Evidenced Base Suplementasi Gangliosida Bagi Perkembangan Kognitif Bayi.

(1)

EVIDENCED BASE SUPLEMENTASI GANGLIOSIDA BAGI

PERKEMBANGAN KOGNITIF BAYI

Dida A. Gurnida

Divisi Gizi dan Penyakit Metabolik

Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran

Universitas Padjadjaran/Rumah Sakit Hasan Sadikin, Bandung

I. PENDAHULUAN

Gangliosida ditemukan pertama kali di dalam jaringan otak pada tahun 1942 oleh ilmuwan Jerman Erns Klenk.1-3 Gangliosida merupakan komponen utama membran sel, menyusun kira-kira 6% lipida membran pada subtansia grisea korteks serebri. Senyawa ini adalah komponen penting dari sisi reseptor spesifik ujung saraf tempat terikatnya molekul neurotransmiter selama transmisi kimiawi suatu impuls dari satu neuron ke neuron yang berdekatan. Gangliosida merupakan zat yang penting pada sel dan mempunyai berbagai fungsi biologis. Secara umum gangliosida berperan dalam pembentukan struktur dan fungsi sinaps, serta membantu proses transmisi neuron dengan cara menfasilitasi pengikatan molekul-molekul transmiter membran sinaps.

Beberapa lipid, termasuk gangliosida tidak dibentuk oleh tubuh sehingga harus mendapat asupan dari makanan.

ASI mengandung gangliosida yang kadarnya jauh lebih tinggi dibandingkan dengan air susu sapi. Gangliosida merupakan komponen bioaktif opsional, yaitu komponen yang bisa ditambahkan pada susu formula agar komposisinya menyerupai air susu ibu (ASI).

Penelitian-penelitian terbaru secara meyakinkan menyatakan bahwa gangliosida berperan pada proses anti inflamasi di usus3 dan berperan pada fungsi perkembangan kognitif.4

II. STRUKTUR DAN BENTUK GANGLIOSIDA

Gangliosida dalam susu adalah bagian dari fraksi membran globul lemak susu, seperti tampak pada Gambar 1 di bawah ini.

(2)

Gambar 1 Globul Lemak Susu Keterangan:

A. Fraksi membran globul lemak susu

B. Globul terdiri dari inti droplet lemak yang dikelilingi oleh fosfolipid monolayerdanmembran bilayer

C. Distribusiadipophilinpada globul lemak susu Sumber: Keenan dan Patton8

Selama laktasi, gangliosida terutama berasal dari membran plasma apikal sel-sel sekretori apokrin di dalam kelenjar payudara.8

Gangliosida merupakan golongan glikosfingolipid yang terdiri atas rantai oligosakarida hidrofilik dan seramida hidrofobik yang mengandung residu satu atau lebih asam sialat. Sistem penamaan gangliosida yang diperkenalkan oleh Svennerholm paling banyak dan telah lama digunakan karena sangat spesifik untuk gangliosida otak, sederhana, dan mudah diingat dibanding nomenklatur lainnya, seperti tampak pada gambar 2 dibawah ini.

(3)

Keterangan: Asam sialat Glukosa

Galaktosda N-asetil galaktosamin (Gal Nac)

Gambar 2 Struktur Kimia Beberapa Gangliosida Sumber: Kooman dan Roehm9

III. DISTRIBUSI GANGLIOSIDA

Gangliosida terdapat pada hampir seluruh makhluk bertulang belakang dengan profil yang berbeda pada masing-masing spesies, terkait dengan fungsinya pada spesies tersebut. Gangliosida ditemukan pada jaringan tubuh manusia dan terutama pada jaringan saraf pusat dan usus halus.10 Subtansia grisea korteks serebri mengandung gangliosida dalam kadar yang lebih tinggi dibanding subtansia alba atau susunan saraf tepi dan jaringan tubuh yang lain. Gangliosida terdapat banyak di membran sel yang memiliki lebih banyak ikatan hidrofobik. Pada sistem saraf, gangliosida adalah kandungan utama dari sinaps membran plasma dan vesikel.34 Gangliosida juga telah berhasil diisolasi dari jaringan otot lurik dan otot polos, hati, pankreas, lien, plasenta, limfosit, eritrosit, plasma, cairan amnion, susu, dan ditemukan pada sumber makanan hewani.6

(4)

IV. PERAN NUTRISI GANGLIOSIDA

Diet sfingolipid terdapat dalam daging, ikan, telur, dan susu,11 kuning telur mengandung 2,5 mg GM4, 8,5 mg GM3, dan 1,5 mg GD3.12Gangliosida juga

telah berhasil diisolasi dari hati ayam sekitar 330 nmol/g hati, dengan GM4dan

GM3 merupakan gangliosida utama utamanya.13 Tumbuh-tumbuhan bukan

merupakan sumber gangliosida karena tidak memiliki jalur metabolisme yang memadai untuk sintesis asam sialat.

Pan14 meneliti bahwa gangliosida pada ASI dapat terdeteksi secara kuantitatif pada volume 0,2-0,3 ml, sedangkan pada susu sapi dapat terdeteksi pada volume 0,4-0,6 ml.

Jumlah total gangliosida pada kolostrum ASI dan ASI matur pun berbeda, yaitu 9,51±1,16 mg LBSA/L dan 9,07 ± 1,15 mg LBSA/L. Beberapa susu formula untuk bayi saat ini telah dilengkapi dengan gangliosida, namun dengan kandungan yang berbeda-beda. Perbedaan kadar kandungan gangliosida pada susu formula tersebut sangat mungkin dipengaruhi oleh perbedaan spesies dan makanan sapi penghasil susu serta metode pembuatan susu formula.

Air susu sapi digunakan sebagai bahan dasar pembuatan susu formula karena distribusi gangliosida air susu sapi mirip dengan distribusi gangliosida dalam ASI, walaupun kandungan gangliosida air susu sapi lebih rendah. Berdasarkan ciri-ciri tersebut dan dengan mempertimbangkan peran potensial gangliosida dalam ASI, suplementasi gangliosida pada susu formula bisa berpengaruh pada fisiologis neonatus.5

V. DIGESTI DAN ABSORPSI

Pada manusia, lipid dalam jumlah besar yang terserap dari makanan (misalnya trigliserida) dihidrolisis secara cepat dalam saluran cerna bagian atas oleh lipase pankreas. Sfingolipid dalam makanan akan dihidrolisis secara berurutan menjadi komponen-komponen (seramid, sfingosin, dan asam lemak) melalui proses yang lebih lambat di seluruh bagian usus. 15,16 Hal ini terjadi karena hidrolisis sfingolipid dilakukan oleh enzim mukosa saluran cerna bukan oleh lipase pancreas. 17 Proses katabolisme sfingolipid terjadi di dalam lisosom secara berurutan mengeluarkan gula dari ujung hidrofilik inti seramida dan diperlukan enzim spesifik yaitu glukosidase, galaktosidase, heksosaminidase, neuromidase, dan sulfatase. Eliminasi residu terminal asam sialat adalah langkah pertama degradasi polisialogangliosida, tampak pada Gambar 3.

(5)

Gambar 3. Jalur Katabolisme Gangliosida Sumber: Gurr dkk.19

Gangliosida yang berasal dari susu manusia mencapai saluran cerna secara utuh setelah melewati suasana asam pada lambung bayi.

(6)

Gambar 4. Regulasi Biosintesis

Sumber: Spiegel dan Milstien22

VI. KEAMANAN DIET GANGLIOSIDA

Pemberian diet susu formula yang disuplementasi gangliosida terhadap bayi dengan jumlah kandungan yang mirip dengan ASI terbukti aman (tidak menunjukkan efek samping) dan efisien, hal ini dibuktikan oleh beberapa penelitian yang dilakukan oleh Rueda dkk.6dan Park dkk.23 Produk nutrisi bayi yang mengandung gangliosida telah digunakan di Asia Utara selama kurang lebih 10 tahun, tidak menunjukkan efek samping dan efisien.24 Selain itu gangliosida yang digunakan berasal dari sumber alami, yaitu lipid kompleks susu, yang telah digunakan untuk konsumsi manusia, termasuk bayi. Penelitian Hodgkinson dkk.25 pada hewan coba menunjukkan bahwa tidak ada efek samping yang disebabkan suplemantasi susu gangliosida terhadap pertumbuhan, perkembangan, atau tingkah laku umum dalam periode awal

(7)

kehidupan. Penelitian Gurnida 4 pada bayi usia 6 minggu–6 bulan juga menunjukkan bahwa tidak ada efek samping yang disebabkan suplemantasi gangliosida dalam susu formula terhadap pertumbuhan, perkembangan, dan kejadian sakit pada bayi.

VII. FUNGSI GANGLIOSIDA DALAM OTAK

Gangliosida berkaitan dengan migrasi, pertumbuhan, perkembangan dan maturasi sel saraf, serta diperlukan dalam area perpanjangan membran untuk pertumbuhan akson dan dendrit dalam meningkatkan pembentukan sel saraf dan sinaps. Gangliosida juga terlibat dalam proses pembentukan mielin dan dalam mempertahankan integritas akson dan mielin, serta dapat mempengaruhi sel saraf seperti dalam transmisi sinaps, proses neurotransmiter, dan penyimpanan informasi. Defisiensi gangliosida akan menyebabkan kehilangan neurit dalam jumlah yang banyak.10

VIII. TRANSMISI SINAPS

Gangliosida merupakan komponen pada membran sel saraf terutama pada membran sinaptik di sekitar pompa kalsium yang terikat membran, sehingga memfasilitasi suplai ion kalsium untuk sel saraf.26 Gangliosida memodulasi fungsi kanal ion dan receptor signaling (fungsi penting untuk keberhasilan transmisi impuls saraf). Peranan gangliosida di dalam fungsi otak sebagian berkaitan dengan porsi asam sialat pada molekul tersebut, dengan fungsi utamanya pada transmisi impuls saraf yang melewati sinaps dalam otak. Asam sialat pada gangliosida yang terletak di sekeliling celah sinap dapat memodulasi kadar ion kalsium melalui interaksi Ca++-gangliosida. 27,28 Ion-ion kalsium merupakan mediator yang penting di dalam respons saraf. Selama periode tidak didapatkan potensial aksi pada presinaps, maka membran presinaptik akan tertutup. Hal ini terjadi akibat hubungan Ca++-gangliosida yang kuat yang dibantu oleh residu asam sialat terminal yang bermuatan negatif pada molekul gangliosida. Suatu aksi potensial yang berjalan dari presinaps ke postsinaps akan mengubah kekuatan medan listrik dan/atau konsentrasi ion pada membran presinaps yang mengandung gangliosida. Akibatnya gangliosida akan mengalami re-orientasi dan ion-ion kalsium akan dilepaskan dari tempat ikatannya pada molekul gangliosida. Permeabilitas membran akan berubah sehingga menyebabkan influks ion kalsium melalui kanal ion menuju presinaps. Ketika ion kalsium memasuki ujung presinaps akan berikatan dengan molekul protein fungsional pada permukaan sisi dalam membran presinaps (saluran ion, pompa ion, molekul reseptor). Peningkatan konsentrasi ion kalsium pada presinaps akan menimbulkan munculnya sejumlah respons

(8)

intraselular dan signal cascades, sehingga menyebabkan pelepasan neurotransmiter kedalam sinaps. Neurotransmiter akan melintasi sinaps menuju ke membran postsinaptik dan kemudian berikatan dengan reseptor-reseptor yang lebih spesifik. Ikatan ini akan menghasilkan suatu influks dari ion-ion natrium kedalam sel postsinaps dan depolarisasi postsinaps lokal. Pada presinaps, potensial istirahat akan dikembalikan saat transmiter diturunkan, ion-ion kalsium dikembalikan ke ruang ekstraselular oleh ganglioside-modulated Ca++-ATP-ase, dantigth membraneyang dibentuk oleh interaksi antara ion-ion kalsium dan gangliosida diperbaharui.29

Gambar 5. Proses Transmisi Sinaps Sumber: Rahman29

IX. PENELUSURAN LITERATUR

Sampai saat ini penelitian tentang gangliosida umumnya dilakukan secara in vitro pada binatang percobaan, sedangkan penelitian pada manusia masih sangat sedikit karena pengukuran jumlah gangliosida di jaringan tubuh terutama otak sangat sulit. Sepanjang penelusuran kepustakaan, terdapat

(9)

delapan penelitian yang dilakukan pada binatang percobaan (hanya satu penelitian eksperimental pada mencit 10,35 serta pada piglets36 yang bertujuan untuk menguji efek suplementasi gangliosida dalam formula makanan terhadap peningkatan kemampuan belajar dan memori/daya ingat).

Hasilnya menunjukkan bahwa prestasi belajar dan daya ingat yang dinilai dengan penggunaan isyarat visual berbeda bermakna (p<0,01) pada kedua penelitian tersebut (kelompok yang diberi formula makanan suplementasi gangliosida melakukan lebih sedikit kesalahan dibanding dengan kelompok kontrol.

Terdapat tiga penelitian yang sudah dilakukan pada manusia, tetapi hanya satu penelitian yang berkaitan dengan fungsi perkembangan kognitif bayi.4

Penelitian pertama pada manusia berupa penelitian eksperimental yang bertujuan untuk menguji pengaruh suplementasi gangliosida pada susu formula terhadap mikroflora feces bayi prematur. Hasil penelitian menunjukkan bahwa jumlah koloni E.coli dalam tinja bayi prematur yang mendapat susu formula yang ditambahkan gangliosida lebih rendah dibandingkan dengan bayi yang hanya mendapat susu formula tanpa suplementasi (p<0,01). Sebaliknya jumlah koloni Bifidobacteria ditemukan lebih banyak pada bayi yang mendapat susu dengan tambahan gangliosida dan ASI, terutama sampai usia 30 hari.

Kesimpulan gangliosida pada ASI menghambat enterotoksin dari Eschericia coli (E.coli) dan Vibrio cholera (V.cholera) dan terlibat sebagai reseptor yang menghambat toksin cholera dan E. coli.37

Penelitian kedua pada manusia berupa penelitian belah lintang yang bertujuan untuk membandingkan konsentrasi asam sialat yang terdapat dalam lobus frontal otak pada bayi yang mendapat ASI eksklusif dan bayi yang mendapat susu formula. Hasil penelitian menunjukkan: Konsentrasi rata-rata asam sialat dan gangliosida pada bayi yang mendapat ASI (32%) lebih tinggi dibandingkan dengan bayi yang mendapat susu formula (22%) (p<0,01).10

Gurnida dkk.4 pada tahun 2009 meneliti sejauh mana pengaruh pemberian susu yang disuplementasi gangliosida terhadap perkembangan kognitif bayi.

Penelitian ini berupa penelitian eksperimental yang bertujuan untuk menilai dan menentukan perbedaan fungsi perkembangan kognitif pada bayi usia 6 bulan yang diberi susu formula tanpa suplementasi gangliosida dan yang diberi susu formula disuplementasi gangliosida sebesar 530 µg/100 mL.

Diteliti lima puluh sembilan subjek yang sudah tidak mendapat ASI dan memenuhi kriteria penelitian dibagi menjadi dua kelompok, menggunakan double blind randomized clinical trial yaitu 30 bayi mendapat susu formula tanpa suplementasi gangliosida dan 29 bayi mendapat susu formula disuplementasi gangliosida.

Hasil analisis menunjukkan bahwa suplementasi gangliosida dalam susu formula berpengaruh terhadap kadar gangliosida serum (bayi yang

(10)

mendapat suplementasi vs tanpa suplementasi, p=0,002) dan berpengaruh terhadap fungsi perkembangan kognitif (p=0,035).

X. KESIMPULAN

Suplementasi gangliosida dalam susu formula mempengaruhi fungsi perkembangan kognitif menyerupai pada bayi yang diberi ASI. Gangliosida berperan pada fungsi perkembangan kognitif.

XI. DAFTAR PUSTAKA

1. Fishman P, Brady R. Biosynthesis and function of gangliosides. Science. 1976;194(4260):906-15.

2. Christie W. Gangliosides structure, occurence, biology and analysis [diunduh 1 November 2007]. Tersedia dari: http://www.lipidlibrary.co.uk 3. Ledeen R, Wu G, Lu Z, Kozireski-Chuback D, Fang Y. The role of GM1

and other gangliosides in neuronal differentiation. Annals New York Academic of Sciences. 1998;845:161-75.

4. Gurnida DA. Optimizing Cognitive Development Function Among 6-Months-Old Infants with Supplementation of Ganglioside In Infant Formula. Disertasi. Bandung: Unpad; 2009.

5. Rueda R, Puente R, Hueso R, Maldonado J, Gil A. New data on content and distribution of gangliosides in human milk. Biol Chem Hoppe Seyler. 1995;376:723-7.

6. Rueda R, Maldonado J, Narbona E, Gil A. Neonatal ditary gangliosides. Early Human Development. 1998;53:S135-47.

7. Lars B, Beermann C, Mank M, Kohn G, Boehm G. Human and bovine milk gangliosides differ in their fatty acid composition. J Nutr. 2004;134:3016-20.

8. Keenan T, Patton S. The structure of milk: the milk lipid globul membran. Dalam: RG J (penyunting). Handbook of milk composition. San Diego: Academic Press. 1995. h. 5-44.

9. Koolman J, Roehm K. Color atlas of biochemestry. Edisi ke-2. Stutgard-New York: Thieme; 2004. h. 47.

10. Wang B, Veagh P, Brand-Miller J. Brain ganglioside and glycoprotein sialic acid in breastfed compares with formula fed infants. Eur J Clin Nutr. 2003;57:1351-69.

11. Vesper H, Schmelz E, Karakashian M, Dillehay D, Lynch D, Merrill A. Sphingolipid in food and the emerging importance of sphingolipids to nutrition. J Nutr. 1999;129(7):1239-50.

(11)

12. Li S, Chien J, Wan C, Li T. Occurrence of glycosphingolipids in chicken egg yolk. J Biochem. 1978;173:697-9.

13. Shiraishi T, Uda Y. Characterization of neutral sphingolipids and gangliosides from chicken liver. J Biochem. 1986;100:553-61.

14. Penland J. Behavioural data and methodology issues in studies of zinc nutrition in humans. J Nutr. 2000;130:361s-4.

15. Nilsson A. Metabolism of sphingomyelin in the intestinal tract of the rat. Biochemica et Biophysica Acta 1968; 164:575-84.

16. Nilsson A. The presence of sphingomyelin- and ceramide-cleaving enzymes in the small intestinal tract. Biochemica et Biophysica Acta. 1969;176:339-47.

17. Nilsson A, Hertervig E, Duan R. Digestion and absorption of sphingolipids in food. Dalam: Szuhaj B, van Niewenhuyzen W (penyunting). Nutrition and biochemistry of phospholipids.Champaign, IL: AOCS Press; 2003. h. 70-9.

18. Merrill A, Schmelz E, Dillehay D, Spiegel S, Shayman J. Sphingolipids-The enigmatic lipid class: biochemistry, physiology and pathophysiology. Toxicol Applied Phamacol. 1997;142:208-25.

19. Gurr M, Harwood J, Frayn K. Lipid biochemistry. Edisi ke-5. USA: Blackwell Science Inc; 2005.

20. Idota T. Sialylated compounds in human milk and their physiological significance in infants. Snow Brand R&D Reports. 1996; 86:1-55.

21. Nakano T, Sugawara M, Kawakami H. Sialic acid in human milk: composition and functions. Acta Paediatrica. 2000;42:11-7.

22. Spiegel S, Milstien S. Important regulator S1P enzymes. Nature Reviews Molecular Cell Biol. 2003;4:397-407.

23. Park E, Suh M, Ramanujam K, Steiner K, Begg D. Diet changes in membrane gangliosides in rat intestinal mucosa, plasma and brain. J Ped Gastroenterol Nutr. 2005;40:487-95.

24. Ladislas C, Marco T, Susan T, Alvin B. Characterization and biological activity of gangliosides in buffalo milk. Biochimica et Biophysica Acta. 2003;1631:94-106.

25. Hodgkinson S, Vickers M, Rowan A, McJarrow P. Effect of dietary supplementation with a ganglioside composition from bovine milk on growth and behavioral parameters in normal young rats. 3rd Asian Congress of Pediatric Nutrition. Beijing 2007.

26. Svennerholm L. Gangliosides and synaptic transmission Advances in Experimental Med Biol. 1980;125:533-44.

27. Wu G, Vaswani K, Lu Z, Ledeen R. Gangliosides stimulate calcium flux in neuro 2A cells and require exogenous calsium for neuritogenesis. J Neurochem. 1990;55:484-91.

(12)

28. Spoerri P, Dozier A, Roisen F. Calcium regulation of neuronal differentiation: the role of calcium in GM1-mediated neuritogenesis J Neurochem. 1990;56:177-88.

29. Rahmann H. Brain Gangliosides and Memory Formation. Behavioural Brain Gangliosides, Choline and Memory Research. 1995;66:105-16. 30. Birch E, Hoffman D, Uauy R, Birch D, Prestidge C. Visual acuity and the

essentiality of docosahexaenoic acid and arachidonic acid in the diet of term infants. Pediatr Res. 1988;44:201-9.

31. Mei Z, Zheng J. Effects of exogenous gangliosides on learning and memory in rats. Jap J Physiol. 1993;43:5295-9.

32. American Academy of Pediatrics. Breastfeeding and the use of human milk. Pediatrics. 2005;115:496-506.

33. World Health Organization/UNICEF. Global strategy for infant and young child feeding. Geneva: WHO; 2002.

34. Merril R, Sahdoff K. Sphiongolipids: metabolism and cell signalling. Dalam: Vance D, Vance J (penyunting). Biochemistry of lipids, lipoproteins and membranes. Edisi ke-4. New York: Elsevier; 2000:87-95. 35. Gartner L, Morton J, RA L. Breastfeeding and the use of human milk.

Pediatrics. 2005;115:496-506.

36. Wang B, Yu B, Karim M, Sun HY, McGreevy P, Petooz P, dkk. Dietary sialic acid supplementation impro ves learning and memory in piglets. Am J Clin Nutr. 2007;85:561-9.

37. Rueda R. Addition of gangliosides to an adapted milk formula modifies levels of fecal Escherichia coli in preterm newborn infants. J, Pediatr 1998; 133: 90-4

(1)

VII. FUNGSI GANGLIOSIDA DALAM OTAK

VIII. TRANSMISI SINAPS

(2)

Ca++-ATP-ase, dantigth membraneyang dibentuk oleh interaksi antara ion-ion kalsium dan gangliosida diperbaharui.29

Gambar 5. Proses Transmisi Sinaps

Sumber: Rahman29

IX. PENELUSURAN LITERATUR

(3)

Terdapat tiga penelitian yang sudah dilakukan pada manusia, tetapi hanya satu penelitian yang berkaitan dengan fungsi perkembangan kognitif bayi.4

Gurnida dkk.4 pada tahun 2009 meneliti sejauh mana pengaruh pemberian susu yang disuplementasi gangliosida terhadap perkembangan kognitif bayi.

Diteliti lima puluh sembilan subjek yang sudah tidak mendapat ASI dan memenuhi kriteria penelitian dibagi menjadi dua kelompok, menggunakan

double blind randomized clinical trial yaitu 30 bayi mendapat susu formula tanpa suplementasi gangliosida dan 29 bayi mendapat susu formula disuplementasi gangliosida.