Nilai Diagnostik Dan Korelasi Rasio Neutrofil-Limfosit Dengan Serum Procalcitonin Sebagai Biomarker Infeksi Bakteri Pasien Sepsis Di Rumah Sakit Umum Pusat Adam Malik
BAB I
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Infeksi bakteri yang berkembang menjadi sepsis yang merupakan suatu respon tubuh
dengan adanya invasi mikroorganisme, bakteremia atau
pelepasan sitokin akibat
pelepasan endotoksin oleh bakteri gram negatif dan gram positif. Mikroorganisme
penyebab sepsis diantaranya bakteri, virus, jamur, protozoa. Pada tahun 2000, jumlah
pasien dengan diagnosis sepsis adalah sekitar 660.000 orang, meningkat sekitar 9 % per
tahun sejak tahun 1979. Terdapat 1 - 2 % pasien sepsis pada rawatan rumah sakit, dan
lebih dari 50 % pasien dirawat di ICU. Pengobatan suportif yang baik dan pemberian
antibiotik, menunjukkan penurunan angka mortalitas sekitar 20 % di rumah sakit dari
waktu ke waktu, namun jumlah kematian terus meningkat, dan menjadikan sepsis
sebagai penyebab kesepuluh utama kematian di Amerika Serikat.1
Namun yang menjadi perhatian pada dekade terakhir adalah infeksi bakteri.
Infeksi bakteremia dihubungkan dengan tingkat mortalitas yang tinggi. Penanganan
yang cepat dan tepat dapat menurunkan tingkat mortalitas. Identifikasi mikroorganisme
melalui kultur mikrobiologi sebelum dimulai terapi antibiotika profilaksis tetap
merupakan hal yang harus dilakukan sesuai surviving sepsis campaign tahun 2012
dengan tujuan lainnya untuk mengetahui sensitifitas mikroorganisme itu terhadap
antibiotika dan pedoman dalam perubahan terapi antibiotika. Identifikasi dini dari
mikroorganisme penyebab menjadi suatu objektif klinis yang relevan, dibandingkan
menunggu hasil kultur mikrobiologi.2
18
Universitas Sumatera Utara
Beberapa biomarker infeksi bakteri telah diteliti, seperti C-reactive protein,3
hitung jenis neutrofil, hitung jenis limfosit, serum procalcitonin. Peningkatan kadar
serum C-reactive protein dihubungkan dengan adanya bakteri didalam darah baik pada
pasien infeksi diluar rumah sakit maupun infeksi nosokomial. Namun parameter CRP
belum dapat dipercaya secara luas sebagai biomarker infeksi yang tepat.4 Parameter
procalcitonin pada tahun-tahun terakhir ini lebih superior (AUC 0,952) dalam
penggunaannya sebagai biomarker infeksi bakteri.5
Walaupun biomarker baru telah diteliti (procalcitonin dan pro-adrenomedulin),
implementasi di lapangan dikaitkan dengan biaya dan tidak dapat dilakukannya
pemeriksaan terhadap biomarker tersebut oleh beberapa laboratorium klinik. Leukosit
berperan penting dalam respon inflamasi sistemik (infeksi berat, trauma, syok). Hitung
jenis leukosit dapat dengan mudah dihitung dan parameter yang dapat dipercaya
sebagai indeks keparahan sepsis. Namun ada suatu parameter yakni “rasio neutrofillimfosit” yang sedang diteliti dalam tujuan membedakan antara proses infeksi bakteri
atau infeksi virus. Pemeriksaan rasio neutrofil-limfosit ini memiliki keuntungan
diantaranya mudah untuk dilakukan (dilihat melalui pemeriksaan darah lengkap),
tersedia di berbagai pelayanan Rumah Sakit dan biaya yang lebih murah dibandingkan
pemeriksaan serum procalcitonin.
Respon imun terhadap endotoksin telah ditemukan dengan peningkatan jumlah
neutrofil dan penurunan jumlah limfosit.6 Studi pada akhir-akhir ini menemukan bahwa
hitung jenis limfosit pun dapat menjadi suatu prediktor terhadap adanya bakteremia.
Jilma dkk. mendapatkan penurunan jumlah hitung limfosit dan peningkatan neutrofil
setelah 4-6 jam terpapar endotoksinemia pada sukarelawan yang sehat.6 Penyebab
limfositopenia disebabkan oleh adanya depresi imunitas diperantarai oleh sel.
Mekanismenya meliputi marginasi dan redistribusi limfosit didalam sistem limfatik dan
percepatan proses apoptosis yang bermakna.7,8 Nilai limfositopenia absolut (hitung jenis
limfosit < 1x109/l) merupakan salah satu respon sistemik terhadap adanya infeksi. Data
eksperimental menunjukkan bahwa limfopenia pada sepsis sebagian dihubungkan
dengan luaran klinis pada pasien sepsis.
Rasio neutrofil-limfosit memiliki peranan sebagai prediktor bakteremia.
Beberapa studi telah dilakukan bahwa dengan adanya peningkatan rasio neutrofil
19
Universitas Sumatera Utara
limfosit dapat memprediksi kondisi infeksi bakteri.10 De Jager dkk. menemukan bahwa
limfositopenia dan rasio neutrofil-limfosit lebih superior dibandingkan dengan level
CRP, hitung leukosit dan neutrofil sebagai prediktor bakteremia di unit gawat darurat.2
Yoon dkk. menemukan bahwa peranan rasio neutrofil-limfosit (AUC : 0,95) ini
berguna dan lebih baik dibandingkan CRP (AUC : 0,83) dalam membedakan
mikroorganisme penyebab pneumonia komunitas apakah disebabkan oleh bakteri atau
TB paru.9 Holub dkk. menemukan rasio neutrofil dan limfosit yang tinggi pada infeksi
bakteri dibandingkan infeksi virus (cut off rasio N/L = 6.2 (sensitifitas : 0.91 &
spesifisitas0.96). AUC 0.971 untuk infeksi bakteri, 0.956 untuk membedakan infeksi
bakteri dan infeksi virus.10
Oleh karena banyak studi tentang serum procalcitonin sebagai biomarker infeksi
bakteri, para ahli merekomendasikan pemeriksaan serum procalcitonin menjadi
pedoman memulai terapi
antibiotik dan menilai efektifitas antibiotik. Namun yang
menjadi kendala dalam teknis pemeriksaan serum procalcitonin adalah tidak dapat
dilakukan oleh beberapa fasilitas penunjang rumah sakit dan membutuhkan biaya yang
besar. Demikian juga dengan pemeriksaan kultur mikrobiologi yang membutuhkan
waktu untuk biakan mikroorganisme dan dihubungkan dengan perlu tidaknya
pemberian antibiotik. Adanya penundaan dalam pemberian antibiotik yang menunggu
hasil kultur mikrobiologi dapat meningkatkan resiko morbiditas dan mortalitas.
Disamping itu juga, pemberian antibiotik yang tidak rasional seperti
penggunaan antibiotik sebelum dilakukan pengambilan sampel untuk kultur
mikrobiologi menyebabkan hasil negatif pada kultur mikrobiologi. Hal ini berakibat
perubahan pemberian terapi antibiotik dan akhirnya pola kuman yang resisten terhadap
antibiotik tersebut.
Oleh karena faktor diatas serta resiko kegagalan dalam identifikasi atau
interpretasi hasil biakan mikroorganisme, bakteri (negatif palsu, kolonisasi atau
kontaminan), maka untuk prediksi diagnosis infeksi bakteri pada studi ini dengan nilai
positif serum procalcitonin (lebih dari 2 ng/ml) dan melakukan seleksi pasien melalui
kriteria eksklusi dengan tujuan menyingkirkan faktor-faktor yang dapat mempengaruhi
interpretasi peningkatan PCT . Sesuai studi klinis yang telah dilakukan, nilai serum
procalcitonin 0,5-2 ng/ml belum memiliki nilai diagnostik yang kuat sebagai biomarker
20
Universitas Sumatera Utara
infeksi bakteri, walaupun sudah menjadi batasan untuk memulai terapi antibiotik.
Serum procalcitonin dapat digunakan sebagai standar baku (gold standard). Serum
procalcitonin dapat mendiagnosis infeksi bakteri apabila masih terdapat endotoksin atau
eksotoksin yang beredar dalam sirkulasi walaupun bakteri sudah tereradikasi oleh
antibiotik dan tidak terdeteksi dalam hasil biakan mikrobiologi.
Sampai saat ini belum ada penelitian mengenai nilai rasio neutrofil-limfosit
sebagai biomarker infeksi bakteri pada pasien sepsis dengan mencari korelasi dengan
serum procalcitonin sebagai standar pedoman memulai terapi antibiotik.
Berdasarkan latar belakang diatas inilah, peneliti ingin mengetahui apakah nilai
rasio neutrofil-limfosit dapat digunakan sebagai biomarker infeksi bakteri pada pasien
sepsis yang di RSHAM dan menentukan korelasi dengan pemeriksaan serum
procalcitonin sebagai pedoman standar memulai antibiotik.
1.2. Rumusan masalah
Apakah rasio neutrofil-limfosit memiliki nilai diagnostik dan korelasi dengan serum
procalcitonin sebagai biomarker infeksi bakteri pada pasien sepsis yang dirawat di
RSHAM.
1.3. Hipotesa
Rasio neutrofil-limfosit memiliki nilai diagnostik dan memiliki korelasi dengan serum
procalcitonin sebagai biomarker infeksi bakteri pada pasien sepsis yang dirawat di
RSHAM.
1.4. Tujuan Penelitian
1.4.1. Tujuan umum
Untuk memperoleh biomarker alternatif yang lebih murah dan mudah dilakukan dalam
mengetahui infeksi bakteri pada pasien sepsis yang dirawat di RSHAM dengan
mendapatkan nilai diagnostik dan korelasi antara rasio neutrofil-limfosit dengan serum
procalcitonin sebagai biomarker infeksi bakteri terhadap pasien sepsis yang dirawat di
RSHAM.
21
Universitas Sumatera Utara
1.4.2. Tujuan khusus
1. Mendapatkan rasio neutrofil-limfosit pada pasien sepsis di RSHAM.
2. Mendapatkan serum procalcitonin pada pasien sepsis di RSHAM.
3. Mendapatkan sensitifitas dan spesifisitas dari rasio neutrofil-limfosit sebagai
biomarker infeksi bakteri pada pasien sepsis di RSHAM.
4. Mendapatkan nilai prediktif positif dan nilai prediktif negatif dari rasio neutrofillimfosit sebagai biomarker infeksi bakteri pada pasien sepsis di RSHAM.
5. Mendapatkan cut off point dari rasio neutrofil-limfosit sebagai biomarker infeksi
bakteri pada pasien sepsis di RSHAM.
6. Menentukan luas area under the curve (AUC) dari rasio neutrofil-limfosit sebagai
biomarker infeksi bakteri pada pasien sepsis di RSHAM.
7. Mendapatkan hubungan linier rasio neutrofil-limfosit dan serum procalcitonin
sebagai biomarker infeksi bakteri pada pasien sepsis di RSHAM.
1.5. Manfaat Penelitian
•
Manfaat Akademik
Bila rasio neutrofil-limfosit mempunyai sensitifitas dan spesifisitas yang tinggi
dan korelasi yang kuat dengan serum procalcitonin, maka rasio neutrofillimfosit dapat sebagai biomarker infeksi bakteri pada pasien sepsis dan menjadi
sumber rujukan untuk penelitian selanjutnya.
•
Manfaat Pelayanan
Diharapkan dapat memberi kemudahan, kecepatan, keakuratan dan pemanfaatan
biaya dalam melakukan prediksi terhadap infeksi bakteri pada pasien sepsis.
22
Universitas Sumatera Utara
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Infeksi bakteri yang berkembang menjadi sepsis yang merupakan suatu respon tubuh
dengan adanya invasi mikroorganisme, bakteremia atau
pelepasan sitokin akibat
pelepasan endotoksin oleh bakteri gram negatif dan gram positif. Mikroorganisme
penyebab sepsis diantaranya bakteri, virus, jamur, protozoa. Pada tahun 2000, jumlah
pasien dengan diagnosis sepsis adalah sekitar 660.000 orang, meningkat sekitar 9 % per
tahun sejak tahun 1979. Terdapat 1 - 2 % pasien sepsis pada rawatan rumah sakit, dan
lebih dari 50 % pasien dirawat di ICU. Pengobatan suportif yang baik dan pemberian
antibiotik, menunjukkan penurunan angka mortalitas sekitar 20 % di rumah sakit dari
waktu ke waktu, namun jumlah kematian terus meningkat, dan menjadikan sepsis
sebagai penyebab kesepuluh utama kematian di Amerika Serikat.1
Namun yang menjadi perhatian pada dekade terakhir adalah infeksi bakteri.
Infeksi bakteremia dihubungkan dengan tingkat mortalitas yang tinggi. Penanganan
yang cepat dan tepat dapat menurunkan tingkat mortalitas. Identifikasi mikroorganisme
melalui kultur mikrobiologi sebelum dimulai terapi antibiotika profilaksis tetap
merupakan hal yang harus dilakukan sesuai surviving sepsis campaign tahun 2012
dengan tujuan lainnya untuk mengetahui sensitifitas mikroorganisme itu terhadap
antibiotika dan pedoman dalam perubahan terapi antibiotika. Identifikasi dini dari
mikroorganisme penyebab menjadi suatu objektif klinis yang relevan, dibandingkan
menunggu hasil kultur mikrobiologi.2
18
Universitas Sumatera Utara
Beberapa biomarker infeksi bakteri telah diteliti, seperti C-reactive protein,3
hitung jenis neutrofil, hitung jenis limfosit, serum procalcitonin. Peningkatan kadar
serum C-reactive protein dihubungkan dengan adanya bakteri didalam darah baik pada
pasien infeksi diluar rumah sakit maupun infeksi nosokomial. Namun parameter CRP
belum dapat dipercaya secara luas sebagai biomarker infeksi yang tepat.4 Parameter
procalcitonin pada tahun-tahun terakhir ini lebih superior (AUC 0,952) dalam
penggunaannya sebagai biomarker infeksi bakteri.5
Walaupun biomarker baru telah diteliti (procalcitonin dan pro-adrenomedulin),
implementasi di lapangan dikaitkan dengan biaya dan tidak dapat dilakukannya
pemeriksaan terhadap biomarker tersebut oleh beberapa laboratorium klinik. Leukosit
berperan penting dalam respon inflamasi sistemik (infeksi berat, trauma, syok). Hitung
jenis leukosit dapat dengan mudah dihitung dan parameter yang dapat dipercaya
sebagai indeks keparahan sepsis. Namun ada suatu parameter yakni “rasio neutrofillimfosit” yang sedang diteliti dalam tujuan membedakan antara proses infeksi bakteri
atau infeksi virus. Pemeriksaan rasio neutrofil-limfosit ini memiliki keuntungan
diantaranya mudah untuk dilakukan (dilihat melalui pemeriksaan darah lengkap),
tersedia di berbagai pelayanan Rumah Sakit dan biaya yang lebih murah dibandingkan
pemeriksaan serum procalcitonin.
Respon imun terhadap endotoksin telah ditemukan dengan peningkatan jumlah
neutrofil dan penurunan jumlah limfosit.6 Studi pada akhir-akhir ini menemukan bahwa
hitung jenis limfosit pun dapat menjadi suatu prediktor terhadap adanya bakteremia.
Jilma dkk. mendapatkan penurunan jumlah hitung limfosit dan peningkatan neutrofil
setelah 4-6 jam terpapar endotoksinemia pada sukarelawan yang sehat.6 Penyebab
limfositopenia disebabkan oleh adanya depresi imunitas diperantarai oleh sel.
Mekanismenya meliputi marginasi dan redistribusi limfosit didalam sistem limfatik dan
percepatan proses apoptosis yang bermakna.7,8 Nilai limfositopenia absolut (hitung jenis
limfosit < 1x109/l) merupakan salah satu respon sistemik terhadap adanya infeksi. Data
eksperimental menunjukkan bahwa limfopenia pada sepsis sebagian dihubungkan
dengan luaran klinis pada pasien sepsis.
Rasio neutrofil-limfosit memiliki peranan sebagai prediktor bakteremia.
Beberapa studi telah dilakukan bahwa dengan adanya peningkatan rasio neutrofil
19
Universitas Sumatera Utara
limfosit dapat memprediksi kondisi infeksi bakteri.10 De Jager dkk. menemukan bahwa
limfositopenia dan rasio neutrofil-limfosit lebih superior dibandingkan dengan level
CRP, hitung leukosit dan neutrofil sebagai prediktor bakteremia di unit gawat darurat.2
Yoon dkk. menemukan bahwa peranan rasio neutrofil-limfosit (AUC : 0,95) ini
berguna dan lebih baik dibandingkan CRP (AUC : 0,83) dalam membedakan
mikroorganisme penyebab pneumonia komunitas apakah disebabkan oleh bakteri atau
TB paru.9 Holub dkk. menemukan rasio neutrofil dan limfosit yang tinggi pada infeksi
bakteri dibandingkan infeksi virus (cut off rasio N/L = 6.2 (sensitifitas : 0.91 &
spesifisitas0.96). AUC 0.971 untuk infeksi bakteri, 0.956 untuk membedakan infeksi
bakteri dan infeksi virus.10
Oleh karena banyak studi tentang serum procalcitonin sebagai biomarker infeksi
bakteri, para ahli merekomendasikan pemeriksaan serum procalcitonin menjadi
pedoman memulai terapi
antibiotik dan menilai efektifitas antibiotik. Namun yang
menjadi kendala dalam teknis pemeriksaan serum procalcitonin adalah tidak dapat
dilakukan oleh beberapa fasilitas penunjang rumah sakit dan membutuhkan biaya yang
besar. Demikian juga dengan pemeriksaan kultur mikrobiologi yang membutuhkan
waktu untuk biakan mikroorganisme dan dihubungkan dengan perlu tidaknya
pemberian antibiotik. Adanya penundaan dalam pemberian antibiotik yang menunggu
hasil kultur mikrobiologi dapat meningkatkan resiko morbiditas dan mortalitas.
Disamping itu juga, pemberian antibiotik yang tidak rasional seperti
penggunaan antibiotik sebelum dilakukan pengambilan sampel untuk kultur
mikrobiologi menyebabkan hasil negatif pada kultur mikrobiologi. Hal ini berakibat
perubahan pemberian terapi antibiotik dan akhirnya pola kuman yang resisten terhadap
antibiotik tersebut.
Oleh karena faktor diatas serta resiko kegagalan dalam identifikasi atau
interpretasi hasil biakan mikroorganisme, bakteri (negatif palsu, kolonisasi atau
kontaminan), maka untuk prediksi diagnosis infeksi bakteri pada studi ini dengan nilai
positif serum procalcitonin (lebih dari 2 ng/ml) dan melakukan seleksi pasien melalui
kriteria eksklusi dengan tujuan menyingkirkan faktor-faktor yang dapat mempengaruhi
interpretasi peningkatan PCT . Sesuai studi klinis yang telah dilakukan, nilai serum
procalcitonin 0,5-2 ng/ml belum memiliki nilai diagnostik yang kuat sebagai biomarker
20
Universitas Sumatera Utara
infeksi bakteri, walaupun sudah menjadi batasan untuk memulai terapi antibiotik.
Serum procalcitonin dapat digunakan sebagai standar baku (gold standard). Serum
procalcitonin dapat mendiagnosis infeksi bakteri apabila masih terdapat endotoksin atau
eksotoksin yang beredar dalam sirkulasi walaupun bakteri sudah tereradikasi oleh
antibiotik dan tidak terdeteksi dalam hasil biakan mikrobiologi.
Sampai saat ini belum ada penelitian mengenai nilai rasio neutrofil-limfosit
sebagai biomarker infeksi bakteri pada pasien sepsis dengan mencari korelasi dengan
serum procalcitonin sebagai standar pedoman memulai terapi antibiotik.
Berdasarkan latar belakang diatas inilah, peneliti ingin mengetahui apakah nilai
rasio neutrofil-limfosit dapat digunakan sebagai biomarker infeksi bakteri pada pasien
sepsis yang di RSHAM dan menentukan korelasi dengan pemeriksaan serum
procalcitonin sebagai pedoman standar memulai antibiotik.
1.2. Rumusan masalah
Apakah rasio neutrofil-limfosit memiliki nilai diagnostik dan korelasi dengan serum
procalcitonin sebagai biomarker infeksi bakteri pada pasien sepsis yang dirawat di
RSHAM.
1.3. Hipotesa
Rasio neutrofil-limfosit memiliki nilai diagnostik dan memiliki korelasi dengan serum
procalcitonin sebagai biomarker infeksi bakteri pada pasien sepsis yang dirawat di
RSHAM.
1.4. Tujuan Penelitian
1.4.1. Tujuan umum
Untuk memperoleh biomarker alternatif yang lebih murah dan mudah dilakukan dalam
mengetahui infeksi bakteri pada pasien sepsis yang dirawat di RSHAM dengan
mendapatkan nilai diagnostik dan korelasi antara rasio neutrofil-limfosit dengan serum
procalcitonin sebagai biomarker infeksi bakteri terhadap pasien sepsis yang dirawat di
RSHAM.
21
Universitas Sumatera Utara
1.4.2. Tujuan khusus
1. Mendapatkan rasio neutrofil-limfosit pada pasien sepsis di RSHAM.
2. Mendapatkan serum procalcitonin pada pasien sepsis di RSHAM.
3. Mendapatkan sensitifitas dan spesifisitas dari rasio neutrofil-limfosit sebagai
biomarker infeksi bakteri pada pasien sepsis di RSHAM.
4. Mendapatkan nilai prediktif positif dan nilai prediktif negatif dari rasio neutrofillimfosit sebagai biomarker infeksi bakteri pada pasien sepsis di RSHAM.
5. Mendapatkan cut off point dari rasio neutrofil-limfosit sebagai biomarker infeksi
bakteri pada pasien sepsis di RSHAM.
6. Menentukan luas area under the curve (AUC) dari rasio neutrofil-limfosit sebagai
biomarker infeksi bakteri pada pasien sepsis di RSHAM.
7. Mendapatkan hubungan linier rasio neutrofil-limfosit dan serum procalcitonin
sebagai biomarker infeksi bakteri pada pasien sepsis di RSHAM.
1.5. Manfaat Penelitian
•
Manfaat Akademik
Bila rasio neutrofil-limfosit mempunyai sensitifitas dan spesifisitas yang tinggi
dan korelasi yang kuat dengan serum procalcitonin, maka rasio neutrofillimfosit dapat sebagai biomarker infeksi bakteri pada pasien sepsis dan menjadi
sumber rujukan untuk penelitian selanjutnya.
•
Manfaat Pelayanan
Diharapkan dapat memberi kemudahan, kecepatan, keakuratan dan pemanfaatan
biaya dalam melakukan prediksi terhadap infeksi bakteri pada pasien sepsis.
22
Universitas Sumatera Utara