produksi asam arakidonat
, sitotoksisitas
dengan sitokina
, aktivasi sistem
komplemen , disrupsi
sawar darah otak , aktivasi
sel glial dan
infiltrasi leukosit
26
. Pusat area
otak besar yang terpapar
iskemia akan mengalami penurunan
aliran darah yang dramatis, menjadi cedera dan memicu jenjang
reaksi seperti
lintasan eksitotoksisitas
yang berujung kepada nekrosis
yang menjadi pusat area
infark dikelilingi oleh
penumbra zona peri-infarksi.
Menurut morfologi
, nekrosis merupakan bengkak
selular akibat disrupsi inti
sel ,
organel ,
membran plasma , dan
disintegrasi struktur inti dan
sitoskeleton .
Di area penumbra, apoptosis neural akan berusaha dihambat oleh kedua mekanisme eksitotoksik dan peradangan
27
, oleh karena sel otak yang masih normal akan menginduksi
sistem kekebalan turunan untuk meningkatkan toleransi
jaringan otak terhadap kondisi iskemia, agar tetap dapat melakukan aktivitas
metabolisme . Protein khas CNS seperti
pancortin-2 akan berinteraksi
dengan protein modulator aktin
, Wiskott-Aldrich syndrome protein verprolin homologous-1 WAVE-1 dan Bcl-xL akan membentuk kompleks protein
mitokondrial untuk proses penghambatan tersebut. Riset terkini menunjukkan bahwa banyak
neuron di area penumbra dapat mengalami apoptosis setelah
beberapa jam
hari sebagai bagian dari proses pemulihan jaringan pasca stroke
dengan 2 lintasan, yaitu lintasan ekstrinsik dan lintasan intrinsik. Iskemia tidak hanya mempengaruhi jaringan
parenkima otak, namun berdampak pula
kepada sistem ekstrakranial
. Oleh karena itu, stroke akan menginduksi imunosupresi yang dramatis melalui aktivasi berlebih
sistem saraf simpatetik,
sehingga memungkinkan terjadiny infeksi
bakterial seperti
pneumonia .
2.4.1 Eksitotoksisitas asam glutamate
Asam glutamat merupakan
asam amino neurotransmiter
eksitatorial utama di
otak , akan menumpuk di ruang ekstraselular dan mengaktivasi
pencerapny
26
. Aktivasi pencerap glutamat akan mempengaruhi konsentrasi ion intraselular, terutama ion
Na
+
dan Ca
2+
. Peningkatan influx ion Na
+
dapat membuat sel menjadi cedera pada awal mula terjadinya iskemia, namun
riset menunjukkan bahwa sebagian besar kerusakan sel yang ditimbulkan oleh toksisitas asam glutamat saat terjadi
iskemia lebih disebabkan oleh
peningkatan berlebih influx ion kalsium
intraselular yang kemudian menimbulkan efek toksik.
2.4.2 Stres oksidatif
Sepanjang proses stroke, terjadi peningkatan radikal
bebas seperti
anion superoksida
, radikal hidroksil
dan NO
. Sumber utama senyawa radikal bebas turunan
oksigen yang biasa disebut
spesi oksigen reaktif
dalam proses iskemia adalah mitokondria
. Sedangkan produksi senyawa superoksida saat pasca iskemia adalah metabolisme
asam arakidonat
melalui lintasan
siklo-oksigenase dan
lipo-oksigenase . Radikal
bebas juga dapat diproduksi oleh sel mikroglia
yang teraktivasi dan
leukosit melalui sistem
NADPH oksidase segera setelah
terjadi reperfusi
di jaringan iskemik. Oksidasi
tersebut akan menyebabkan kerusakan lebih lanjut di jaringan dan merupakan
molekul yang penting
untuk memicu apoptosis
setelah stroke iskemik. NO umumnya dihasilkan dari L-
arginina dengan salah
satu isoform
NO sintase , dan merupakan
kluster diferensiasi neuron di
seluruh bagian otak dengan sebutan nNOS. Aktivasi nNOS memerlukan
kalsium kalmodulin
. Di sisi lain, ekspresi iNOS bahasa
Inggris : inducible NOS terdapat di
sel radang seperti
sel mikroglia
dan monosit
. Kedua isoform nNOS dan iNOS memiliki peran yang merusak otak pada rentang waktu iskemia. Namun isoform yang ketiga
eNOS bahasa Inggris
: endothelial NOS memiliki efek vasodilasi
dan tidak bersifat merusak.
Aktivasi pencerap NMDA saat iskemia akan menstimulasi produksi NO oleh nNOS. NO yang terbentuk akan
masuk ke dalam
sitoplasma dan
bereaksi dengan superoksida
dan menghasilkan sejenis spesi oksigen yang sangat reaktif yaitu
peroksinitrita ONOO-.
Pasca iskemia, kedua jenis spesi oksigen reaktif dan spesi nitrogen reaktif kemudian berperan untuk mengaktivasi beberapa lintasan
metabolisme seperti
radang ,
apoptosis ,
dan penurunan
pasokan oksigen
yang berdampak
kepada peningkatan
asam laktat
melalui glikolisis
anaerobik atau
asidosis . Selain itu, akan
tampak ekspresi
gen iNOS
di sel vaskular maupun sel yang mengalami peradangan dan ekspresi gen
COX-2 di
sel saraf di area antara infark dan
penumbra. Kedua gen
radang ini akan meningkatkan kerusakan iskemik
28
. 2.4.3 Peroksidasi lipid
Selain menghasilkan berbagai senyawa
ROS ,
lintasan asidosis
juga turut serta dalam proses
sintesis protein
intraselular. Peroksidasi lipid di
membran sel yang menginduksi apoptosis terhadap neuron, akan
menghasilkan senyawa aldehida
yang disebut 4- hidroksinonenal
4-HNE yang akan bereaksi dengan
transporter membran seperti
Na
+
K
+
ATPase ,
transporter glutamat dan
transporter glukosa . Kerusakan di
transporter membran, yang menyebabkan influx
berlebih ion Ca
2+
dan radikal bebas, lebih lanjut akan mengaktivasi
faktor transkripsi
neuroprotektif seperti NF-κB
, HIF-1
dan IRF-1
. Aktivasi faktor transkripsi ini akan menginduksi produksi
sitokina radang seperti
IL-1 ,
IL- 6
, TNF-α
, kemokina
seperti IL-8
, MCP-1
, molekul
adhesi sel
seperti selektin
, ICAM-1
, VCAM-1
dan gen
pro-radang lainnya
seperti IIP-10
.
2.4.4 Disfungsi sawar darah otak
