berhubungan dengan peningkatan sintesis DNA, yang menghasilkan bentuk ornithine decarboxylase activity ODC. Diduga bahwa ada
hubungan antara PG ekspresi COX-2, proliferasi sel dan metastasis Rishikesh Sadhana 2003.
Ekspresi COX-2 yang berlebihan ditemukan berhubungan dengan peningkatan produksi PGE2. Interleukin-1 IL-1 yang berhubungan
dengan tumor telah menunjukkan peningkatan ekspresi COX-2. COX-2
dan reseptor tromboksan A2 TXA2 berhubungan pengaktifan invasi sel
dan angiogenesis. Ekspresi COX-2 memacu berbagai sel untuk meningkatan produksi PG. PG menekan produksi sel NK natural killer.
Penekanan ini juga menyebabkan hambatan dari IL-2 dan IFN- α serta
menurunkan pengaturan reseptornya. Ini menunjukkan PG mempunyai sistem imun yang menekan peranan tumor dalam kanker. Oleh karena itu
secara jelas COX-2 derivat PG mempunyai peranan dalam pertumbuhan kanker melalui mekanisme biokimia yang meliputi stimulasi pertumbuhan
tumor dan pembentukan pembuluh darah baru Rishikesh Sadhana 2003.
2.4 Peran COX-2 Dalam Perkembangan Kanker
COX-2 didorong oleh onkogen ras dan scr, Interleukin-1, hipoksia, benoa pyrene, ultraviolet, epithelial growth factor, transformasi growth
factor dan tumor suppressor p53 menahan ekspresi COX-2. COX-2 mensensitisasi prostaglandin E2 PGE2 untuk menstimulasi Bcl-2 dan
menghambat apoptosis serta menyokong IL-6 untuk sintesis haptoglobin. PGE2 dihubungkan dengan tumor metastasis, IL-6 dengan sel karsinoma
invasif sedangkan haptoglobin dengan implantasi dan angiogenesis. Pada semua tumor, infeksi EBV merupakan laten yang predominan. Latent
membrane protein 1 LMP1 dideteksi lebih 70 pada karsinoma nasofaring dan semua infeksi EBV preinvasif lesi nasofaring. Juga diyakini
bahwa LMP1 berperan di dalam karsinogenesis dari karsinoma nasofaring. Induksi COX-2 yang terjadi sebagian memproduksi Vascular endothelial
Universitas Sumatera Utara
growth factor VEGF di LMP1 akan mengekspresikan sel. Oleh karena LMP1 positif pada KNF maka cenderung menyerang lebih banyak diluar
nasofaring dan kelenjar limfe dari pada LMP1 negatif pada KNF. Induksi COX-2 oleh LMP1 menyokong untuk invasif angiogenesis dan LMP1
menambah produksi PGE2 pada sel epitel nasofaring yang ditembus induksi COX-2. Pada inflamasi kronik dan metabolik produk dari fagositosis
sering disertai dengan pembentukan yang berlebihan dari reaksi oksigen dan nitrogen yang merusak DNA, lipoprotein dan membran sel Murono et
al. 2001; Andrianto 2008. COX-2 terekspresi pada beberapa tumor dan dalam perkembangannya
membuktikan bahwa akan menyebabkan karsinogenesis. Telah dilaporkan terjadi perubahan metabolisme xenobiotik, yang meningkatkan
pertumbuhan tumor invasif, angiogenesis dan menghambat apoptosis. Banyak penelitian menyatakan bahwa COX-2 inhibitor menekan
pembentukan tumor Murono et al. 2001; Andrianto 2008. Peningkatan level COX-2 telah ditemukan pada berbagai lesi
premaligna dan kanker epitel. Peningkatan ekspresi COX-2 telah dilaporkan pada berbagai macam tumor, seperti kanker kolon, kanker paru,
kanker payudara, kanker lambung, kanker esofagus, kanker kepala dan leher, yang menunjukkan bahwa COX-2 mungkin terlibat dalam proses
karsinogenesis. Peningkatan regulasi COX-2 pada sel kanker juga dihubungkan dengan peningkatan angiogenesis dan metastasis Murono
et al. 2001; Kyzas et al. 2005; Soo et al. 2005; Kaul et al. 2006. Terdapat berbagai bukti sebagai bahan pertimbangan bahwa COX-2
berperan dalam proses karsinogenesis dan pertumbuhan tumor. Ekspresi seluler COX-2 meningkat di atas normal pada stadium awal karsinogenesis
dan melalui perkembangan tumor dan pertumbuhan invasif tumor. Peran PG yang berasal dari COX-2 dalam proses karsinogenesis pada manusia
didukung oleh temuan retrospektif dan epidemiologis yang menunjukkan bahwa pemakaian NSAID secara reguler mengurangi insidensi beberapa
macam kanker pada manusia terutama pada payudara, kolon dan paru.
Universitas Sumatera Utara
Suatu laporan awal menunjukkan bahwa pemakaian aspirin dan indometasin mungkin memiliki efek analog dalam menunda pertumbuhan
tumor kepala dan leher baik secara eksperimental dan in vivo Gallo et al. 2001; Choy Milas 2003.
Peningkatan ekspresi COX-2 telah dilaporkan pada berbagai jenis kanker pada manusia, termasuk sedikitnya 80 dari kanker payudara,
kolon, esofagus, hati, paru, pankreas, prostat, serviks serta kepala dan leher Choy Milas 2003.
Kontribusi COX-2 yang penting, bahkan prinsipil terhadap pertumbuhan tumor mungkin perannya dalam menstimulasi pembentukan pembuluh
darah baru tumor atau angiogenesis. Angiogenesis sangat penting bagi pertumbuhan tumor yang ekspansif, karena tumor tidak dapat tumbuh
melebihi batas suplai darahnya. Proses angiogenesis diatur oleh faktor pertumbuhan yang dihasilkan sel tumor, sel endotelial, fibroblas dan sel
inflamasi infiltrasi tumor. Faktor pertumbuhan angiogenik yang paling poten pada proses angiogenesis tumor adalah VEGF. Produksi VEGF oleh
sel tumor dan perluasan vaskularisasi tumor diukur dengan densitas pembuluh mikro pada tumor dan merupakan indikator prognostik yang baik
untuk respon terapi dan survival untuk beberapa tipe kanker Choy Milas 2003.
Prostaglandin yang berasal dari COX-2 menstimulasi produksi faktor pertumbuhan angiogenik dan beberapa studi telah melaporkan hubungan
antara ekspresi COX-2 pada kanker manusia dengan level produksi VEGF dan densitas pembuluh darah mikro pada tumor. Inhibisi selektif terhadap
aktivitas COX-2 pada beberapa model hewan berhubungan dengan pengurangan produksi VEGF tumor, pengurangan pembentukan pembuluh
darah baru, dan peningkatan proses apoptosis sel tumor Choy Milas 2003.
Apoptosis atau kematian sel terprogram adalah bentuk biokimia untuk sel yang mati. Beberapa sel kanker menunjukkan peningkatan jumlah
COX-2. Kelebihan produksi dari prostaglandin seperti PGE2 dari COX-2
Universitas Sumatera Utara
dapat juga mengirim sinyal ke dalam sel, karena itu stimulasi sel pertumbuhan menurunkan apoptosis. Gen Bcl-2 penting dalam pengaturan
apoptosis. Gen Bcl-2 juga ditemukan dalam kanker kolon yang memberikan overekspresi dari isoenzim COX-2. Hubungan yang nyata
antara overekspresi, produksi PG dan ekspresi dari gen Bcl-2 dalam kanker telah diselidiki. Hambatan dari hasil isoenzim COX menghasilkan
penurunan produksi bentuk substrat PG seperti asam arakhidonat Rishikesh Sadhana 2003.
Mekanisme NSAID menghambat pertumbuhan tumor masih belum sepenuhnya dimengerti, tapi mungkin melibatkan blokade COX, yang
menekan produksi eicosanoid, terutama PG dan mungkin mempengaruhi proliferasi sel, apoptosis dan respon imun Gallo et al. 2001.
2.5 Ekspresi COX-2 Pada Karsinoma Nasofaring
