliki efek yang jauh
lebih rendah dibandingkan normal. Hipotesis ini sejalan dengan hipotesis
ketidakseimbangan asam amino plasma dimana didapatkan adanya pola yang
abnormal dari asam amino pada pasien sirosis yaitu peningkatan kadar tirosin dan
fenilalanin yaitu suatu prekursor neurotransmiter palsu diotak sebagai kompensasi
penurunan konsentrasi asam amino rantai cabang dalam darah (Mullen, 2006).

2.2.4. Hipotesis gama amino butyric acid (GABA)/benzodiazepin
GABA merupakan neurotransmiter utama pada otak dengan fungsi
inhibisi. Reseptor-reseptornya terdapat pada kebanyakan neuron-neuron di otak.
Pada hipotesis ini terdapat peningkatan produksi GABA di otak sehingga
mengakibatkan gangguan kesadaran dan fungsi motorik. Hipotesis benzodiazepin
sejalan dengan hipotesis GABA, yaitu pada pasien sirosis terdapat peningkatan
jumlah endogenous benzodiazepin dan juga jumlah reseptornya di astrosit yang
berefek pada penguatan efek inhibisi GABA (Mullen, 2006).

2.2.5. Hipotesis tumor necrosis factor α (TNF α)
Pada hipotesis ini terdapat produksi yang berlebihan dari TNF α yang
bersifat neurotoksik dan dapat mencetuskan ensefalopati. TNF α merupakan
sitokin proinflamasi yang diproduksi oleh sel fagositik dan nonfagositik termasuk

makrofag, monosit, netrofil, limfosit dan natural killer cells, astrosit, sel
mikroglia, sel kuffer di hati. Beberapa studi mengatakan level TNF α meningkat
pada penyakit hati akut dan kronis, tertinggi pada keadaan sirosis dekompensata
(Odeh, 2007).

Gambar 2.2
Patogenesis ensefalopati hepatik (Sherlock & Dooley, 2002)

2.2.6. Stress oksidatif dan nitrasi protein tirosin
Sampai saat ini hanya sedikit bukti yang langsung dapat menjelaskan
keterlibatan stres oksidatif pada patogenesis terjadinya EH. Beberapa studi yang
dilakukan menunjukkan bahwa faktor-faktor yang terlibat dalam patogenesis
ensefalopati menghasilkan radikal bebas dan menurunkan antioksidan di otak
(Aguirre et al., 2009). Pada studi yang dilakukan pada sel astrosit tikus yang
dikultur dan diberikan cairan hipoosmotik menunjukkan bahwa sel astrosit yang
membengkak menghasilkan respon stres oksidatif (reactive oxygen species seperti

misalnya nitrit oxide) dan peningkatan nitrasi dari protein tirosin (peroxynitrite).
Hal ini berakibat pada kerusakan astrosit yang lebih lanjut seperti misalnya
kerusakan pada mitokondria, membran sel, perubahan aktivitas enzim dan
meningkatnya degradasi protein oleh protease, dan lain-lain yang pada akhirnya
menyebabkan timbulnya gejala ensefalopati (Haussinger & Schliess, 2005).

Gambar 2.3
Patogenesis ensefalopati hepatik (Haussinger & Schliess, 2005)
ROI/RNI: reactive oxygen/nitrogen intermediates

2.3. Diagnosis Ensefalopati Hepatik Minimal
Pada awal tahun 1970-an, penelitian yang diketuai oleh Zeegen pertama
kali menggunakan Reitan trailmaking test (tes koneksi angka) untuk
mendiagnosis EHM. Delapan tahun kemudian istilah EHM digunakan pada pasien

dengan

abnormalitas

pada

tes

psikometrik

dan

pada

gambaran

elektroensefalografi (EEG). Selanjutnya istilah EHM semakin banyak dikenal dan
semakin banyak tes diagnostik yang berbeda yang dikembangkan dan digunakan
untuk diagnosis EHM, dari tes psikometrik sederhana sampai tes psikometrik
dengan bantuan komputer, tes neurofisiologi, bahkan dengan menggunakan
pemeriksaan imaging dan spektroskopi (Bajaj et al., 2009; Dhiman & Chawla,
2009; Dhiman et al., 2010). Untuk lebih mudahnya alat-diagnostik ini dapat
diklasifikasikan menjadi 4 kelompok besar.

2.3.1. Tes psikometrik atau tes neuropsikologis
Berdasarkan hipotesis “perubahan mental dapat mendahului timbulnya
gejala neurologis EH yang nyata”, pada tahun 1970 Zeegen menemukan kurang
lebih sepertiga dari 39 pasien pasca operasi dekompresi portal yang tampaknya
sehat ternyata memiliki nilai yang abnormal pada Reitan Trail Making Test. Sejak
itulah ahli neuropsikologi telah mendisain lebih dari 25 tes psikometrik untuk
mendiagnosis EHM. Tes psikometrik memiliki sensitivitas yang tinggi dan cara
pemakaian yang sederhana. Ada beberapa faktor yang mempengaruhi nilainya
seperti usia, tingkat pendidikan, latar belakang kultural, dan efek pembelajaran
pada paparan yang berulang. Konsensus gastroenterologi sedunia ke 11 di Viena
pada

tahun

1998

merekomendasikan

suatu

tes

neuropsikologis

untuk

mendiagnosis ensepalopati minimal pada pasien sirosis yaitu PHES yang terdiri
dari 5 tes psikometri yaitu Digit Symbol Test (tes simbol digit), Number
connection test A and B ( tes koneksi angka A dan B), Serial Dotting Test (tes

menggambar titik serial), Line Tracing Test (tes menggambar garis) (Ferenci et
al., 2002).

2.3.2. Tes elektrofisiogis atau neurofisiologis
Tes neurofisiolgis memeriksa aktivitas listrik korteks serebral dalam
bentuk gelombang otak (elektroensefalografi/ EEG) atau pola cetusan-cetusan
listrik dari sel otak (teknik evoked potential). Pada beberapa penelitian
menunjukkan adanya perubahan pada EEG atau respon dari evoke pada pasien
sirosis tanpa adanya gejala ensefalopati, sehingga alat tersebut adalah tidak
spesifik dan tidak dapat digunakan untuk mendiagnosis ensefalopati. Yang dapat
dijadikan patokan untuk menilai EH adalah derajat perubahan dari gelombang
dasar. Untuk penilaian yang lebih akurat dapat menggunakan analisis dengan
bantuan komputer, yaitu dengan mengetahui nilai rata-rata gelombang EEG pada
tiap domain dan kekuatan dari masing-masing gelombang (Ferenci et al., 2002).
Namun alat ini dapat digunakan untuk mendiagnosis adanya EHM bila terjadi
perubahan EEG atau respon evoke tanpa adanya penyebab lain yang diketahui
karena telah dibuktikan adanya korelasi antara perubahan EEG dengan
konsentrasi amonia plasma yang mengindikasikan adanya disfungsi hati (Amodio
et al., 2004). Yang termasuk dalam pemeriksaan neurofisiologis diantaranya:
elektroensefalografi (EEG), P300 evoked potentials, somatosensory-evoked
potentials (SSEP), brain stem auditory-evoked potentials (BAEP), dan visualevoked potentials (VEP). Pada praktik sehari-hari pemeriksaan-pemeriksaan

tersebut tidak dapat digunakan secara luas karena dibutuhkan peralatan yang
canggih dan tenaga yang ahli untuk menginterpret

Dokumen yang terkait

Dokumen baru

VALIDASI PSYCHOMETRIC HEPATIC ENCEPHALOPATHY SCORE (PHES) DALAM MENDIAGNOSIS ENSEFALOPATI HEPATIK MINIMAL PADA PASIEN SIROSIS HEPATIS.