Nilai Diagnostik Dan Korelasi Rasio Neutrofil-Limfosit Dengan Serum Procalcitonin Sebagai Biomarker Infeksi Bakteri Pasien Sepsis Di Rumah Sakit Umum Pusat Adam Malik
NILAI DIAGNOSTIK DAN KORELASI
RASIO NEUTROFIL-LIMFOSIT DENGAN SERUM
PROCALCITONIN
SEBAGAI BIOMARKER INFEKSI BAKTERI PASIEN SEPSIS
DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT ADAM MALIK
TESIS
DAVID MARINTUA RAJA SILALAHI
107114010
PROGRAM MAGISTER KLINIK - SPESIALIS
DEPARTEMEN / SMF ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIF
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA /
RSUP H. ADAM MALIK
MEDAN
2015
1
Universitas Sumatera Utara
NILAI DIAGNOSTIK DAN KORELASI
RASIO NEUTROFIL-LIMFOSIT DENGAN SERUM
PROCALCITONIN
SEBAGAI BIOMARKER INFEKSI BAKTERI PASIEN SEPSIS
DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT ADAM MALIK
TESIS
DAVID MARINTUA RAJA SILALAHI
107114010
Pembimbing I :
Prof.dr.Achsanuddin Hanafie, SpAn. KIC. KAO
Pembimbing II :
dr. Asmin Lubis, DAF, Sp.An, KAP KMN
Untuk memperoleh gelar Magister Klinik di bidang
Anestesiologi & Terapi Intensif/Mked (An) pada Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
PROGRAM MAGISTER KLINIK - SPESIALIS
DEPARTEMEN / SMF ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIF
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA /
RSUP H. ADAM MALIK
MEDAN
2015
2
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR ISI
KATA PENGANTAR
DAFTAR ISI
DAFTAR GAMBAR
DAFTAR TABEL
DAFTAR LAMPIRAN
DAFTAR SINGKATAN
RINGKASAN
ABSTRACT
BAB I PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
i
iii
vi
viii
ix
x
xi
xii
1
1
1.1.1. Rumusan Masalah
4
1.2.
Hipotesa
4
1.3.
Tujuan Penelitian
4
1.4.
Manfaat Penelitian
5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Sepsis
6
6
2.1.1. Epidemiologi
6
2.1.2 Definisi
7
2.1.3. Patofisiologi SIRS dan Sepsis
9
2.1.4 Proses imunologi pada sepsis
12
2.1.4.1 Peran neutrofil pada sepsis
12
2.1.4.2 Proses kerja neutrofil pada infeksi bakteri
14
2.1.5 Disfungsi imunologi pada sepsis
15
2.1.5.1 Disfungsi proses migrasi neutrofil menuju fokus infeksi 15
2.1.5.2
2.2
Limfositopenia pada sepsis
16
Biomarker infeksi bakteri
18
2.2.1 Peran Procalcitonin sebagai biomarker infeksi bakteri
18
2.2.1.1 Biosintesis Procalcitonin
18
2.2.1.2 Patofisiologi procalcitonin
19
2.2.1.3 Peran PCT dalam Diagnostik
21
2.2.2 Limfositopenia & rasio neutrofil-limfosit sebagai biomarker
infeksi bakteri.
2.2.2.1 Limfositopenia
25
26
2.2.2.2 Rasio neutrofil-limfosit
27
3
Universitas Sumatera Utara
2.2.2.3 Kultur mikrobiologi
30
2.3
Efek kortikosteroid pada sistem imunitas
32
2.4
Kerangka Teori
34
2.5
Kerangka konsep
34
BAB III METODE PENELITIAN
35
28 3.1.Desain
35
3.2.Tempat danWaktu
35
3.2.1.Tempat
35
3.2.2.Waktu
35
3.3.Populasi dan Sampel
35
3.3.1.Populasi
35
3.3.2.Sampel
35
3.4.Kriteria inklusi & eksklusi
35
3.4.1. Kriteria inklusi
35
3.4.2.Kriteria eksklusi
36
3.5. Perkiraan besar sampel
36
3.6. AlatdanBahan
37
3.6.1.Alat
37
3.6.2.Bahan
37
Cara kerja
38
3.8. Kerangka Kerja
40
3.9. Identifikasi variabel
40
3.7
3.9.1.Variabel efek (baku emas)
40
3.9.2.Variabel prediktor
40
3.10. DefenisiOperasional
40
3.11. Rencana Manajemen dan Analisa Data
44
3.12. Masalah Etika
46
BAB IV
BAB V
HASIL PENELITIAN
47
PEMBAHASAN
64
BAB VI KESIMPULAN & SARAN
69
DAFTAR PUSTAKA
71
4
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1.Perbandingan insiden dan mortalitas sepsis berat dengan penyakit lain
6
Gambar 2. Respon inflamasi yang dinamik pada sepsis
10
Gambar 3. Respon inflamasi terhadap pengaktifan sel imun
11
Gambar 4. Proses pembentukan dan maturasi sel leukosit
13
Gambar 5. Proses aktifasi neutrofil dalam infeksi bakteri
13
Gambar 6 Kaskade proses disfungsi imunologi pada sepsis
15
Gambar 7. Struktur Procalcitonin
18
Gambar 8. Mekanisme sekresi Procalcitonin
19
Gambar 9. Peningkatan PCT pada hari 1&2 kasus trauma
22
Gambar 10Algoritma Antibiotik sesuai Procalcitonin
24
Gambar 11. Grafik boxplot perbedaan kadar leukosit berdasarkan kadar
Procalcitonin
48
Gambar 12.Grafik boxplot perbedaan kadar neutrofil berdasarkan kadar procalcitonin
49
Gambar 13.Grafik boxplot perbedaan kadar limfosit berdasarkan kadar procalcitonin
50
Gambar 14.Grafik boxplot perbedaan rasio NL berdasarkan kadar procalcitonin
50
Gambar 15Grafik boxplot perbedaan skor APACHE II berdasarkan kadar procalcitonin
51
Gambar 16.Grafik boxplot perbedaan skor SOFA berdasarkan kadar procalcitonin 52
Gambar 17.Grafik boxplot perbedaan rasio NL berdasarkan derajat keparahan
sepsis
53
Gambar 18.Grafik batang perbedaan derajat keparahan sepsis berdasarkan kadar
procalcitonin
54
Gambar 19 Kurva ROC dari Rasio Neutrofil Limfosit dalam memprediksi infeksi
bakteri pasien sepsis
54
5
Universitas Sumatera Utara
Gambar 20. Kurva Sensitifitas dan spesifisitas rasio NL terhadap kadar serum
procalcitonin
55
Gambar 21. Grafik Scatterplot korelasi neutrofil dan kadar serum procalcitonin
57
Gambar 22.Grafik Scatterplot korelasi rasio NL dan kadar serum procalcitonin
57
Gambar 23.Grafik boxplot perbedaan skor APACHE II berdasarkan rasio NL
58
Gambar 24.Grafik boxplot perbedaan skor SOFA berdasarkan rasio NL
59
Gambar 25. Grafik Scatterplot korelasi rasio NL dan derajat keparahan sepsis
60
Gambar 26. Grafik Scatterplot korelasi rasio NL dan Skor APACHE II
61
Gambar 27. Grafik Scatterplot korelasi procalcitonin dan Skor APACHE II
61
Gambar 28. Grafik Scatterplot korelasi rasio NL dan Skor SOFA
62
Gambar 29. Grafik Scatterplot korelasi procalcitonin dan Skor SOFA
63
6
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR TABEL
Tabel 1. Definisi sepsis
7
Tabel 2. Definisi penyakit
7
Tabel 3. Sitokin/ mediator inflamasi
11
Tabel 4. Aplikasi Kadar PCT dalam Interpretasi Kuman pada Pasien Infeksi
Saluran Nafas Bagian Bawah
24
Tabel 5 Diskriminasi bakteri patogen dan kontaminan pada hasil kultur mikrobiolo30
Tabel 6 Interpretasi diagnostik infeksi bakteri
32
Tabel 7. Dosis ekuivalen steroid
34
Tabel 8 Likelihood ratio
44
Tabel 9. Rencana uji diskriminasi serum procalcitonin dan rasio NL.
46
Tabel 10.Karakteristik umum
48
Tabel 11.Perbedaan Rerata Leukosit, Neutrofil, Limfosit, Rasio NL, APACHE II,
SOFA berdasarkan Kadar Procalcitonin
49
Tabel 12.Perbedaan Rasio NL berdasarkan Derajat Keparahan
52
Tabel 13.Perbedaan Derajat Keparahan berdasarkan Kadar Procalcitonin
53
Tabel 14 Sensitifitas, spesifisitas, nilai prediktif positif dan negatif dari Rasio NL
terhadap Kadar Serum Procalcitonin
56
Tabel 15 Korelasi Spearman Neutrofil, Limfosit, Rasio NL dengan Procalcitonin 56
Tabel 16. Perbedaan Rerata Skor APACHE II dan SOFA berdasarkan Rasio NL 58
Tabel 17.Korelasi Spearman Rasio N/L & Procalcitonin dengan Derajat Keparahan
Sepsis, Skor APACHE II & Skor SOFA
59
7
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1.
Lampiran 2.
Lampiran 3.
Riwayat hidup peneliti
Jadwal Pertahapan Penelitian
Lembar Penjelasan Mengenai Penelitian
78
79
80
Lampiran 4.
Lembar Persetujuan Setelah Penjelasan
81
Lampiran5
Lembar Observasi Pasien
82
Lampiran6
Rencana Anggaran Penelitian
84
Lampiran7
Persetujuan Komisi Etik FK USU
85
Lampiran8
Data sampel penelitian
86
8
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR SINGKATAN
AIDS
AMI
APACHE II
:
:
:
ARDS
AUC
CD3
CD-4
CD-8
CHF
CRP
CT mRNA
DM
ICU
NLCR
NPP
NPN
PCR
PCT
PMN
Rasio N/L
RKP
RKN
RSHAM
ROC
SD
SOFA
TB
TNF
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
Aquired Immunodeficiency Syndrome
Acute Myocard Infarction.
Acute Physiology and Chronic Health Evaluation
II
Acute Respiratory Distress Syndrome
Area Under the Curve
Cluster differentiation 3
Cluster differentiation 4
Cluster differentiation 8
Congestive Heart Failure
C-Reactive Protein
Calcitonin messenger RiboNucleicAcid
Diabetes Melitus
Intensive Care Unit
Neutrophyl Lymphocyte Count Ratio
Nilai Prediktif Positif
Nilai prediktif Negatif
Polymerase Chain Reaction
Serum Procalcitonin
Polimononuclear
Rasio Neutrofil Limfosit
Rasio Kemungkinan Positif
Rasio Kemungkinan Negatif
Rumah Sakit Haji Adam Malik
Receiver Operating Characteristic
Standar deviasi
Sequential Organ Failure Assesment
Tuberculosa
Tumor Necrosis Factor
9
Universitas Sumatera Utara
RINGKASAN
Latar belakang: Pencegahan komplikasi dari sepsis akibat infeksi bakteri meliputi
identifikasi dini dan penanganan penyebab dan eradikasi terapi antibiotik. Identifikasi
dini melalui biomarker yang murah, mudah dilakukan dan tersedia di banyak fasilitas
kesehatan. Rasio Neutrofil limfosit merupakan biomarker klinis baru yang sedang di
teliti disamping serum procalcitonin yang telah menjadi standar baku dalam diagnostik
infeksi bakteri.
Metode: Penelitian merupakan uji diagnostik desain potong lintang, mengikutsertakan
85 pasien yang diduga sepsis dan mencari perbedaan nilai rasio neutrofil limfosit pada
2 kelompok PCT≥2 dan PCT
RASIO NEUTROFIL-LIMFOSIT DENGAN SERUM
PROCALCITONIN
SEBAGAI BIOMARKER INFEKSI BAKTERI PASIEN SEPSIS
DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT ADAM MALIK
TESIS
DAVID MARINTUA RAJA SILALAHI
107114010
PROGRAM MAGISTER KLINIK - SPESIALIS
DEPARTEMEN / SMF ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIF
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA /
RSUP H. ADAM MALIK
MEDAN
2015
1
Universitas Sumatera Utara
NILAI DIAGNOSTIK DAN KORELASI
RASIO NEUTROFIL-LIMFOSIT DENGAN SERUM
PROCALCITONIN
SEBAGAI BIOMARKER INFEKSI BAKTERI PASIEN SEPSIS
DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT ADAM MALIK
TESIS
DAVID MARINTUA RAJA SILALAHI
107114010
Pembimbing I :
Prof.dr.Achsanuddin Hanafie, SpAn. KIC. KAO
Pembimbing II :
dr. Asmin Lubis, DAF, Sp.An, KAP KMN
Untuk memperoleh gelar Magister Klinik di bidang
Anestesiologi & Terapi Intensif/Mked (An) pada Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
PROGRAM MAGISTER KLINIK - SPESIALIS
DEPARTEMEN / SMF ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIF
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA /
RSUP H. ADAM MALIK
MEDAN
2015
2
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR ISI
KATA PENGANTAR
DAFTAR ISI
DAFTAR GAMBAR
DAFTAR TABEL
DAFTAR LAMPIRAN
DAFTAR SINGKATAN
RINGKASAN
ABSTRACT
BAB I PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
i
iii
vi
viii
ix
x
xi
xii
1
1
1.1.1. Rumusan Masalah
4
1.2.
Hipotesa
4
1.3.
Tujuan Penelitian
4
1.4.
Manfaat Penelitian
5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Sepsis
6
6
2.1.1. Epidemiologi
6
2.1.2 Definisi
7
2.1.3. Patofisiologi SIRS dan Sepsis
9
2.1.4 Proses imunologi pada sepsis
12
2.1.4.1 Peran neutrofil pada sepsis
12
2.1.4.2 Proses kerja neutrofil pada infeksi bakteri
14
2.1.5 Disfungsi imunologi pada sepsis
15
2.1.5.1 Disfungsi proses migrasi neutrofil menuju fokus infeksi 15
2.1.5.2
2.2
Limfositopenia pada sepsis
16
Biomarker infeksi bakteri
18
2.2.1 Peran Procalcitonin sebagai biomarker infeksi bakteri
18
2.2.1.1 Biosintesis Procalcitonin
18
2.2.1.2 Patofisiologi procalcitonin
19
2.2.1.3 Peran PCT dalam Diagnostik
21
2.2.2 Limfositopenia & rasio neutrofil-limfosit sebagai biomarker
infeksi bakteri.
2.2.2.1 Limfositopenia
25
26
2.2.2.2 Rasio neutrofil-limfosit
27
3
Universitas Sumatera Utara
2.2.2.3 Kultur mikrobiologi
30
2.3
Efek kortikosteroid pada sistem imunitas
32
2.4
Kerangka Teori
34
2.5
Kerangka konsep
34
BAB III METODE PENELITIAN
35
28 3.1.Desain
35
3.2.Tempat danWaktu
35
3.2.1.Tempat
35
3.2.2.Waktu
35
3.3.Populasi dan Sampel
35
3.3.1.Populasi
35
3.3.2.Sampel
35
3.4.Kriteria inklusi & eksklusi
35
3.4.1. Kriteria inklusi
35
3.4.2.Kriteria eksklusi
36
3.5. Perkiraan besar sampel
36
3.6. AlatdanBahan
37
3.6.1.Alat
37
3.6.2.Bahan
37
Cara kerja
38
3.8. Kerangka Kerja
40
3.9. Identifikasi variabel
40
3.7
3.9.1.Variabel efek (baku emas)
40
3.9.2.Variabel prediktor
40
3.10. DefenisiOperasional
40
3.11. Rencana Manajemen dan Analisa Data
44
3.12. Masalah Etika
46
BAB IV
BAB V
HASIL PENELITIAN
47
PEMBAHASAN
64
BAB VI KESIMPULAN & SARAN
69
DAFTAR PUSTAKA
71
4
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1.Perbandingan insiden dan mortalitas sepsis berat dengan penyakit lain
6
Gambar 2. Respon inflamasi yang dinamik pada sepsis
10
Gambar 3. Respon inflamasi terhadap pengaktifan sel imun
11
Gambar 4. Proses pembentukan dan maturasi sel leukosit
13
Gambar 5. Proses aktifasi neutrofil dalam infeksi bakteri
13
Gambar 6 Kaskade proses disfungsi imunologi pada sepsis
15
Gambar 7. Struktur Procalcitonin
18
Gambar 8. Mekanisme sekresi Procalcitonin
19
Gambar 9. Peningkatan PCT pada hari 1&2 kasus trauma
22
Gambar 10Algoritma Antibiotik sesuai Procalcitonin
24
Gambar 11. Grafik boxplot perbedaan kadar leukosit berdasarkan kadar
Procalcitonin
48
Gambar 12.Grafik boxplot perbedaan kadar neutrofil berdasarkan kadar procalcitonin
49
Gambar 13.Grafik boxplot perbedaan kadar limfosit berdasarkan kadar procalcitonin
50
Gambar 14.Grafik boxplot perbedaan rasio NL berdasarkan kadar procalcitonin
50
Gambar 15Grafik boxplot perbedaan skor APACHE II berdasarkan kadar procalcitonin
51
Gambar 16.Grafik boxplot perbedaan skor SOFA berdasarkan kadar procalcitonin 52
Gambar 17.Grafik boxplot perbedaan rasio NL berdasarkan derajat keparahan
sepsis
53
Gambar 18.Grafik batang perbedaan derajat keparahan sepsis berdasarkan kadar
procalcitonin
54
Gambar 19 Kurva ROC dari Rasio Neutrofil Limfosit dalam memprediksi infeksi
bakteri pasien sepsis
54
5
Universitas Sumatera Utara
Gambar 20. Kurva Sensitifitas dan spesifisitas rasio NL terhadap kadar serum
procalcitonin
55
Gambar 21. Grafik Scatterplot korelasi neutrofil dan kadar serum procalcitonin
57
Gambar 22.Grafik Scatterplot korelasi rasio NL dan kadar serum procalcitonin
57
Gambar 23.Grafik boxplot perbedaan skor APACHE II berdasarkan rasio NL
58
Gambar 24.Grafik boxplot perbedaan skor SOFA berdasarkan rasio NL
59
Gambar 25. Grafik Scatterplot korelasi rasio NL dan derajat keparahan sepsis
60
Gambar 26. Grafik Scatterplot korelasi rasio NL dan Skor APACHE II
61
Gambar 27. Grafik Scatterplot korelasi procalcitonin dan Skor APACHE II
61
Gambar 28. Grafik Scatterplot korelasi rasio NL dan Skor SOFA
62
Gambar 29. Grafik Scatterplot korelasi procalcitonin dan Skor SOFA
63
6
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR TABEL
Tabel 1. Definisi sepsis
7
Tabel 2. Definisi penyakit
7
Tabel 3. Sitokin/ mediator inflamasi
11
Tabel 4. Aplikasi Kadar PCT dalam Interpretasi Kuman pada Pasien Infeksi
Saluran Nafas Bagian Bawah
24
Tabel 5 Diskriminasi bakteri patogen dan kontaminan pada hasil kultur mikrobiolo30
Tabel 6 Interpretasi diagnostik infeksi bakteri
32
Tabel 7. Dosis ekuivalen steroid
34
Tabel 8 Likelihood ratio
44
Tabel 9. Rencana uji diskriminasi serum procalcitonin dan rasio NL.
46
Tabel 10.Karakteristik umum
48
Tabel 11.Perbedaan Rerata Leukosit, Neutrofil, Limfosit, Rasio NL, APACHE II,
SOFA berdasarkan Kadar Procalcitonin
49
Tabel 12.Perbedaan Rasio NL berdasarkan Derajat Keparahan
52
Tabel 13.Perbedaan Derajat Keparahan berdasarkan Kadar Procalcitonin
53
Tabel 14 Sensitifitas, spesifisitas, nilai prediktif positif dan negatif dari Rasio NL
terhadap Kadar Serum Procalcitonin
56
Tabel 15 Korelasi Spearman Neutrofil, Limfosit, Rasio NL dengan Procalcitonin 56
Tabel 16. Perbedaan Rerata Skor APACHE II dan SOFA berdasarkan Rasio NL 58
Tabel 17.Korelasi Spearman Rasio N/L & Procalcitonin dengan Derajat Keparahan
Sepsis, Skor APACHE II & Skor SOFA
59
7
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1.
Lampiran 2.
Lampiran 3.
Riwayat hidup peneliti
Jadwal Pertahapan Penelitian
Lembar Penjelasan Mengenai Penelitian
78
79
80
Lampiran 4.
Lembar Persetujuan Setelah Penjelasan
81
Lampiran5
Lembar Observasi Pasien
82
Lampiran6
Rencana Anggaran Penelitian
84
Lampiran7
Persetujuan Komisi Etik FK USU
85
Lampiran8
Data sampel penelitian
86
8
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR SINGKATAN
AIDS
AMI
APACHE II
:
:
:
ARDS
AUC
CD3
CD-4
CD-8
CHF
CRP
CT mRNA
DM
ICU
NLCR
NPP
NPN
PCR
PCT
PMN
Rasio N/L
RKP
RKN
RSHAM
ROC
SD
SOFA
TB
TNF
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
Aquired Immunodeficiency Syndrome
Acute Myocard Infarction.
Acute Physiology and Chronic Health Evaluation
II
Acute Respiratory Distress Syndrome
Area Under the Curve
Cluster differentiation 3
Cluster differentiation 4
Cluster differentiation 8
Congestive Heart Failure
C-Reactive Protein
Calcitonin messenger RiboNucleicAcid
Diabetes Melitus
Intensive Care Unit
Neutrophyl Lymphocyte Count Ratio
Nilai Prediktif Positif
Nilai prediktif Negatif
Polymerase Chain Reaction
Serum Procalcitonin
Polimononuclear
Rasio Neutrofil Limfosit
Rasio Kemungkinan Positif
Rasio Kemungkinan Negatif
Rumah Sakit Haji Adam Malik
Receiver Operating Characteristic
Standar deviasi
Sequential Organ Failure Assesment
Tuberculosa
Tumor Necrosis Factor
9
Universitas Sumatera Utara
RINGKASAN
Latar belakang: Pencegahan komplikasi dari sepsis akibat infeksi bakteri meliputi
identifikasi dini dan penanganan penyebab dan eradikasi terapi antibiotik. Identifikasi
dini melalui biomarker yang murah, mudah dilakukan dan tersedia di banyak fasilitas
kesehatan. Rasio Neutrofil limfosit merupakan biomarker klinis baru yang sedang di
teliti disamping serum procalcitonin yang telah menjadi standar baku dalam diagnostik
infeksi bakteri.
Metode: Penelitian merupakan uji diagnostik desain potong lintang, mengikutsertakan
85 pasien yang diduga sepsis dan mencari perbedaan nilai rasio neutrofil limfosit pada
2 kelompok PCT≥2 dan PCT