C. Reseptor Estrogen RE
RE yang terdiri dari protein
twelve helix
helix 12 ini terletak di inti sel atau sitoplasma sel sehingga RE mempunyai efek langsung dalam transkripsi
DNA dan hanya dapat dipengaruhi oleh molekul kecil yang dapat melewati membran sel Lund, 2005. RE memiliki tiga tempat ikatan spesifik, yaitu
terhadap ligan
ligand binding domain
AF-2, terhadap
growth factor
AF-1, dan terhadap DNA
DNA-binding domain
Shiau
et al.
, 1998. Ada dua subtipe RE dan beberapa isoform serta sambungan varian dari
setiap subtipe. Subtipe pertama, RE α, pertama kali diklon tahun 1986 dan subtipe
kedua, reseptor estrogen beta RE β ditemukan paling terkini. Kedua subtipe
reseptor ini bervariasi dalam struktur dan gen-gen pengkode di dalam kromosom- kromosom yang berbeda pula Gruber, Tschuggei, Schneebeger, dan Huber,
2002. Pada RE α, jika ligan agonisnya estrogen berikatan, kemudian terjadi
perubahan konformasi reseptor yang memungkinkan terjadinya ikatan dengan koaktivator dan mengaktifkan faktor transkripsi serta mempengaruhi berbagai
fungsi sel tergantung macam dan targetnya Putra
et al.
, 2008, sedangkan jika REα berikatan dengan ligan antagonisnya tamoxifen, maka perubahan
konformasi yang terjadi adalah memblok koaktivator yang berikatan Shiau, 1998 atau berikatan dengan korepresor Deroo dan Korach, 2006. Sementara itu,
jika agonis estrogen berikatan dengan RE β, helix 12 tidak melapisi
Ligand Binding Domain
seperti yang terjadi pada RE α dan posisinya terlihat seperti REα
yang berikatan dengan antagonisnya Lund, 2005.
Menurut Dhanajaya
et al.
2012 lebih dari 60 kanker payudara terdeteksi sebagai kanker payudara dengan
REα positif dan pengobatan dilakukan
dengan REα sebagai target terapinya
.Kemudian Shiau
et al.
1998 berhasil memecahkan
truktur kristal REα dengan 4-hidroksi-tamoxifen metabolit tamoxifen yang memiliki afinitas 30-100 kali lipat lebih kuat terhadap RE
α sebagai ligan kokristal dan disimpan serta dapat diakses publik di situs
Protein Data Bank
PDB dengan kode 3ERT Istyastono, 2013. Inspeksi visual 3ERT menunjukkan 70 residu asam amino yang membentuk kantung ikatan dan dua
jejaring ikatan hidrogen yang diduga berperan penting dalam menentukan interaksi ligan d
an REα: i interaksi bagian 4-hidroksi dari 4-hidroksi-tamoxifen dengan molekul air yang
conserved
dan residu asam amino Glu353 dan Arg394 dan interaksi bagian 2-hidroksi-etil-dimetilazanium dari 4-hidroksi-tamoxifen
dengan residu asam amino Thr347 dan Asp351 Shiau
et al.
, 1998; Anita
et al
.
,
2012.
Gambar 1. REα PhospoSite, 2013
Kanker jenis RE
dependent
dapat terjadi melalui 2 tahap: i estrogen yang terikat pada REα memacu proliferasi pada sel payudara, meningkatkan jumlah sel
target di jaringan, dan meningkatnya jumlah sel dapat menyebabkan replikasi menjadi eror sehingga terjadi mutasi yang akan berpengaruh pada apoptosis,
proliferasi sel, dan DNA
repair
; ii hasil dari metabolisme estrogen mengarah pada sifat
genotoxic
yang dapat menyebabkan kerusakan DNA sehingga terjadi mutasi Deroo dan Korach, 2006.
D. Daidzein
Kategori