translet Jurnal TANTANGAN DALAM DIAGNOSI

Jurnal 1
TANTANGAN DALAM DIAGNOSIS DAN TERAPI DEFISIENSI HORMON
PERTUMBUHAN SELAMA MASA TRANSISI DARI PUBERTAS MENJADI
DEWASA

ABSTRAK
Pada anak-anak dengan kekurangan hormon pertumbuhan onset masa kanak-kanak,
penggantian terapi GH efektif dalam menormalkan tinggi selama masa kanak-kanak dan
mencapai tinggi dewasa dalam kisaran target genetik. GH memiliki efek lebih
menguntungkan pada komposisi tubuh dan metabolisme dalam kehidupan dewasa. Fase
transisi, didefinisikan sebagai periode pertengahan sampai akhir remaja sampai 6-7 tahun
setelah pencapaian tinggi badan akhir, merupakan waktu yang penting untuk menilai kembali
sekresi GH anak-anak dan memutuskan apakah terapi GH harus dilanjutkan sepanjang hidup.
Pedoman berbasis bukti untuk diagnosis dan pengobatan hormon pertumbuhan Anak-anak
yang kekurangan selama masa transisi masih kurang. Tujuan dari kajian ini adalah untuk
meninjau secara kritis bukti terkini pada pengelolaan terbaik pasien-pasien masa transisi
untuk memastikan diagnosis definitif yang benar dan menetapkan regimen terapi yang sesuai.
PENDAHULUAN
Efek utama dari terapi GH pada anak adalah untuk merangsang Pertumbuhan linier:
Oleh karena itu tujuan utama terapi pengganti GH pada anak-anak kekurangan hormon
pertumbuhan (GHD) adalah untuk mencapai tinggi dewasa dalam rentang sasaran genetik.

Tambahan lagi, GH memainkan peran kunci dalam regulasi komposisi tubuh dan
metabolisme dan defisiensi pada saat dewasa telah terkait dengan berkurangnya massa otot
dan kepadatan mineral tulang (BMD), peningkatan adipositas viseral, profil lipid yang
abnormal, penurunan kekuatan otot, risiko kardiovaskular, dan gangguan kualitas hidup
(Rosen dan Bengtsson, 1990; Cuneo et al, 1992, 1993.; Rosen et al., 1993; de Boer et al,
1994, 1995.; Weaver et al., 1995; Attanasio et al., 1997; Johansson et al., 2004). NG ini
meningkatkan efek dari hormon pertumbuhan dianggap begitu penting bagi homeostasis
tubuh untuk membutuhkan administrasi GH seumur hidup pada subjek dengan permanen
GHD (Molitch et al., 2006). Seperti banyak subyek yang tidak lagi kekurangan GH ketika
diuji ulang pada akhir pertumbuhan linear,penilaian ulang yang benar masa kanak-kanak-

onset GHD (CO-GHD) adalah sangat penting untuk memilih pasien yang membutuhkan
terapi GH seumur hidup.
Fase transisi telah didefinisikan sebagai periode kehidupan awal pada akhir pubertas
dan berakhir dengan pematangan dewasa penuh (yaitu, dari pertengahan hingga akhir tahun
remaja sampai 6-7 tahun setelah pencapaian tinggi akhir) (Gordon et al, 1991;. Matkovic et
al, 1994;.. Clayton et al,2005).
Selama masa transisi GH efektif dalam menjaga proporsi tubuh dan keseimbangan
metabolik. Selain itu, penyesuaian psikososial yang signifikan berlangsung selama jangka
waktu ini. Sehubungan Dengan Itu, Pasien CO-GHD tidak boleh dinyatakan dewasa segera

setelah mereka mencapai tinggi dewasa, tapi harus menerima perawatan khusus dalam
konteks program transisi yang dikelola oleh ahli anak atau endokrin dewasa yang
berpengalaman dalam pengelolaan hipopituitarisme dan GHD.
Kekhasan defisiensi GH dari masa kecil menuju masa dewasa.
Fitur

sindrom

GHD

(KHP)

Dewasa

dirangkum

dalam

Tabel

1.

Telah dilaporkan bahwa terapi penggantian GH dewasa menormalkan metabolisme dan
komposisi tubuh (Molitch et al., 2006), dan dapat meningkatkan kualitas hidup pasien GHD.
Tahun Transisi merupakan fase penting dari Proses pertumbuhan saat perkembangan
somatik mencapai penyelesaiannya. Hanya Beberapa penelitian telah mencoba untuk
mengevaluasi konsekuensi baik menghentikan atau melanjutkan terapi pada subjek transisi,
sering terjadi hasil yang bertentangan dari segi besarnya respon dan hubungan efek dosis
(Tabel 2).
Dalam kebanyakan studi, pengobatan GH dalam fase transisi meningkatkan massa
tubuh tanpa lemak dan mengurangi massa lemak, terutama pada laki-laki, dengan tetap
menentang Data mengenai respon-dosis (Nørrelund et al.,2000; Vahl et al., 2000; Underwood
et al., 2003; Attanasio et al., 2004; Carroll et al., 2004). Namun, efek yang sama diamati
ketika penggantian hormon pertumbuhan (GH) dilanjutkan setelah sebuah variabel waktu
terapi berhenti. Hasil ini telah mempertanyakan studi oleh Mauras pada populasi dari 58
remaja CO-GHD yang secara acak menerima baik GH atau plasebo selama 2 tahun (Mauras
et al., 2005).

Tidak ada perbedaan komposisi tubuh, lemak dan metabolisme karbohidrat, BMD,
fungsi jantung, kekuatan otot, atau kualitas-dari-hidup yang diamati. Namun, fakta bahwa

penelitian ini terdiri atas persentase lebih tinggi pasien dengan idiopatik / GHD terisolasi
daripada studi sebelumnya, dapat menjelaskan kurangnya efek metabolik yang diinduksi
dengan terapi GH. Defisiensi GH selama fase transisi mungkin mengurangi BMD sehingga
meningkatkan risiko osteoporosis dan patah tulang (Matkovic et al, 1994;. Saggese et al,
1996;. Johannsson et al., 1999; Attanasio et al., 2002; Drake et al., 2003; Shalet et al.,2003;
Underwood et al., 2003). Oleh karena itu, Shalet (2006) mengusulkan
Tabel 1 Karakteristik defisiensi hormone pertumbuhan pada pasien dewasa
Karakteristik GHD pada pasien dewasa
Mengurangi massa tubuh yang tidak berlemak dan peningkatan lemak visceral
Mengurangi densitas massa tulang dengan meningkatkan resiko fraktur
Mengurangi kadar IGF-I
Penurunan kekuatan otot dan kapasitas latihan
Penurunan kualitas hidup (kehilangan fungsi kognitif, penurunan kesejahteraan)
Kadar serum lipid abnormal (peningkatan kolesterol total, kolesterol LDL, trigliserida,
lipoprotein A, apolipoprotein B; penurunan kadar kolesterol HDL)
Fungsi jantung menurun, gangguan kerja ventrikel kiri dan peningkatan prevalensi penyakit
kardiovaskular

Untuk melanjutkan terapi GH, tanpa beberapa kekambuhan, untuk memungkinkan
mencapai puncak massa tulang. Sebaliknya, penelitian oleh Mauras dkk. (2005)

menunjukkan bahwa tidak ada menfaat dari terapi GH yang kontinu pada BMD. Höglerdan
Shaw (2010) mendukung gagasan bahwa CO-GHD terisolasi tidak terkait dengan resiko
fraktur dan densitas tulang yang rendah; dan pengukuran DXA rutin tidak direkomendasikan
untuk anak – anak atau orang dewasa muda dengan CO-GHD terisolasi.
Ada bukti bahwa adanya peningkatan sensitivitas insulin setelah penghentian terapi
GH, sedangkan tidak ada perubahan atau hanya terjadi peningkatan nilai moderat dari nilai
insulin puasa yang diobservasi pada subyek yang terapi GH secara kontinu (Norrelunddkk.,
2000; Underwood dkk., 2003; Carroll dkk,. 2005). Namun, Maurasdkk. (2005) menemukan
bahwa tidak ada perubahan metabolism glukosa pada terapi dengan GH vs terapi dan control
dengan placebo.
Terapi GH dapat meningkatkan profil lipid padapasien GHD (Vahldkk., 2000).
Penurunan kadar lipid (peningkatan LDL dan penurunan kolesterol HDL) telah dilaporkan

terjadi pada remaja GHD setelah penghentian terapi GH (Johannsson dkk., 1999; Colaodkk.,
2002;Attanasiodkk.,2004).Koltowska-Haggastromdkk. (2010) menunjukkan bahwa periode
off-therapy GH yang lebih panjang berkaitan dengan profil lipid yang buruk. Sebaliknya,
Carroll dkk. (2004) menunjukkan bahwa tidak ada perubahan profil lipid setelah penghentian
terapi GH.
Kesimpulannya, terdapat data – data yang saling bertentangan mengenai perlunya
untuk melanjutkan terapi GH selama fase transisi tanpa gangguan. Kebanyakan penelitian

menunjukkan terapi GH yang kontinu dapat mencegah onset perubahan metabolik dan
kerusakan komposisi tubuh, namun dampak terapi GH terhadap kualitas hidup dan
kesejahteraan psikologi masih harus dibentuk.
Pngujian Ulang Sekresi GH :Cahaya dan Bayangan
Lebih dari dua pertiga anak yang didiagnosa sebagai insufiensi GH menunjukkan
respon GH yang normal ketika diuji ulang pada akhir pertumbuhan. (Tauberdkk., 1997;
Mnghniedkk., 1999; Attanasiodkk., 2002). Secara khusus, terdapat kesempatan yang bagus
untuk memulihkan sekresi GH yang normal untuk pasien dengan GHD idopatik, dan juga
untuk GHD terisolasi atau GHD parsial (Tauberdkk., 1997; Mnghniedkk., 1999).
Pasien dengan mutasi yang diketahui atau lesi structural irreversible dengan defisit
hormone pituitarimultipel (MPHD) cenderung memiliki GHD yang permanen, meskipun
mungkin terdapat beberapa pasien MPHD dengan respon GH normal saat pengujian ulang
(de Boer dan van der Veen, 1997; Tauberdkk., 1997; Shaletdkk., 1998; Maghniedkk., 1999).
Normalisasi sekresi GH sangat tidak mungkin terjadi pada pasien yang sedang menjalani
operasi dan atau radiasi cranial, dan tidak pernah terjadi pada pasien yang dioperasi pada
craniopharingioma (Tauberdkk., 1997; Maghniedkk., 1999; Leger dkk., 2005).
Pada remaja CO-GHD, fungsi hipofisis dievaluasi kembali pada akhir pertumbuhan
linear, yang didefinisikan dengan kecepatan pertumbuhan kurang dari 1,5 – 2
cm/tahunatauusiatulang minimal 14,5 tahunpadawanitadan minimal 16,5 tahunpadalaki – laki
(Clayton dkk., 2005; AttanasiodanShalet, 2007). Perlunya periode mencuci GH sebelum

pengujian ulang untuk menghindari positif palsu, telah diterima secara luas. Namun
demikian, waktu mencuci terpendek untuk mendapatkan data pengujian ulang yang reliabel
masih belum jelas. Interval sekitar 1sampai 3 bulan telah diterima oleh GH Researche Society
(GH Researche Society, 2000; Geffner, 2003; Molitchdkk., 2006).

Pemeriksaan yang diusulkan untuk pasien CO-GHD pada akhir pertumbuhan
dirangkum pada Gambar 1 (Clayton dkk., 2005). Singkatnya, pengukuran tunggal kadar IGFI dasar pada pasien dengan kemungkinan tinggi GHD permanen sebagai konsekuensi dari
penyebab genetic, tidak normalnya hipotalamus – hipofisis structural, dan radiasi daerah
hipotalamus-hipofisis yang dapat untuk menegakkan diagnosis akhir. Nilai IGF-I yang
kurang dari -2 SD mengindikasi adanya GHD persisten, sedangkan nilai IGF-I yang lebih
dari -2 SD harus dilakukan uji provokasi GH, kemudian hasil yang abnormal untuk
mengkonfirmasi diagnosis GHD. Pada pasien dengan kemungkinan rendah GHD permanen,
seperti pada GHD idiopatik terisolasi, harus dilakukan tes provokatif dan juga pengukuran
IGF-I untuk menegakkan diagnosis akhir. Jika kedua parameter normal, maka diagnosis GHD
dapat disingkirkan. Jika kedua parameter rendah, maka diagnosis GHD dikonfirmasi.
Akhirnya, pada kasus dengan hasil yang bertentangan, evaluasi ulang kasus sangat
diperlukan.
Pengujian Test
Sejak diketahuinya bahwa GH disekresi oleh kelenjar hipofisis dalam pola yang
pulsatif,

tes provokatif dibutuhkan untuk menyelidiki sekresi GH hipofisis. Terdapat

berbagai perbedaan uji stimulasi farmakologi GH, yang masing – masing menunjukkan
kelebihan dan kekurangannya. Pilihan utamanya yaitu uji provokatif yang didasarkan pada
keseimbangan antara kehandalan dan keamanan. Tetapi, uji stimulasi yang optimal pada fase
transisi belum ditemukan, Tes Toleransi Insulin (ITT) telah disarankan karena memiliki
perbandingan efisiensi/keamanan terbaik pada pengalaman unit endokrin. ITT dianggap
sebagai gold standar pada pasien GHD dewasa, dan memungkinkan penilaian untuk sekresi
GH dan juga fungsi aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (Geffner, 2003; Styne, 2003).
Namun, ITT dapat memprovokasi hipoglikemia berat, dan dikontraindikasikan pada pasien
yang mendapatkan obat antikonvulsan, pasien dengan penyakit jantung koroner, atau pasien
dengan insufiensi adrenal (Clayton dkk., 2005; Molitch dkk., 2006).

Tabel 3 penyebab respon GH yang normal pada uji stimulasi
Kemungkinan penyebab pemulihan respon GH yang normal terhadap uji stimulasi pada akhir
pertumbuhan linear
Defisiensi GH transien

Perubahan kriteria diagnosatik atau kurangnya reproduksibiltas pada uji rangsangan GH

Respon terhadap positif palsu pada saat diagnosis pada anak dengan perwakan pendek atau
keterlambatan pubertas.
Disfungsi neuro sekretori (yang ditandai dengan respon yang abnormal pada uji provokatif
pasir yang berkurang pelepasan spontannya)
Peningkatan fungsi dari hipothalamus-hipofisi setelah pubertas
Perbedaan respon pada tes stimulasi(rangsangan) tergantung pada :
-

Jenis tes stimulasi
Usia
BMI
Durasi penyakit
Jumlah kekurangan hormon hipofisis
Kelainan hipofisislt GHD

NFkAuTDGU>KPR je i m u a j a C O - G H D d e n g a n k e c e p a t a n p e r t u m b uh a n < 1 , 5 / 2 c m / t a h u n a t a u d e n g a n u s i a t u l a n g p a d a w a n i t a u s i a 1 4 , 5 t a h u n d a n 1 6 , 5
Hobpij-anert airgoho k uv i non p a d a l a k i - l a k i
Drlnkapdr2d e t i f
mlfoGgrakbaG e H cs ai l+r
eaoirKnGSpH aH d D a r

xlwkmIovpD Ge rF m - 1a
i( 1 c(asoGnS e n
3lurakF
Gb u
upa- t
Hldni1 fa n
ecG)
uH
)
GAMBAR 1 | penilaian pasien transisi dengan kekurangan hormon pertumbuhan. Konsensus
yang dikeluarkan bagian Endokrinologi Pediatik Eropa (Claytonetal., 2005).

Tes

Alternatif

merupakan kombinasi stimulasi

antara pelepasan hormon GH

(GHRH) dengan Arginin (Arg).Tes ini menunjukkan kepekaan yang baik dan spesifik pada
anak-anak dan dewasa, (Cornelietal.,2007;giacomozzietal.,2012) tetapi tidak cocok dengan
pasien yang mengalami gangguan pada hipotalamus. Oleh karena itu respon yang
ditunjukkan

pada GH yang

tidak normal terhadap GHRH Arg pada pasien dengan

perubahan hipotalamus akan menyebabkan hasil yang negatif palsu. Hal ini menyebabkan
diagnosis harus dipertimbangkan kembali.

Tes provokatif glukagon, arginin, GHRH dan klonidin telah dilaporkan kurang akurat
dalam mendiagnosis masa peralihan GHD, tidak ada

batas hasil yang telah ditetapkan

(Styne, 2003;Claytonetal 2005.; Gascoetal., 2008). Meskipun tes ITT dan GHRHC Arg
sebagian telah divalidasi dalam masa peralihan, data yang tersedia langka dan pada saat ini,
penggunaannya tidak didorong oleh perusahaan yang menggunakan

pendekatan yang

berbasis bukti nyata/dasar. Masih ada kontroversi tentang nilai hasil yang akan digunakan
untuk membedakan antara respon GH

normal dan abnormal pada pasien selama masa

peralihan. Nilai hasil ITT digunakan pada dewasa, yaitu nilai maksimim GH kurang dari 3
ng/ml, terlihat terlalu membatasi respon maksimum GH untuk menguji tes provokatif pada
akhir pubertas (Claytonetal., 2005)
Bonfigetal. (2008)telah melaporkan niai akurat tertinggi ITT dengan hasil 5 ng/ml,
sedangkan Seccoetal. (2009) telah menyarankan puncak Gh 5,62 ng/ml sebagai pembeda
terbaik pada pasien dengan kemungkinan tinggi pasti terkena GHD. Maghnieetal. (2005)
melaporkan puncak GH 6,1 ng/ml memiliki sensitivitas 96% dan spesifitas 100%,
kesimpulanya hasilnya kurang dari 5 ng/ml terlalu membatasi untuk diagnosis pasti GHD
pada masa peralihan, yang dibebani dengan tingginya hasil negatif palsu.
Nilai hasil dalam tes GHRHC +Arg bahkan lebih diperdebatkan. Nilai awal yang
diusulkan sama dengan pada orang dewasa yaitu konsentrasi GH 9 ng/ml. Baru-baru ini
konsentrasi nilai GH sama dengan yang digunakan pada anak-anak yaitu 19 ng/ml, telah
dilaporkan untuk mencapai sensitivitas 100% dan 97% spesifisitas. Namun, nilai hasil ini
telah divalidasi relatif kecil dalam dokumen pasien. Terlebih lagi, referensi ini diperoleh pada
pasien kurus dan perlu divalidasi pada pasien kelebihan berat badan dan obesitas. Obesitas
dikaitkan dengan kedua penurunan basal dan pulsatif pada pelepasan GH dan respon GH
yang rendah untuk tes provokatif. Oleh karena itu, parameter terkait obesitas, seperti lingkar
pinggang, lemak badan, dan jaringan adiposa visceral perut, harus dipertimbangkan dalam
memperoleh nilai hasil yang sesuai (Makimuraetal., 2008).
Kesimpulannya, banyak faktor yang dapat mempengaruhi definisi jumlah hasil dalam
masa peralihan, seperti etiologi yang berbeda dari GHD dan usia,

di pengujian ulang

menghasilkan hasil yang bertentangan. Sampai saat ini, data kuat

mengenai nilai-nilai

referensi untuk tes stimulasi pada remaja yang sehat kurang. IGF-I dan IGFBP-3 dapat
membantu menggambarkan tanda-tanda status sekresi GH (Cianfarani et al., 2005). Telah
dilaporkan penggunaan nilai hasil pada pasien peralihan dari -2 SDS sesuai dengan usia dan

tingkat yang berhubungan dengan seks IGF-I akan kehilangan lebih dari satu- tiga pasien
GHD, -2 SDS menunjukkan sensitivitas 62%, -1,7 SDS sebesar 77%, dan -1,3 SDS sebesar
87% (Maghnieetal, 2005;. Corneli dkk., 2007). Namun, sebagian besar referensi hasil yang
digunakan pada studi ini diambil dari lembar uji perlengkapan tanpa validasi populasi kontrol
representatif di rumah. Lebih jauh, hal ini juga diketahui bahwa variabilitas itu luar biasa
antara uji pembeda yang ada tepat untuk perbedaaan spesifisitas antibody dan atau sebelum
analisis sampel persiapan strategi untuk bergerak mengikat gangguan protein. Variabilitas uji
ini mempengaruhi uji standarisasi (Clemmons, 2011).
Baru-baru ini, massa spektrometri resolusi tinggi telah divalidasi untuk analisis
pendekatan kuantitatif IGF-I. Ini menawarkan keuntungan yang dilakukan dalam kondisi
yang dapat menjadi peralihan yang dirancang untuk mempertahankan atau menghilangkan
interaksi secara biologis yang relevan (Bystrometal., 2012). Publikasi nilai acuan IGF-I
sampai dengan usia 18 tahun membuka jalan untuk pengunaan pengukuran dari IGF-I yang
benar (Brabantetal, 2003;.. Elmlingeretal, 2004; Bedogni dkk., 2012). Meskipun pengukuran
IGFBP- menunjukkan spesifisitas tinggi mendiagnosis GHD (sekitar 100%), sensitivitas
rendah (sekitar 30%), karena sejumlah nomor yang ditentukan yang mana membatasi
reabilitas dan pengunaan dalam praktek klinis (Cianfaranietal., 2005).
Magnetic Resonance Imaging (MRI) adalah alat lain yang membantu untuk
menegakkan diagnosis pasti GHD. Meskipun demikian perlu diingat bahwa tidak semua
kelainan

neuroradiologi terdeteksi pada saat diagnosis awal merupakan indikasi dari

kekurangan GH permanen. Sementara pemutusan hipotalamus-hipofisis(pituitary) sering
dikaitkan dengan defisiensi yang terus-menerus atau persisten, hipoplasia hipofisis(pituitari)
(Maghnieetal, 1999;.. Radettietal, 2007) dan ektopik hipofisis posterior mungkin terkait
dengan normalisasi sekresi GH (DiIorgietal., 2007).
Memutuskan penggantian dosis optimal GH pada masa peralihan : sebuah langkah
yang tidak diketahui
Tantangan lain dalam fase peralihan ini adalah untuk menetapkan dosis optimal GH
untuk mencapai tinggi dewasa normal profil metabolik optimal (Claytonetal., 2005). Dosis
Pengganti GH untuk anak-anak (25-35 μ g/kg/day) dan dewasa (100-300

μ g/hari)

tampaknya jelas tepat pada masa peralihan (Growth Hormone Research Society, 2000;
Molitch et al., 2006). Dosis 200-500 mg/hari, dengan dosis yang lebih tinggi pada anak
perempuan sebagai terapi pengganti estrogen, telah disarankan (Claytonetal., 2005). Dosis

mungkin semakin meningkat hingga 400-500 mg/hari. Terapi harus disesuaikan untuk
memenuhi keadaan individual atas dasar konsentrasi IGF-I respon klinis dan serum, yang
harus disimpan antara 0 dan +2 SDS (Clayton dkk., 2005). Sebuah respon klinis yang baik
harus mendorong untuk mempertahankan dosis GH yang sama bahkan di hadapan tingkat
level IGF-I yang dibawah optimal (sub-optimal) (Claytonetal., 2005).
KESIMPULAN: Apakah masa peralihan benar-benar ada?
Karena data yang bertentangan yang ada pada kedua diagnosis dan pengobatan pasien
GHD selama masa peralihan, itu harus menunjuk bahwa banyak pendekatan saat ini
didasarkan pada asumsi yang sewenang-wenang bukan pada obat berbasis bukti. Definisi
masa peralihan yang sama meninggalkan ruang yang ambigu. Tidak ada dasar biologis untuk
mempertimbangkan GHD individu selama jangka waktu yang lama di bawah label yang
sama. Invidual memasuki pubertas pada waktu yang berbeda, terlebih semua pasien yang
GHD memiliki rata-rata kematangan yang berbeda biologis dan psikologisnya. Hasil uji
stimulasi, dosis GH, dan respon terhadap terapi GH selama masa transisi dapat dipengaruhi
oleh usia, waktu setelah pubertas, dan mendasari diagnosis. Hal itu mengejutkan bahwa masa
obat individu idan pharmakogenomik sepertinya sederhana dan semua definisi inklusif
sedang dan masih digunakan. Terlebih lagi, apakah kita benar-benar membutuhkan itu?
Diagnosis pasti GHD harus didasarkan pada klinis komprehensif, antropometri, biokimia,
endokrin, dan neuroradiologi bukan sewenang-wenang hasil nilai laboratorium. Pada
akhirnya, dosis GH harus sesuai dengan kebutuhan individu untuk pertumbuhan optimal,
komposisi tubuh, mineralisasi tulang dan homeostasis metabolik.