MEKANISME DEOXYCORTICOSTERONE ACETATE DO DO

MEKANISME DEOXYCORTICOSTERONE ACETATE (DOCA)-GARAM TERHADAP PENINGKATAN TEKANAN DARAH PADA HEWAN COBA

Nour Athiroh Abdoes Sjakoer*) Nur Permatasari**)

*)FMIPA-Jurusan Biologi Universitas Islam Malang **) Laboratorium Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya

Abstract

Over the past 50 years various animal models of hypertension have been develop, predominantly in the rat. Various models of experimental hypertension have been primarily develop to obtain information on the etiopathogenesis of hypertension. The animal models of hypertension share many features which are common to human hypertension. Many of these models have been develop by utilizing the etiological factors are presumed to be responsible for human hypertension. Various studies have been done and continues to be developed as an integrated control of blood pressure regulation in animals with hypertension, so the strategy development, prevention, and treatment of hypertension can

be treated with either. The most common human primary hypertension, is often presented by genetic models of hypertension such as SHR, Dahl, and Transgenic. As to demonstrate the role of the environment with models of stress. Secondary hypertension is affected by the kidneys (by the 2K1C method) and hormone (endocrine) with Deoxycorticosterone Acetate (DOCA)-salt method. To understand the pathogenesis and discuss the treatment and prevention of hypertension, it is necessary to develop the condition of hypertension animal models. A form of animal models of hypertension by the administration of DOCA. DOCA produces hypertension in rats. Mineralocorticoid DOCA is qualitatively the same role with the aldosterone. Mineralocorticoid hormones are involved in sodium retention. There is increased DOCA-induced reabsorption of salt and water leading to increased blood volume and hence increased blood pressure. There is also increased secretion of vasopressin leading to water retention and vasoconstriction. In addition, altered activity of RASS leads to increased sympathetic activity. Keywords: Deoxycorticosterone Acetate (DOCA)-salt, blood pressure, sodium retension, and animal models hypertension

PENGANTAR

homeostatis dan Hipertensi dan penyakit kardiovaskular

dalam

mekanisme

patofisiologi, sehingga pemahaman yang adalah penyakit penyebab kematian yang paling

menyeluruh dari model hewan dan analisis umum yang terjadi diberbagai negara maju.

yang teliti diperlukan sebelum ekstrapolasi Hipertensi merupakan penyakit multifaktorial

temuan pada hewan untuk manusia (Plehm, yang melibatkan interaksi kompleks antara

et.al. , 2009).

faktor genetik dan lingkungan. Penggunaan Pengembangan model eksperimental model hewan coba hipertensi telah memberikan

dari hipertensi telah banyak dikaji dari berbagai informasi yang berharga mengenai berbagai

faktor yang terkait dengan pengaturan tekanan aspek

darah, pewarisan sifat-sifat hipertensi, dan patofisiologi, komplikasi, dan pengobatan.

tanggapan selular pada cedera. Model Etiologi hipertensi adalah heterogen, banyak

eksperimental memungkinkan pengembangan model hewan percobaan telah dikembangkan

intervensi ditujukan tidak hanya pada untuk meniru aspek hipertensi manusia. Pilihan

penurunan tekanan darah, tetapi juga cedera model hewan akan ditentukan berdasarkan

organ target. (Lerman, et.al., 2005). tujuan penelitian, keterbatasan dana, dan

Selama 50 tahun terakhir model keahlian teknis. Kategori model hipertensi

berbagai hewan hipertensi telah dikembangkan, adalah: renovaskular, parenkim ginjal, induksi

terutama pada tikus. Model tikus yang berbeda farmakologi, akibat pengaruh lingkungan, dan

sesuai dengan genetik. Ada perbedaan besar antara hipertensi

dapat

dikelompokkan

kapasitasnya untuk meniru etiologi hipertensi pada hewan dan manusia, termasuk perbedaan

primer maupun sekunder baik karena

Nour Athiroh Abdoes Sjakoer*), Nur Permatasari**)

dipengaruhi oleh genetik maupun lingkungan

yaitu otak, jantung, ginjal, dan pembuluh darah

(Pinto, et.al., 1998 ; Badyal, et.al., 2003).

(Guyton, 1998)

Berbagai penelitian telah dilakukan dan

terus dikembangkan sebagai pengendalian Upaya menjaga agar aliran darah dalam terpadu terhadap regulasi tekanan darah pada

sirkulasi sistemik tidak naik atau turun hewan

disebabkan oleh tekanan darah yang berubah- pengembangan, pencegahan, dan pengobatan

rubah, maka penting untuk mempertahankan hipertensi dapat teratasi dengan baik. Dalam

tekanan arteri rata-rata dalam batas konstan. rangka untuk memahami patogenesis dan untuk

Hal tersebut dapat dicapai melalui serangkaian mempelajari pengobatan dan pencegahan

mekanisme yang meliputi (Guyton, 1998): penyakit

mengembangkan model

hewan kondisi

Pengaturan Melalui Saraf.

hipertensi. Salah satu cara model hewan Pengaturan tekanan arteri dalam jangka hipertensi

waktu pendek selama beberapa detik atau Deoxycorticosterone acetate (DOCA)-garam.

dengan

pemberian

menit, hampir seluruhnya dicapai melalui DOCA-garam akan meningkatkan tekanan

refleks saraf. Salah satu yang paling penting darah sehingga terjadi hipertensi.

ialah refleks baroreseptor. Bila tekanan darah Berdasarkan pemaparan tersebut perlu

terlalu tinggi, reseptor khusus yang disebut dikaji mekanisme DOCA-garam terhadap

baroreseptor akan diaktifkan. Reseptor tersebut peningkatan tekanan darah serta model hewan

terletak di dinding aorta dan arteri karotis hipertensi. Model penginduksian DOCA-garam

interna. Baroreseptor kemudian mengirimkan pada hewan uji merupakan kajian yang penting

sinyal ke medula oblongata di batang otak. Dari untuk membuat hewan uji hipertensi.

media dikirimkan sinyal melalui susunan saraf otonom yang menyebabkan (a) pelambatan

Perumusan Masalah

jantung, (b) pengurangan kekuatan kontraksi Bagaimana

jantung, (3) dilatasi arteriol, dan (d) dilatasi Deoxycorticosterone acetate (DOCA)-garam

mekanisme

vena besar. Kesemuanya bekerja bersama untuk terhadap peningkatan tekanan darah serta apa

menurunkan tekanan arteri ke arah normal. saja model hewan hipertensi?

Efek sebaliknya terjadi bila tekanan terlalu rendah baroreseptor menghilangkan rangsangannya

Tujuan Penelitian

(Guyton, 1998 ; Taddei, et.al., 2002). Untuk

Sistem saraf simpatis merupakan Deoxycorticosterone acetate (DOCA)-garam

menjelaskan

mekanisme

bagian dari sistem saraf otonom, untuk terhadap peningkatan tekanan darah serta untuk

sementara waktu akan meningkatkan tekanan mengetahui model hewan hipertensi.

darah selama respon reaksi fisik tubuh terhadap ancaman dari luar. Disamping itu juga

Manfaat Penelitian

meningkatkan kecepatan dan kekuatan denyut Memberikan informasi ilmiah tentang

jantung, juga mempersempit sebagian besar mekanisme

Deoxycorticosterone acetate arteri, tetapi memperlebar arteri di daerah (DOCA)-garam terhadap peningkatan tekanan

(misalnya otot rangka, yang darah serta mengetahui model hewan hipertensi

tertentu

memerlukan pasokan darah yang lebih banyak). Ada kalanya mengurangi pembuangan air dan

TINJAUAN PUSTAKA

garam oleh ginjal, sehingga akan meningkatkan

Regulasi Tekanan Darah

volume darah dalam tubuh. Melepaskan hormon epinefrin (adrenalin) dan norepinefrin (noradrenalin), merangsang jantung dan pembuluh darah. (Goodman and Gilman’s, 2006).

Pengaturan Melalui Ginjal.

Pengaturan tekanan darah arteri jangka panjang hampir seluruhnya dikendalikan oleh ginjal. Dalam hal ini ginjal berfungsi melalui

Gambar 1. Regulasi Tekanan Darah Berbagai

dua mekanisme penting, yaitu mekanisme

aktivitas organ yang berperan terhadap regulasi

hemodinamik dan mekanisme hormonal. 200

Mekanisme Deoxycorticosterone Acetate (199-213)

El-Hayah Vol. 1, No.4 Maret 2011

Mekanisme hemodinamik sangat sederhana. Bila tekanan arteri naik melewati batas normal,

Pengaturan Melalui Jantung dan Pembuluh

tekanan yang besar dalam arteri renalis akan

Darah

menyebabkan lebih banyak cairan yang disaring Pengaturan tekanan darah arteri rata- sehingga air dan garam yang dikeluarkan dari

rata dilakukan dengan mengontrol curah tubuh juga meningkat. Hilangnya air dan garam

jantung, resistensi perifer total dan volume akan mengurangi volume darah, dan sekaligus

darah. Tekanan darah arteri rata-rata adalah menurunkan tekanan darah kembali normal.

gaya rata-rata yang merupakan gaya utama Sebaliknya bila tekanan turun di bawah normal,

yang mendorong darah ke jaringan. Tekanan ini ginjal akan menahan air dan garam sampai

harus diatur secara ketat karena tekanan tekanan naik kembali menjadi normal (Guyton,

tersebut harus cukup tinggi untuk menghasilkan 1998 ; Oates and Brown, 2001).

gaya dorong, karena tanpa tekanan ini, otak dan Ginjal mengendalikan tekanan darah,

jaringan lain tidak akan menerima aliran yang jika tekanan darah meningkat, ginjal akan

adekuat. Disamping itu tekanan tidak boleh menambah pengeluaran garam dan air, dan

terlalu tinggi sehingga menimbulkan beban akan menyebabkan berkurangnya volume darah

kerja tambahan bagi jantung dan meningkatkan dan mengembalikan tekanan darah ke normal.

resiko kerusakan pada pembuluh (Taddei, et.al., Jika tekanan darah menurun, ginjal akan

mengurangi pembuangan garam dan air, Faktor yang mempengaruhi curah sehingga volume darah bertambah dan tekanan

jantung yaitu kecepatan denyut jantung dan darah kembali normal. Ginjal juga bisa

volume sekuncup. Kecepatan denyut jantung meningkatkan

ditentukan oleh pengaruh saraf otonom, menghasilkan enzim yang disebut renin, yang

sedangkan volume sekuncup ditentukan oleh memicu pembentukan hormon angiotensin,

aliran balik vena dan aktifitas simpatis. Aliran yang selanjutnya akan memicu pelepasan

balik vena ditentukan oleh katup vena, denyut hormon aldosterone (Oates and Brown, 2001).

jantung, tekanan yang terjadi pada darah oleh Mekanisme yang terlibat dalam

kontraksi jantung, peningkatan aktifitas mengontrol tekanan darah normal telah

simpatis, pompa otot rangka, pompa respirasi, dimodifikasi,

peningkatan volume darah. Faktor yang dipengaruhi

oleh peran ginjal. Bukti mempengaruhi resistensi perifer total yaitu jari- menunjukkan peran yang jelas untuk

jari arteri dan viskositas darah. Jari-jari arteri pemrograman dari ginjal dalam pengembangan

ditentukan oleh kontrol intrinsik dan ekstrinsik. hipertensi. Mekanisme utama yang dibahas

digunakan untuk sampai saat ini meliputi perubahan dalam

Kontrol

intrinsik

menyesuaikan aliran darah melalui suatu fungsi ginjal sistem renin-angiotensin. Organ

jaringan dengan kebutuhan metabolik jaringan lain yang berperan yaitu sistem organ utama

tersebut dan diperantarai oleh faktor-faktor kardiovaskular (otak, pembuluh darah, dan

jaringan yang bekerja pada otot polos arteri. jantung) dalam pemrograman hipertensi. Tubuh

Kontrol intrinsik meliputi perubahan metabolik memiliki suatu sistem untuk mengatur

lokal menyangkut oksigen, karbondioksida, tingginya tekanan darah, yakni sistem renin-

pengeluaran histamin respon miogenik terhadap angiotensin. Sel-sel tertentu dari ginjal dapat

peregangan. Kontrol ekstrinsik digunakan untuk memprodusir renin , yang dilepaskannya

mengatur tekanan darah terutama diperantarai bilamana tekanan darah di glomeruli menurun.

oleh pengaruh simpatis dan otot-otot polos Hal ini terjadi bila jumlah darah yang mengalir

arteri. Kontrol ekstrinsik meliputi aktifitas melalui ginjal berkurang, misalnya karena

simpatis, epinefrin, norepinefrin, angiotensin II, menurunnya volume darah atau karena

dan vasopressin . Sedangkan viskositas darah penciutan setempat dari arteri ginjal. Dalam

dipengaruhi oleh jumlah sell darah merah dan darah, renin bergabung dengan suatu zat protein

konsentrasi protein plasma (Taddei, et.al., 2002 tertentu dengan menghasilkan angiotensin yang

; Guyton, 1998).

antara lain memiliki khasiat meninggikan Aliran darah ke suatu jaringan tekanan darah sebagimana neurohormon

tergantung pada gaya pendorong berupa noradrenalin (vasokonstriksi) atau dengan jalan

tekanan darah arteri rata-rata dan derajat sekresi hormon aldosterone dengan retensi

vasokonstriksi arteri jaringan tersebut. Tekanan natrium dan naiknya volume darah (Oates and

arteri tergantung pada curah jantung dan derajat Brown, 2001 ; Taddei, et.al., 2002).

vosokonstriksi arteri Jika arteri dii salah satu 201

Nour Athiroh Abdoes Sjakoer*), Nur Permatasari**)

jaringan berdilatasi, arteri di lingkungan lain akan

mempertahankan tekanan darah arteri yang adekuat, darah mengalir tidak saja ke jaringan yang mengalami vasodilatasi, tetapi juga ke otak harus mendapat pasokan darah konstan. Tekanan arteri rata-rata dipantau oleh baroreseptor di dalam sirkulasi. Apabila reseptor mendeteksi adanya penyimpangan dari normal, akan terjadi respon refleks untuk memulihkan tekanan arteri ke nilai normal. Penyesuaiannya terdiri dari penyesuaian jangka pendek dan jangka panjang. Penyesuaian jangka pendek (dalam beberapa detik) dilakukan dengan mengubah curah jantung dan resistensi perifer total, diperantarai oleh pengaruh saraf otonom pada jantung, vena dan arteri. Penyesuaian jangka panjang (dalam

beberapa menit atau hari) melibatkan penyesuaian volume darah total dengan

Gambar 2. Model Tikus Hipertensi

memulihkan keseimbangan garam dan air (Guyton, 1998 ; Oates and Brown, 2001).

Bagan di atas menggambarkan etiologi Regulasi tekanan darah akan diketahui

hipertensi. Berdasarkan etiologinya, hipertensi peranannya melalui pendekatan eksperimen

terdiri dari hipertensi primer dan sekunder. hewan coba hipertensi. Berbagai eksperimen

Hipertensi primer dipengaruhi oleh faktor model hewan hipertensi mengacu pada organ-

genetik dan peran lingkungan. Pada hipertensi organ yang berpengaruh pada regulasi tekanan

primer, hewan uji tikus yang digunakan untuk darah seperti otak, jantung, ginjal, dan

membuktikan peran genetiknya yaitu SHR, pembuluh darah.

Dahl, dan transgenik. Adapun untuk membuktikan peran lingkungannya yaitu

Kajian Model Hewan Hipertensi

dengan model stres. Hipertensi sekunder Berbagai

dipengaruhi oleh ginjal (dengan metode 2K1C) eksperimental telah dikembangkan terutama

model

hipertensii

dan hormon (endokrin) dengan metode DOCA- untuk memperoleh informasi tentang asal

garam. Bagan bawah menampilkan keterlibatan etiopatho-hipertensi. Model ini juga digunakan

organ akhir yang terlihat dalam berbagai model untuk pemeriksaan potensi agen antihipertensi

tikus hipertensi (Sun and Zhang, 2005) secara farmakologis. Model hewan uji

hipertensi dahulu jarang digunakan untuk Akhir-akhir ini banyak hewan-hewan pengujian obat antihipertensi potensial. Seiring

yang digunakan sebagai model hipertensi yang dengan perkembangan ilmu dan teknologi,

dimaksudkan untuk membuka wawasan baru maka untuk membuktikan suatu mekanisme

patogenesis hipertensi. Hewan model dapat obat tertentu terhadap hipertensi maka

menggambarkan sebagian gambaran hipertensi penggunaan model hewan ditingkatkan untuk

pada manusia dan harus memenuhi kriteria menjelaskan pengujian tersebut.

sebagai berikut: termasuk kelompok hewan kecil, mudah diperlakukan dan diperbanyak, dapat digunakan untuk menduga potensi obat- obat antihipertensi, dapat bertahan dengan mengkonsumsi makanan yang dibatasi, dan dapat dibandingkan dengan hipertensi pada manusia. (Pinto, et.al., 1998 ; Badyal, et.al., 2003).

Model hewan hipertensi tertentu membantu peneliti untuk mengkaji beberapa peran herbal atau obat pada kondisi hipertensi. Untuk menggambarkan pentingnya pilihan

Mekanisme Deoxycorticosterone Acetate (199-213)

El-Hayah Vol. 1, No.4 Maret 2011

untuk model tertentu, perlu membandingkan adrenal (hiperaldosteroneisme), dan lain lain model tikus yang berbeda. Pada hipertensi

(Oates and Brown, 2001). Model tikus primer menggunakan model stres, Spontaneous

hipertensi sekunder dengan menggunakan Hypertension Rat (SHR), Dahl, dan transgenik

model pemberian DOCA-garam atau dengan TGR (mRen2). Pada hipertensi sekunder

model 2K1C pada ginjal (Sun and Zhang, meliputi deoxycorticosterone acetate (DOCA)-

garam dan dua-ginjal satu-klip (2 Kydney 1 Clip = 2K1C). Pada umumnya hipertensi

Model Stress Hipertensi

mempunyai gejala yang serupa, karena semua Penelitian dari Knardahl et.al., (1988) model menunjukkan hipertrofi jantung, dan

dalam Pinto, et.al., (1998) pada tikus yang semua menunjukkan gangguan relaksasi.

diberi stres dengan kejutan listrik pada kaki dan Namun seringkali terjadi kerusakan pada akhir

bunyi dapat meningkatkan tekanan darah dan organ seperti gagal jantung, stroke, dan gagal

peningkatan denyut jantung. Hal ini disebabkan ginjal, terjadi hanya dalam beberapa model

karena adanya peningkatan adrenalin dan tikus hipertensi. Beberapa obat mampu

noradrenalin secara bermakna. menurunkan tekanan darah, tetapi tidak mampu

Denton et.al. dalam Zimmerman and mencegah kerusakan akhir organ (misalnya

Frohlich (1990) meneliti kelinci-kelinci yang hydralazine dalam model SHR). Dengan

diberi stres dengan meletakkan jaket pada demikian tidak semua kelas antihipertensi

punggung kelinci selama 10 hari. Asupan sama-sama efektif dalam semua model tikus

garam meningkat sampai 15 mmol/hari selama hipertensi. Endotelin tidak efektif dalam modell

10 hari dan menurun kadarnya sampai ke garis SHR, namun memiliki efek menguntungkan

dasar setelah jaket diangkat. Untuk menentukan dalam modell DOCA-garam (Pinto, et.al.,

bahwa diet asupan garam atau stres yang 1998).

menjadi penentu utama dari stres kronik yang Model hewan hipertensi dikembangkan

menyebabkan hipertensi (chronic stress- sebagai wawasan baru untuk menjelaskan

induced hipertensi ). Henry dan Stephen dalam patogenesis hipertensi. Banyak model tersebut

Zimmerman and Frohlich (1990) mengevaluasi yang dikembangkan dengan menggunakan

perubahan tekanan darah pada tiga kelompok faktor-faktor

tikus yang diberi stres secara psikososial bertanggung jawab untuk hipertensi manusia,

dengan diet makanan yang mengandung 20, 30, seperti konsumsi garam yang berlebihan,

dan 800 mmol natrium perhari selama 4 bulan. hiperaktif dari sistem Renin-Angiotensin-

Ketiga kelompok tikus tersebut pada akhirnya Aldosterone (RAAS) dan faktor genetik..

terjadi kenaikan tekanan darah 40 mmHg Hipertensi terjadi karena adanya kenaikan

selama 4 bulan, dengan demikian stres dapat tekanan darah (Badyal, et.al., 2003).

menyebabkan perubahan tekanan darah tanpa Hipertensi esensial (primer) penyebab

bergantung pada asupan garam. pasti belum diketahui. Berbagai faktor diduga

Perubahan fungsional tekanan darah sebagai penyebab hipertensi primer, seperti

pada beberapa tempat dapat disebabkan oleh bertambahnya umur, stres psikologis, dan

stres akut, bila berulang secara intermiten hereditas (keturunan). Kurang lebih 90%

beberapa kali, dapat menyebabkan suatu penderita hipertensi tergolong hipertensi primer

adaptasi struktural hipertropi kardiovaskular. sedangkan 10%-nya tergolong hipertensi

Bila ini terjadi pada tingkat vaskular akan ada sekunder. Pada 70-80% kasus hipertensi

ketahanan (resistensi), esensial, didapatkan riwayat hipertensi di dalam

peningkatan

menyebabkan peningkatan rasio dinding keluarga (Oates and Brown, 2001). Faktor

pembuluh dengan lumennya. Hal ini kemudian lingkungan seperti stres, kegemukan (obesitas)

mempertinggi pengaruh hemodinamik tekanan. dan kurang olahraga juga berpengaruh terhadap

Kemungkinan besar bahwa faktor-faktor tropik timbulnya hipertensi esensial (Oates and

adalah penting dalam Brown, 2001). Hubungan antara stres dengan

neurohormonal

perkembangan hipertensi jangka panjang yang hipertensi, diduga melalui aktivasi saraf

mengikuti perpanjangan stres penginduksi simpatis (Oates and Brown, 2001).

hipertensi. Suatu penelitian yang menunjukkan Hipertensi sekunder adalah hipertensi

bahwa angiotensin II, suatu hormon yang sering yang penyebabnya dapat diketahui, antara lain

meningkat dalam situasi-situasi yang penuh kelainan pembuluh darah ginjal, gangguan

stres, menyebabkan peningkatan sintesis protein kelenjar tiroid (hipertiroid), penyakit kelenjar

dalam sediaan sel otot polos pembuluh darah. 203

Nour Athiroh Abdoes Sjakoer*), Nur Permatasari**)

Efek ini dapat menyebabkan hipertropi endotel klorida 1-2% selama 9-12 bulan (Badyal, et.al., dan sepertinya menurunkan ukuran lumen,

sehingga menyebabkan peningkatan tekanan. Tikus sensitif garam Dahl menjadi Disamping itu peningkatan aterosklerosis

hipertensi berat dan fatal ketika diberi makan seringkali tampak pada hewan-hewan setelah

diet tinggi garam, sedangkan tikus yang resisten stres kronik penginduksi hipertensi, yang juga

garam tidak mengembangkan hipertensi berat. mengurangi lumen dan dapat menyebabkan

Tikus setelah mengkonsumsi garam (8% NaCl), peningkatan tekanan darah yang irreversibel.

tekanan darah naik tajam, ke tingkat sedikit Dengan munculnya teknik-teknik baru dalam

lebih tinggi dari yang ditemukan di SHR. bidang biologi seluler dan molekuler, mungkin

Meskipun hipertrofi jantung sebanding dengan akan ditemukan

beberapa faktor-faktor yang ditemukan pada SHR (hingga 32%), penginduksi tekanan darah yang merangsang

terjadi gagal jantung usia 4-5 bulan (Badyal, hipertropi dinding pembuluh darah (Badyal,

et.al ., 2003).

et.al , 2003 ; Zimmerman and Frohlich, 1990 ).

hipertensi dengan pemberian propilthiourasil (1,25 mg/kg/hari)

Model

tikus

Kajian SHR, Dahl, dan Transgenik

secara oral, NaCl (3,75 g/kg/hari) satu kali

Kajian SHR

sehari selama 14 hari, dan pemberian dosis Pada model SHR terjadi kerusakan

tunggal adrenalin (1,2 myu g/kg) secara organ akhir seperti hipertrofi jantung, gagal

intraperitonial. Hasil menunjukkan pemberian jantung dan disfungsi ginjal. Namun, tidak

propilthiourasil (PTU) dan adrenalin menunjukkan masalah pada pembuluh darah,

meningkatkan denyut jantung (2,690 ± 0,1958 aterosklerosis

Hz dan 2,726 ± 0,2007 Hz). Pemberian NaCl makroskopik, tidak memiliki kecenderungan

volume Atenolol untuk berkembang menjadi stroke pada kondisi

meningkatkan

stroke

menurunkan denyut jantung tikus yang awal, namun pada tahap berikutnya model SHR

diinduksi PTU (1,094 ± 0,2284 Hz) dan rawan menuju stroke dan mempunyai

mencegah peningkatan denyut jantung tikus kecenderungan yang kuat untuk mati. SHR

yang diinduksi adrenalin. Sedangkan kaptopril telah banyak digunakan untuk mengevaluasi

menurunkan stroke volume tikus yang diinduksi faktor-faktor genetik dalam hipertensi. SHR

NaCl (Martha, 2007).

adalah model yang paling populer, walaupun secara fakta hanya mewakili sebagian kecil dari

Transgenik Tikus Overexpressing Mouse

beragam etiologi hipertensi (Pinto, et.al., 1998 ;

Ren2 Gen (TGR (mRen2)

Badyal et.al., 2003). Hipertensi pada model

Ren-2 tikus menyebabkan SHR terjadi pada 5-6 minggu, tekanan

Gen

hipertensi berat, mematikan pada tikus darah sistol mencapai 180 dan 200 mmHg.

homozigot jika tidak diobati dengan ACE- Pada umur 40-50 minggu sudah

inhibitor. Model tikus ini dicirikan oleh dua menunjukkan

fitur penting yaitu bentuk dan warisan genetik kardiovaskular, seperti kerusakan pembuluh

karakteristik

penyakit

hipertensi. Meskipun perubahan genetik sudah darah dan hipertrofi jantung (Pinto, et.al.,

jelas diketahui, namun tetap sulit dipahami. 1998).

Jelas bahwa hipertensi pada tikus ini terkait dengan aktivitas renin -meningkat, tetapi

Kajian Dahl

mekanisme jelasnya belum terungkap. Tikus Diet hipertensi terjadi peningkatan

heterozigot 70% bertahan hidup sampai usia 5 asupan garam secara fisiologis, ginjal normal

bulan. Penghambatan dari sistem renin- memiliki kemampuan mengeluarkan beban

angiotensin efektif menurunkan tekanan darah, garam sehari-hari tanpa memungkinkan

dan melemahkan perkembangan hipertrofi peningkatan yang ditandai dalam volume

jantung dan meningkatkan relaksasi tergantung ekstraseluler.

endotel (Badyal, et.al., 2003). menunjukkan bahwa semakin tinggi rata-rata asupan natrium pada populasi tertentu, maka

Dua-Ginjal Satu-Klip (2K1C=2 Kidney 1

semakin besar pula prevalensi hipertensi

Clip)

tersebut. Asupan tinggi

Model hewan hipertensi pertama kali menyebabkan hipertensi seperti pada sampel

garam, akan

dikembangkan ketika Harry Goldblatt menjepit tikus, kelinci dan anak ayam. Hipertensi terjadi

arteri ginjall anjing, dan menghasilkan setelah mengganti air minum dengan natrium

hipertensi sekunder, setelah itu terjadi 204

Mekanisme Deoxycorticosterone Acetate (199-213)

El-Hayah Vol. 1, No.4 Maret 2011

pengembangan beragam model hewan untuk penurunan tekanan darah akibat pemberian obat hipertensi. Pada hipertensi yang berlangsung

akan lebih jelas teramati.

lama, akan terjadi berbagai perubahan pada

darah tikus dikatakan sistem neurohormonal yang terkait dengan

Tekanan

hipertensi apabila tekanan darah sistol melebihi keseimbangan cairan dan elektrolit. Dalam

120 mmHg (Guyton, 2006). Menurut Badyal, keadaan ini, korteks adrenal akan banyak

et.al ., (2003); Sherwood (2007), penyempitan menghasilkan aldosterone sebagai hormon

arteri ginjal merangsang pengeluaran renin dari yang

sel juxtaglomerulus ginjal. Renin akan keseimbangan

memecah angiotensinogen menjadi angiotensin Konsekuensi dari keadaan ini adalah

I (AI). AI yang relatif tidak aktif dikonversi aldosterone akan mempengaruhi reseptor dan

olah ACE menjadi angiotensin II (AII). AII molekul signaling pada pembuluh darah

bekerja pada reseptor otot polos vaskular, sehingga menginduksi vasokonstriksi dan

korteks adrenal, jantung, dan SSP untuk berefek langsung terhadap proses remodeling

menimbulkan konstriksi arteri dan venul, pada ventrikel kiri (Pinto, et.al., 1998 ; Badyal

stimulasi sintesis, dan sekresi aldosterone, et.al ., 2003).

stimulasi jantung dan saraf simpatis. Akibatnya terjadi peningkatan resistensi perifer, reabsorbsi natrium dan air, serta peningkatan denyut jantung dan curah jantung yang akhirnya meningkatkan tekanan darah. Hasil penelitian Armenia, dkk., (2007) 100% tikus Goldblatt 2K1C selama ± 4 minggu memperlihatkan peningkatan tekanan darah yaitu 169±24 mmHg. Menurut Badyal, et.al., (2003) tekanan sistol tikus Goldblatt 2K1C selama ±5 minggu adalah 170±9 mmHg.

Studi Perbandingan Model Hewan Coba Hipertensi

Berdasarkan paparan sebelumnya setiap model hipertensi mempunyai kelebihan dan kekurangan. Pelajaran yang paling penting dari perbandingan langsung dari model-model

Gambar 3. Model Eksperimen Goldblatt Hipertensi

hewan adalah meskipun kasus hipertensi

Gambar kanan 2 ginjal satu jepitan menyebabkan

sangat heterogen, namun model hipertensi

peningkatan tekanan darah, kadar renin tinggi dan volume darah normal atau terjadi penurunan, gambar

menunjukkan persamaan pada kerusakan organ.

kiri 1 ginjal 1 jepitan menyebabkan tekanan darah

Semua model pada hewan uji tikus

tinggi, kadar renin normal, dan volume darah tinggi

menunjukkan hipertrofi jantung, dan semua

(Bruno, et.al., 2004)

menunjukkan gangguan relaksasi yang bergantung endotel (isolated organ). Beberapa Secara alami tikus 2K1C sebagian

obat dapat menurunkan tekanan darah tetapi bergantung pada teknik yang digunakan untuk

tidak mencegah kerusakan akhir organ mempersempit arteri ginjal terutama pada

(misalnya hydralazine dalam SHR). Selain itu, ukuran klip dan usia tikus, akibatnya terjadi

tidak semua kelas antihipertensi sama-sama hipertrofi jantung berkisar 25-50%. (Pinto,

efektif dalam semua model tikus hipertensi: et.al ., 1998).

endotelin-reseptor antagonis tidak efektif dalam Armenia, dkk., (2007) telah melakukan

SHR, namun memiliki efek menguntungkan penelitian menggunakan model tikus hipertensi

dalam model DOCA-garam. Kelebihan pada dengan cara menjepit salah satu arteri ginjal

model SHR dan transgenik, kemampuan untuk tikus (tikus hipertensi Goldblatt 2K1C=2

secara khusus memperkenalkan membangun Kidney 1 clip) suatu model yang secara klinis

genetik dan dengan demikian membiakkan identik dengan hipertensi ginjal. Penggunaan

hewan transgenik, juga telah membuka model tikus ini analog dengan keadaan

kemungkinan baru untuk penelitian hipertensi. hipertensi ginjal secara klinis pada manusia.

Kelemahan dari model hipertensi Dengan menggunakan model ini, respon

primer meliputi model stress, SHR, Dahl, dan 205

Nour Athiroh Abdoes Sjakoer*), Nur Permatasari**)

tikus transgenik seringkali hewan coba

PEMBAHASAN

mengalami hipertensi berat dan hewan coba mendadak mati, model tersebut merupakan

Kajian

Deoxycorticosterone Acetate

model hipertensi dengan renin tinggi. Model

(DOCA)-Garam

tikus hipertensi menampilkan berbagai macam Deoxycorticosterone adalah hormon gangguan biokimia, stres mekanik merupakan

steroid yang dihasilkan oleh kelenjar adrenal tingkat absolut tekanan darah, dan ketika di atas

aktifitas sebagai ambang tertentu akan selalu menyebabkan

yang

memiliki

mineralokortikoid dan bertindak sebagai kerusakan organ (misalnya stroke SHR TGR

prekursor aldosterone. Jalur utama untuk rawan dan homozigot (mRen2). Walaupun SHR

produksi aldosterone yaitu pada zona adalah model yang paling populer, namun

Sebagian besar secara fakta hanya mewakili sebagian kecil dari

glomerulosa adrenal .

deoxycorticosterone sebagai cortexon, 11 beragam etiologi hipertensi.

B Alternatif

deoxycorticosterone,

deoxycortone

disekresikan oleh zona fasculiata dari korteks menggunakan model tikus hipertensi sekunder.

berikutnya

yaitu

adrenal juga mensekresi kortisol. Pemberian Dalam rangka untuk menyelidiki morbiditas

deoxycorticosterone tidak yang terkait dengan hipertensi, sangat relevan

suntikan

menyebabkan ekskresi kalium bila asupan untuk memilih model dengan etiologi dapat

natrium rendah (Don and Lo, 2007). diketahui sampai batas tertentu misalnya

DOCA-garam merupakan salah satu DOCA-garam, 2K1C, sehingga pendekatan

model hipertensi sekunder karena pengaruh yang lebih rasional dapat dilakukan. Aspek

endokrin (hormon). Hormon adalah zat yang penting lainnya adalah bahwa model yang

dilepaskan ke dalam aliran darah dari suatu berbeda dapat dilihat untuk mewakili berbagai

kelenjar atau organ yang mempengaruhi jenis hipertensi. Namun kelemahan pada model

kegiatan di dalam sel-sel. Sebagian besar 2K1C tersebut bahwa model 2K1C merupakan

hormon merupakan protein yang terdiri dari model hipertensi renin tinggi. Pada hewan coba

rantai asam amino dengan panjang yang terjadi kerusakan akhir organ sangat tergantung

berbeda-beda. Sisanya merupakan steroid, yaitu pada angiotensin II dan sangat peka terhadap

zat lemak yang merupakan derivat dari penghambatan RAAS, menyebabkan hipertensi

kolesterol. Hormon dalam jumlah yang sangat berat, dan kematian dini pada hewan coba.

kecil bisa memicu respon tubuh yang sangat Disamping itu model tersebut relatif

luas. Deoxycorticosterone merupakan salah lama untuk meningkatkan tekanan darah. Pada

satu hormon yang dihasilkan di korteks adrenal model stres terjadi tekanan darah setelah 4

(Blacker, 1992 ; Don and Lo, 2007). bulan, pada SHR terjadi kenaikan darah setelah

Korteks adrenal terletak di kutub atas 5-6 minggu, Dahl 9-12 bulan, 2K1C yaitu 4

kedua ginjal. Disebut juga sebagai kelenjar minggu, model transgenik setelah 5 bulan.

suprarenalis karena letaknya di atas ginjal. Bentuk yang lebih fatal dari kerusakan akhir

Kadang-kadang juga disebut sebagai kelenjar organ seperti gagal jantung, stroke dan gagal

anak ginjal karena menempel pada ginjal. ginjal, terjadi hanya dalam subset dari tikus

Kelenjar adrenal terdiri dari dua lapis yaitu hipertensi.

bagian korteks dan bagian medulla. Keduanya Berdasarkan fenomena tersebut, maka

menunjang dalam ketahanan hidup dan model Deoxycorticosterone acetate (DOCA)-

kesejahteraan, namun hanya korteks yang garam lebih visible untuk dijadikan model

esensial untuk kehidupan. Korteks adrenal hipertensi hewan coba. Hal-hal yang

esensial untuk bertahan hidup. Kehilangan mendukung yaitu: pemaparan DOCA-garam

hormon adrenokortikoid dapat menyebabkan lebih cepat meningkatkan tekanan darah yaitu

kematian. Korteks adrenal mensintesa hormon setelah 1 bulan pemaparan atau pada minggu ke

steroid salah satunya adalah mineralkortikoid

dan deoxycorticosterone ) kerusakan organ yang fatal, pada DOCA-garam

8 terjadi kenaikan tekanan darah, jarang terjadi

(aldosterone

dibentuk pada zona glomerulosa korteks kadar renin rendah. Dengan demikian

adrenal. Hormon ini mengatur keseimbangan berikutnya akan dibahas mekanisme DOCA-

elektrolit dengan meningkatkan retensi natrium garam pada peningkatan tekanan darah.

dan ekskresi kalium. Aktifitas fisiologi selanjutnya membantu dalam mempertahankan tekanan darah normal dan curah jantung. Defisiensi

mineralkortikoid (penyakit 206

Mekanisme Deoxycorticosterone Acetate (199-213)

El-Hayah Vol. 1, No.4 Maret 2011 Addison’s)

dibawa oleh aliran darah ke ginjal, natrium hyperkalemia, penurunan curah jantung, dan

disaring dan dikembalikan ke aliran darah syok. Kelebihan mineralkortikoid menyebabkan

yang cukup untuk hipertensi dan hypokalemia. Hormon terikat

dalam

jumlah

mempertahankan taraf natrium dalam darah. kepada reseptor di permukaan sel atau di dalam

Kelebihan Natrium yang jumlahnya mencapai sel. Ikatan antara hormon dan reseptor akan

90-99 % dari yang dikonsumsi, dikeluarkan mempercepat, memperlambat atau merubah

melalui urin. Pengeluaran urin ini diatur oleh fungsi

hormon aldosterone yng dikeluarkan kelenjar mengendalikan fungsi dari organ secara

sel. Pada

akhirnya

hormon

adrenal bila kadar Natrium darah menurun. keseluruhan, mengendalikan volume cairan dan

Aldosterone merangsang ginjal untuk kadar air dan garam di dalam darah

mengasorpsi natrium kembali. Jumlah natrium (Don and Lo, 2007).

dalam urin tinggi bila konsumsi tinggi dan Natrium adalah kation utama dalam

rendah bila konsumsi rendah (Boulanger and cairan ekstraseluler dan hanya sejumlah kecil

Vanhoutte, 1994 ; Marney and Brown, 2007). natrium berada dalam cairan intraseluler.

Garam dapat memperburuk hipertensi Natrium menjaga keseimbangan asam dan basa

pada orang secara genetik sensitif terhadap di dalam tubuh dengan mengimbangi zat-zat

natrium, misalnya orang Afrika-Amerika, yang membentuk asam. Natrium berperan

lansia, dan orang hipertensi atau diabetes. dalam transmisi saraf dan kontraksi otot.

Asosiasi jantung Amerika menganjurkan setiap Natrium berperan pula dalam absorpsi glukosa

orang untuk membatasi asupan garam tidak dan sebagai alat angkut zat-zat gizi lain melalui

lebih dari 6 gram per hari. Pada populasi membran.. Kalium merupakan ion bermuatan

dengan asupan natrium lebih dari 6 gram per positif, akan tetapi berbeda dengan ion natrium,

hari, tekanan darahnya meningkat lebih cepat kalium terutama terdapat di dalam sel, sebanyak

dengan meningkatnya usia, serta kejadian 95% kalium berada di dalam cairan

hipertensi lebih sering ditemukan. Hubungan intraselluler. Peranan kalium mempunyai

antara restriksi garam dan pencegahan kemiripan dengan natrium, kalium bersama

hipertensi masih belum jelas. Namun dengan klorida membantu menjaga tekanan

berdasarkan studi epidemiologi diketahui osmotis dan keseimbangan asam basa.

terjadi kenaikan tekanan darah ketika asupan ( Goodman and Gilman’s, 2006).

garam ditambah (Blacker, 1992). Perpindahan air diantara

Kalium merupakan ion utama dalam ekstraseluler dan intraseluler ditentukan oleh

cairan

cairan intraseluler, cara kerja kalium adalah kekuatan osmotik. Osmosis adalah perpindahan

kebalikan dari natrium. Konsumsi kalium yang air menembus membran semipermiabel ke arah

banyak akan meningkatkan konsentrasinya di yang mempunyai konsentrasi partikel lebih

dalam cairan intraseluler, sehingga cenderung rendah. Natrium klorida

menarik cairan dari bagian ekstraseluler dan ekstraseluler dan kalium dengan zat-zat organik

pada cairan

menurunkan tekanan darah. Sekresi kalium pada cairan intraseluler, adalah zat-zat terlarut

ginjal dikendalikan oleh yang tidak dapat menembus dan sangat

pada nefron

aldosterone . Peningkatan sekresi aldosterone berperan dalam menentukan konsentrasi air

menyebabkan reabsorbsi natrium dan air juga pada kedua sisi membran. Hampir seluruh

ekskresi kalium. Sebaliknya penurunan sekresi natrium yang dikonsumsi (3-7 gram sehari)

aldosterone menyebabkan ekskresi natrium dan diabsorpsi terutama di usus halus (Boulanger

air juga penyimpanan kalium. Rangsangan and Vanhoutte, 1994 ; Marney and Brown,

utama bagi sekresi aldosterone adalah 2007).

penurunan volume sirkulasi efektif atau Mekanisme pengaturan keseimbangan

penurunan kalium serum. Ekskresi kalium juga volume tergantung pada perubahan volume

dipengaruhi oleh keadaan tersebut dan sirkulasi efektif. Volume sirkulasi efektif

keseimbangan asam basa tubuh serta berperan adalah bagian dari volume cairan ekstraseluler

dalam transfusi saraf dan kontraksi otot pada ruang vaskuler yang melakukan perfusi

(Boulanger and Vanhoutte, 1994 ; Marney and aktif pada jaringan. Pada orang sehat volume

Brown, 2007).

cairan ekstraseluler umumnya berubah sesuai dengan sirkulasi efektifnya dan berbanding secara proporsional dengan natrium tubuh total. Natrium diabsorpsi secara aktif setelah itu

Nour Athiroh Abdoes Sjakoer*), Nur Permatasari**)

Mekanisme Deoxycorticosterone Acetate

pembentukan aldosterone oleh kelenjar adrenal

(DOCA)-Garam terhadap

Peningkatan

(Boulanger and Vanhoutte, 1994 ; Marney and

Tekanan Darah

Brown, 2007).

Model endokrin hipertensi diinduksi Aldosterone merupakan oleh mineralokortikoid (Deoxycorticosterone

mineralokortikoid kuat yang mendukung retensi Acetate) .

natrium dan peningkatan tekanan arteri. meningkatkan reabsorpsi ion Na + serta ekskresi Terlepas dari kerjanya dalam meregulasi

Mineralokortikoid

dapat

ion K + serta H di tubulus distal pada tekanan darah, aldosterone juga memiliki peran hiperkortisisme. (Blacker, 1992).

dalam terjadinya hipertrofi jantung. Dalam Selye et.al. dalam Badyal, et.al., (2003)

miokardium, aldosterone bekerja melalui adalah orang yang pertama kali membuktikan

reseptor mineralokortikoid untuk meningkatkan bahwa Deoxycorticosterone Acetate (DOCA)

deposisi matriks ekstraselular dan kolagen. menghasilkan hipertensi pada hewan uji tikus.

Adapun menurut Gharbawy, et.al., (2001) pada DOCA

model binatang coba, konsentrasi aldosterone menyebabkan retensi natrium dan air dalam

termasuk

mineralokortikoid

tinggi dalam sirkulasi menstimulasi terjadinya tubuh sampai terjadi diuresis dan peningkatan

fibrosis pada miokardium, sehingga terjadi tekanan pada ginjal. Pemaparan DOCA-garam

hipertrofi ventrikel kiri.

menghasilkan hipertensi pada tikus (Badyal, et.al ., 2003). Ada peningkatan reabsorbsi DOCA-diinduksi garam dan air menyebabkan volume darah meningkat dengan demikian terjadi peningkatan tekanan darah. Reabsorpsi natrium dapat menyebabkan peningkatan reabsorpsi air dan peningkatan tekanan darah. Ada peningkatan vasopresin menyebabkan retensi air dan vasokonstriksi. Aktifitas RAAS menyebabkan peningkatan aktivitas simpatis.

Deoxycorticosterone salah

satu

mineralkortikoid secara kualitatif mempunyai kemiripan dengan aldosterone, serta merupakan hormon steroid yang berperan penting pada ginjal. Untuk mengatur volume cairan

Gambar 4. Mekanisme ACE Inhibition

ekstraseluler, aldosterone akan mengurangi

1. Renin dihasilkan oleh ginjal sebagai respon mereabsorpsinya dari tubulus ginjal. Naiknya

ekskresi NaCl (garam)

dengan

cara

terhadap adanya katekolamin, penurunan konsentrasi NaCl akan diencerkan kembali

kadar natrium plasma, dan penurunan aliran dengan cara meningkatkan volume cairan

darah ginjal

2. Renin selanjutnya mengubah meningkatkan volume dan tekanan darah (Don

ekstraseluler yang pada gilirannya akan

angiotensin ogen menjadi angiotensin I, yang and Lo, 2007).

merupakan dekapeptida yang tidak aktif Aldosterone

I diubah menjadi angiotensin II merupakan suatu keadaan yang mempengaruhi

3. Angiotensin

aldosterone isme

oleh ACE (Angiotensin-Converting Enzyme) kadar natrium, kalium, bikarbonat dan klorida

II berefek vasokonstriktor kuat, dalam darah, yang menyebabkan tekanan darah

4. Angiotensin

meningkatkan aktivitas sistim saraf simpatis, tinggi. Aldosterone adalah hormon yang

merangsang produksi aldosterone Dengan dihasilkan dan dilepaskan oleh kelenjar adrenal,

adanya angiotensin II sekresi aldosterone memberikan sinyal kepada ginjal untuk

meningkat menyebabkan retensi garam membuang lebih sedikit natrium dan lebih

natrium dan air. Keadaan ini akan banyak kalium. Pembentukan aldosterone

meningkatkan tekanan darah (Boulanger, sebagian diatur oleh kortikotropin pada hipofisa

and Vanhoutte. 1994 dan Marney and dan sebagian lagi oleh mekanisme kontrol pada

Brown 2007) (Lakhanpal and Rai, 2008) ginjal (sistem renin-angiotensin-aldosterone).

Renin adalah enzim yang dihasilkan di dalam Aldosterone memiliki peran penting ginjal dan bertugas mengendalikan pengaktifan

dalam patogenesis penyakit kardiovaskular. hormon

Secara historis angiotensin II diketahui sebagai 208

angiotensin , yang

merangsang

Mekanisme Deoxycorticosterone Acetate (199-213)

El-Hayah Vol. 1, No.4 Maret 2011

faktor utama menyebabkan kerusakan jaringan. ekskresi natrium, sehingga dapat menurunkan Kajian studi yang dilakukan terhadap senyawa

volume darah dan tekanan darah. Kalium ACE inhibitor dan Angiotensin II Receptor

merupakan bagian esensial semua sel hidup, Blocker (ARB) dapat mencegah efek Ang II

sehingga banyak terdapat dalam bahan terhadap organ target (termasuk sistem

makanan. Pengeluaran air dalam tubuh diatur kardiovaskular). Aldosterone memiliki peran

oleh ginjal dan otak. Hipotalamus mengatur independen terhadap perkembangan kerusakan

kosentrasi garam di dalam darah, dengan jaringan kardiovaskular (Rocha, et.al., 2000).

merangsang kelenjar pituitari mengeluarkan Pada studi lain diketahui bahwa

hormon antidiuretika (ADH). ADH dikeluarkan konsentrasi aldosterone berkorelasi dengan

bila volume darah atau tekanan darah terlalu tingkat

rendah. ADH merangsang ginjal untuk penderita-penderita dengan kondisi hipertrofi

menahan atau menyerap kembali air dan ventrikel kiri, memberikan bukti yang pasti

mengeluarkannya kembali ke dalam tubuh mengenai efek merugikan dari aldosterone dan

(Boulanger and Vanhoutte, 1994 ; Marney and aktivasi reseptor mineralokortikoid. Keadaan

Brown, 2007).

hipertrofi ventrikel kiri ini berhubungan dengan Apabila terlalu banyak air keluar dari peningkatan tingkat morbiditas dan mortalitas

tubuh, volume darah dan tekanan darah akan penderita dengan kondisi hipertensi esensial.

turun. Sel-sel ginjal akan mengeluarkan enzim Pada manusia, peningkatan konsentrasi plasma

renin . Renin mengaktifkan protein di dalam aldosterone berhubungan dengan disfungsi

darah yang disebut angiotensinogen ke dalam endotel, infark miokard, hipertrofi ventrikel kiri

bentuk aktifnya angiotensin. Angiotensin akan dan

diameter pembuluh darah Aldosterone dapat menginduksi stres oksidatif

kematian (Brown,

et.al. , 2005).

mengecilkan

sehingga tekanan darah naik. Disamping itu dalam sel-sel arterial secara umum dan pada

angiotensin mengatur ginjal untuk menahan makrofag secara khusus. Hal ini mungkin dapat

natrium dan air. Akibatnya, bila dibutuhkan menghubungkan keterlibatan aldosterone dalam

lebih banyak air, akan lebih sedikit air yang penyakit kardiovaskular (Keidar, et.al., 2004).

dikeluarkan dari tubuh dan tekanan darah akan Studi lain pada binatang coba

naik kembali (Boulanger and Vanhoutte, 1994 ; menunjukkan kemampuan aldosterone dalam

Marney and Brown, 2007). menstimulasi matriks metaloproteinase (MMP) dan reactive oxygen species (ROS) pada kardiomiosit ventrikel tikus dewasa. Aktivitas MMP diduga diinduksi oleh aldosterone melalui aktivasi reseptor mineralokortikoid, protein kinase C (PKC), dan ROS dalam responnya terhadap stimulasi aldosterone (Rude, et.al., 2005).

Berbagai studi pada model binatang coba dan pada penderita dengan gagal jantung kongestif atau hipertensi menunjukkan bahwa aldosterone menginduksi stres oksidatif. Pada jantung dan ginjal, aldosterone menstimulasi stres oksidatif dan meningkatkan ekspresi penanda inflamasi yang mengarah kepada fibrosis. Sampai dengan saat ini, tidak banyak penelitian klinis yang mengungkap mekanisme

yang mendasari hubungan antara aldosterone

Gambar 5. Komponen dari Sistem Renin-

dengan stres oksidatif, respon inflamasi, dan

Angiotensin -Aldosterone

remodeling matriks terhadap massa ventrikel kiri pada penderita hipertensi (Brown, et.al.,

terganggu akan 2005; Rude, et.al., 2005)

Ginjal

yang

mensekresikan renin suatu enzim yang bekerja Ginjal adalah regulator utama kalium di

angiotensinogen untuk dalam tubuh, menjaga kadarnya tetap di dalam

pada

protein

melepaskan angiotensin I oleh enzim ACE di darah dengan mengontrol eksresinya. Kadar

menjadi angiotensin II. kalium yang tinggi dapat meningkatkan

endotel paru

Angiotensin

II di darah akan meningkatkan 209

Nour Athiroh Abdoes Sjakoer*), Nur Permatasari**)

tekanan darah, angiotensin pada kelenjar karena rentan terhadap hipertensi yang adrenal melepaskan hormone aldosterone

DOCA-garam. Untuk terjadi reabsorbsi natrium dan air serta

diinduksi

oleh

menghasilkan hipertensi, tikus dengan berat meningkatkan volume dan tekanan darah.

sekitar 100 gram dipelihara dan diberi diet Angiotensin

II di otak akan meningkatkan AVP natrium klorida 2% sebagai pengganti di ginjal terjadi reabsorbsi air (Ganong, 2002)

minumnya. Setelah tikus mencapai berat sekitar 250 g, diberi DOCA yang dilarutkan dalam

Konsumsi natrium yang berlebih minyak biji wijen dengan dosis10 mg/kg, dua menyebabkan konsentrasi natrium di dalam

kali seminggu selama 43 hari (Badyal, et.al., cairan

menormalkannya, cairan intraselular ditarik Nguyen, et.al., (1992) meneliti tentang keluar, sehingga volume cairan ekstraselular

respon reseptor endothelin 1 vaskular terhadap meningkat sehingga meningkatkan volume

DOCA-garam hipertensi. Penurunan densitas darah. Konsumsi garam dalam jumlah yang

reseptor endothelin-1 pada tikus hipertensi tinggi dapat mengecilkan diameter arteri,

DOCA-garam menyebabkan penurunan aktivasi sehingga jantung harus memompa lebih keras

akibatnya mengurangi lagi untuk mendorong volume darah yang

fosfolipase C,

disebabkan oleh meningkat melalui ruang yang semakin sempit

vasokonstriksi

yang

endothelin -1. Hal tersebut karena menurunnya mengakibatkan terjadinya hipertensi. Asupan

efek vasokonstriktor endothelin-1 (kondisi kalium yang meningkat akan menurunkan

tanpa endotel). Aorta dan arteri mesenterika tekanan darah sistolik dan diastolik. Cara kerja

tanpa endotel secara nyata menurunkan kadar kalium adalah kebalikan dari natrium.

endothelin -1. Endothelin-1 membran arteri Konsumsi kalium

lebih rendah pada hipertensi DOCA-garam meningkatkan konsentrasinya di dalam cairan

yang banyak akan