AKTIVITAS SITOTOKSIK EKSTRAK AIR DAN ETANOL KULIT MANGGIS (Garcinia mangostana Linn.) PADA BEBERAPA MODEL SEL KANKER Cytotoxic activity of aqueous and ethanolic extract from mangosteen rinds to some cancer cell lines

  

AKTIVITAS SITOTOKSIK EKSTRAK AIR DAN ETANOL KULIT MANGGIS

(Garcinia mangostana Linn.) PADA

BEBERAPA MODEL SEL KANKER

  

Cytotoxic activity of aqueous and ethanolic extract from mangosteen

rinds to some cancer cell lines

Sari Haryanti*, Elok Widayanti**, Yuli Widiyastuti**

• Balai Besar Penelitian dan Pengembangan Tanaman Obat dan Obat Tradisional, Badan

  Penelitian dan Pengembangan Kesehatan, Kementerian Kesehatan RI

  Email : sariharyanti@yahoo.com

  

ABSTRACT

Mangosteen (Garcinia mangostana Linn.) rinds is w ell recognized as “the queen of fruits”.

It is used by Indonesian peoplefor cancer treatment nowadays. They usually prepared the

mangosteen rinds with boiling water. Research data on the efficacy of mangosteen decoction for

cancer has not been widely published. This research aimed to evaluate cytotoxic activity of

mangosteen-rinds aqueous and ethanolic extract on HeLa, MCF-7, T47D, and HepG2 cancer cell

line. This research also characterize the major compound of the extracts by TLC. Aqueous extract

(EAM) was obtained by infusion, while ethanolic extract (EEM) by maceration method. MTT assay

was done to determine viability of HeLa, MCF-7, T47D, and HepG2 cell line. The treatment of both

extract against all cells caused morphological changes similar to apoptosis. The results of MTT

assay revealed that EEM and EAM was effective against HepG2 with IC ⁵⁰ of 96,1 and 87,3 μg/mL respectively. Both had low activity against the other cell, with the IC ^{50 137-} 660 μg/ml. The result of

TLC characterization of both extracts revealed terpenoid and flavonoid as the major compound.

This research suggest the mangosteen rind extract as potential candidate for hepatocarcinoma

treatment.

  Keywords : Garcinia mangostana Linn., cytotoxicity, cancer cell, hepatocarcinoma

ABSTRAK

  Kulit buah manggis (Garcinia mangostana Linn.), sering dimanfaatkan oleh masyarakat untuk mengobati kanker. Data riset mengenai efikasi rebusan kulit manggis untuk kanker belum banyak dipublikasikan. Penelitian ini bertujuan untuk mengkaji aktivitas sitotoksik ekstrak air dan etanol dengan MTT assay pada sel HeLa, MCF-7, T47D, dan HepG2, serta karakterisasi golongan kimia menggunakan KLT. Ekstrak air kulit buah manggis (EAM) diperoleh dengan metode infusa, sedangkan ekstrak etanol 96% (EEM) dengan maserasi. Pengamatan sel setelah perlakuan kedua ekstrak memperlihatkan perubahan morfologi yang mirip dengan kondisi apoptosis. Hasil MTT assay menunjukkan perlakuan EEM dan EAM efektif terhadap sel kanker hepar HepG2 dengan IC ^{50 berturut-turut}

  96,1 and 87,3 μg/mL. Kedua ekstrak memiliki aktivitas sitotoksik lemah terhadap sel HeLa, MCF-7, dan T47D dengan rentang IC ^{50 137-} 660 μg/ml. Berdasarkan karakterisasi KLT, kedua ekstrak mengandung senyawa terpenoid dan flavonoid. Berdasarkan hasil penelitian ini, ekstrak kulit manggis potensial untuk dikembangkan sebagai salah satu alternatif dalam pengobatan kanker hepar.

  Kata Kunci : Garcinia mangostana Linn, sitotoksik, sel kanker, hepatokarsinoma Volume 10, No. 1, Agustus 2017

  1 Sari Haryanti*, Elok Widayanti**, Yuli Widiyastuti** Volume 10, No. 1, Agustus 2017

  PENDAHULUAN

  Tumbuhan merupakan bahan alam yang berpotensi sebagai sumber molekul berkhasiat terapetik dan inisiator dalam riset penemuan obat baru untuk mengatasi berbagai penyakit, terutama kanker. Kanker merupakan salah satu penyebab utama kematian di dunia. Berdasarkan estimasi WHO 2011, jumlah kematian karena kanker jauh lebih banyak dibandingkan penyakit jantung koroner dan stroke (Ferlay et al.., 2015). Pada tahap metastasis, kanker menjadi penyakit yang sangat sulit disembuhkan. Riset untuk menemukan dan mengkaji agen kemopreventif masih perlu dilakukan untuk terapi kanker yang lebih efektif, efisien, dan relatif lebih aman (Wang

  et al.., 2012). Beberapa senyawa dari

  tumbuhan berperan penting dalam terapi antikanker saat ini, seperti paklitakseldan derivatnya dari spesies Taxus, vinkristin dan vinblastin dari Catharanthus roseus (L.) G. Don, serta kamptotekin dan analognya dari Camptotheca acuminata Decne (Atanasov et al., 2015).

  Manggis (Garcinia mangostana Linn) merupakan salah satu jenis buah yang tumbuh dan dibudidayakan di Asia Tenggara termasuk Indonesia, Malaysia, srilanka, Thailand, dan Filipina (Pedraza- Chaverri et al.., 2008). Manggis dikenal sebagai “queen of fruits” karena bentuk dan rasanya yang unik. Kulit manggis digunakan sejak lama sebagai obat tradisional untuk mempercepat penyembuhan luka, infeksi kulit, nyeri perut, dan disentri (Ibrahim et

  al.., 2016). Metabolit sekunder utama yang

  terdapat dalam kulit manggis adalah xanthones, dan senyawa fenolik termasuk afzelekin, epiafzelekin, katekin, epikatekin, dan epigalokatein. Senyawa tersebut memiliki aktivitas antioksidan yang sangat tinggi, sehingga banyak dimanfaatkan sebagai suplemen kesehatan (nutraceutical) (Karim dan Azlan, 2012). Walaupun termasuk buah tropis Asia, namun produk

  nutraceutical kulit manggis ternyata

  dipatenkan pada tahun 2002 oleh Garrity AR et al dari Amerika Serikat dan sukses dipasarkan di dunia (Garrity et al.., 2009).

  Xanthones terdistribusi di kulit buah, buah, kayu, dan daun manggis, dengan aktivitas farmakologi yang cukup luas yaitu antioksidan, antitumor, antiinflamasi, antibakteri, antifungal, dan antiviral. Xanthones potensial menghambat tahapan karsinogenesis tumor pada fase inisiasi, promosi, dan progresi (Shan et al.., 2011). Xanthone mempengaruhi regulasi jalur signal yang terlibat dalam induksi apoptosis dan modulasi siklus sel kanker (Li et al.., 2013). Xanthones merupakan senyawa polifenol dengan isopren trisiklik, jenis α- dan γ-mangostin terdapat melimpah di dalam kulit manggis (Gutierrez-Orozco dan Failla, 2013).

  Beberapa riset mengisolasi xanthones dari kulit manggis melalui ekstraksi dengan pelarut organik seperti toluen (Aisha et al., 2012), etanol (Fu et al.., 2013), metanol (Negi et al., 2013), aseton, heksan dan etil asetat (Li dan Xu, 2015). Metode ekstraksi tersebut memiliki beberapa kelemahan di antaranya waktu yang cukup lama, dilakukan di laboratorium, dan sisa pelarut yang terkadang bersifat toksik. Masyarakat di Indonesia umumnya menggunakan air rebusan kulit manggis untuk membantu pengobatan kanker. Cara tersebut relatif lebih praktis dan mudah diaplikasikan oleh masyarakat. Efektivitas penggunaan kulit manggis untuk mengobati kanker belum diketahui dan diteliti lebih lanjut. Dengan demikian, penelitian ini dilakukan untuk mengkaji aktivitas sitotoksik ekstrak air rebusan/infusa dan ekstrak etanol 96% kulit manggis pada sel hepatokarsinoma HepG2, sel kanker serviks HeLa, sel kanker payudara T47D dan MCF-7. Penggunaan dua jenis sel kanker payudara tersebut karena terdapat perbedaan karakteristik molekuler yang menyebabkan perbedaan respon atau efikasi terhadap kemoterapi. Sel MCF-7 AKTIVITAS SITOTOKSIK EKSTRAK AIR DAN ETANOLIK KULIT MANGGIS (Garcinia mangostana Linn.) PADA

BEBERAPA MODEL SEL KANKER

  Uji sitotoksik dan pengamatan morfologi sel in-vitro. Uji dilakukan

  Uji kandungan senyawa golongan terpenoid, menggunakan fase gerak heksan-etil asetat (1:1), plat KLT silika gel GF 254, hasil positif jika diamati dibawah sinar UV 365 nm terdapat fluoresensi hijau/berwarna merah

  fase gerak metanol-etil asetat (97:3), plat KLT silika gel F 254, kemudian diamati di bawah sinar tampak, UV 254 dan 366 nm.

  Profil kromatografi lapis tips (KLT). Profil KLT ekstrak menggunakan

  C. Sel hidup akan bereaksi dengan MTT membentuk kristal formazan berwarna ungu. Kristal dilarutkan dengan penambahan reagen stopper (SDS 10% dalam HCL 0,01N), dibiarkan di tempat gelap selama semalam, kemudian dibaca serapannya dengan ELISA reader pada panjang gelombang 595 nm. Besaran serapan berbanding lurus dengan viabilitas sel (Riss et al.., 2004).

  C. Pengamatan morfologi sel dilakukan pada akhir perlakuan ekstrak menggunakan mikroskop inverted. Morfologi sel didokumentasikan dengan kamera Canon Ixus 145. Kemudianke dalam masing- masi ng sumuran ditambahkan 100 μL media kultur yang dengan MTT 5 mg/mL, kemudian diinkubasi selama 3 jam pada inkubator CO ^{2 5% dengan suhu 37}

  C. Setelah 24 jam, sel diberi perlakuan ekstrak dengan rentang konsentrasi masing-masing 25-800 µg/mL. Perlakuan ekstrak dilakukan selama 24 jam dalam inkubator inkubator CO ^{2 5% dengan} suhu 37

  dengan metode MTT [3-(4,5-dimetiltiazol-2- il)-2,5 difeniltetrazolium bromida]. Sel dengan kepadatan 8000 sel/sumuran didistribusikan ke dalam 96 well plate, diinkubasi selama 24 jam dalaminkubator CO ² 5% dengan suhu 37

  Cytotoxic activity of aqueous and ethanolic extract from mangosteen rinds to some cancer cell lines Volume 10, No. 1, Agustus 2017

  |3

  Sel dan media kultur. Sel HepG2,

  C. Ekstrak etanol diperoleh dengan maserasi menggunakan penyari etanol teknis 95% selama 3x24 jam. Uji sitotoksik menggunakan larutan stok 10,0 mg ekstrak dalam 100 µL DMSO, kemudian dibuat seri konsentrasi dalam media kultur.

  daerah Matesih, dideterminasi dan diolah di B2P2TO-OT. Kulit dikeringkan dalam oven suhu 40 C kemudian diserbuk. Ekstrak air diperoleh dengan metoda infusa selama 10 menit kemudian diuapkan dalam oven 40

  Bahan tumbuhan dan preparasi ekstrak. Kulit manggis diperoleh dari

  Penelitian dilakukan di Laboratorium Biologi Molekuler dan Laboratorium Fitokimia, Balai Besar Penelitian dan Pengembangan Tanaman Obat dan Obat Tradisional (B2P2TO-OT), Tawangmangu, Jawa Tengah.

  METODE PENELITIAN Tempat dan waktu penelitian.

  mengalami mutasi pada gen CASP3 sehingga ekspresi protein caspase-3 menjadi jauh berkurang atau bahkan tidak terjadi ekspresi. Caspase-3 merupakan suatu protein yang berperan penting dalam eksekusi apoptosis (kematian sel secara terprogram). Gangguan signaling apoptosis mengakibatkan sel MCF-7 menjadi tidak responsif atau mengalami resistensi terhadap beberapa agen kemoterapi seperti doksorubisin, cisplatin, dan etoposid. Sedangkan sel T47D tidak mengalami mutasi pada gen penyandi caspase-3, sehingga induksi apoptosis oleh agen kemoterapi tidak mengalami gangguan (Devarajan et al., 2002). Selain uji sitotoksik, juga dilakukan uji kualitatif kandungan golongan kimia kedua ekstrak dengan kromatografi lapis tipis (KLT).

  MCF-7, T47D, dan HeLa merupakan koleksi dari laboratorium Biologi Molekuler B2P2TO-OT. Sel ditumbuhkan dalam media kultur cair DMEM (Sigma) yang mengandung fetal bovine serum (FBS) 10% (Sigma), 100 µg/ml penicillin-streptomisin (Gibco), dan diinkubasi dalam inkubator 5% CO2 suhu 37 C.

  Sari Haryanti*, Elok Widayanti**, Yuli Widiyastuti** Volume 10, No. 1, Agustus 2017

  ungu atau biru dengan pereaksi asam sulfat pekat 10% dalam metanol. Golongan alkaloid, menggunakan fase gerak etil asetat-metanol-air (100:13,5:10), plat KLT Silika gel GF 254, hasil positif jika diamati dibawah sinar UV 365 nm terdapat fluoresensi hijau/berwarna jingga dengan pereaksi Dragendorf. Golongan flavonoid, menggunakan fase gerak kloroform-etil asetat (6:4), plat KLT Silika gel GF 254, hasil positif jika diamati dibawah sinar UV 365 nm terdapat fluoresensi hijau/berwarna biru atau kuning dengan pereaksi sitroborat (Harborne, 1996).

  Kemampuan untuk terus menerus berproliferasi melalui signal pertumbuhan secara mandiri merupakan karakteristik paling fundamental dari sel kanker. Deregulasi signal pertumbuhan menyebabkan sel kanker dapat terus bertahan hidup dan menginvasi jaringan normal di seluruh bagian tubuh melalui proses metastasis (Hanahan and Weinberg, 2011). Dengan demikian, strategi terapi kanker mengarah pada penggunaan senyawa/agen yang mampu menghambat proliferasi dan menginduksi kematian sel. Berdasarkan aktivitas dinamis seluler, kematian sel dapat dikategorikan menjadi apoptosis, autophagy, nekrosis, mitotic catasthrope, dan senescence. Salah satu penanda dan pembeda kategori kematian sel adalah perubahan morfologi yang diikuti terjadinya perubahan fungsi biokimia (Ricci and Zong, 2006).

  Pada penelitian ini, pengamatan morfologi dilakukan di bawah mikroskop

  inverted fase kontras sesaat sebelum

  dilakukan uji sitotoksik. Perlakuan ekstrak manggis etanol (EEM) maupun air (EAM) mengakibatkan perubahan morfologi pada sel HepG2, T47D, MCF-7, dan HeLa jika dibandingkan sel tanpa perlakuan (kontrol). Sel HepG2 merupakan sel yang paling sensitif, perubahan morfologi terjadi pada konsentrasi <100µg/ml, sedangkan sel lainnya >100µg/ml. Keempat jenis sel yang diberi perlakuan ekstrak memperlihatkan perubahan morfologi yaitu membran

HASIL DAN PEMBAHASAN

  blebbing, cell shrinkage, pemisahan antar

  sel, detachment dari permukaan dish, dan pengurangan jumlah sel (Gambar 1.). AKTIVITAS SITOTOKSIK EKSTRAK AIR DAN ETANOLIK KULIT MANGGIS (Garcinia mangostana Linn.) PADA

BEBERAPA MODEL SEL KANKER

  Cytotoxic activity of aqueous and ethanolic extract from mangosteen rinds to some cancer cell lines Volume 10, No. 1, Agustus 2017

  |5

Gambar 1. Perubahan morfologi sel karena perlakuan EAM dan EEM. Sel dikultur dalam 96 well plate,

kemudian diberi perlakuan EAM dan EEM konsentrasi seperti tersebut dalam cara kerja. Perubahan

morfologi sel diamati di bawah mikroskop inverted perbesaran 200x. Tanda panah (1) menunjukkan sel

normal, (2) membrane blebbing, (3) cell shrinkage.

  Perubahan morfologi yang terjadi pada sel dengan perlakuan EEM dan EAM merupakan penanda awal terjadinya induksi apoptosis. Penentuan dan kuantifikasi apoptosis harus dipastikan lebih lanjut, dengan metode pengecatan

  double stainning, Tunnel assay, maupun

  flow cytometry. Apoptosis merupakan salah satu bentuk kematian sel terprogram dan teratur, yang dapat terjadi dalam kondisi fisiologis maupun patologis. Deregulasi apoptosis berperan penting dalam perkembangan dan pertumbuhan kanker (karsinogenesis), sehingga agen yang mampu menginduksi apoptosis menjadi salah satu target terapi yang cukup penting dan menjanjikan (Wong, 2011). Induksi apoptosis mengakibatkan terjadinya gangguan siklus sel yang akan berlanjut pada hambatan proses proliferasi (Hassan

  et al.., 2014). Induksi apoptosis adalah salah

  satu penanda penting pada agen antitumor dengan aktivitas sitotoksik (Safarzadeh et

  al.., 2014).

  Aktivitas sitotoksik oleh EEM dan EAM dalam penelitian ini dibuktikan menggunakan MTT assay. Sel hidup dengan metabolisme aktif, akan mengkonversi MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5- diphenyltetrazolium bromide) menjadi kristal formazan berwarna ungu. Absorbansi kristal terlarut (sebanding dengan jumlah sel hidup) dapat dianalisa dengan metoda spektrofotometri. Nilai IC ⁵⁰ diperoleh berdasarkan kurva relasi antara

  % viabilitas dengan konsentrasi ekstrak (Riss et al.., 2004). Sesuai dengan hasil observasi morfologi, EEM dan EAM menunjukkan aktvitas paling poten pada sel HepG2 dengan nilai IC ^{50 berturut-turut 96,1} dan 87,3 µg/ml, kemudian sel HeLa 277,4 dan 137,5 µg/ml, T47D 230,6 dan 531,9 µg/ml, serta MCF-7 372,1 dan 660,2 µg/ml. Sari Haryanti*, Elok Widayanti**, Yuli Widiyastuti**

Gambar 2. Penurunan viabilitas sel karena perlakuan EAM dan EEM. Viabilitas sel ditetapkan dengan

metode MTT, data yang ditampilkan dalam grafik merupakan representasi rerata tiga kali ulangan + SD.

  Menurut Kuete and Efferth, 2015, penyebab kematian terkait kanker di urutan nilai IC ^{50 EAM dan EEM terhadap sel HepG2 ketiga di region Asia-Pasifik. Pengembangan} tergolong kuat, sedangkan terhadap sel terapi karsinoma hepatoseluler masih kanker payudara (T47D dan MCF-7) serta sangat diperlukan untuk mencapai hasil serviks (HeLa) tergolong lemah dengan nilai pengobatan yang efektif dan efisien (Zhu et

  IC ^{50 >100 µg/ml (Kuete and Efferth, 2015). al.., 2016).} Secara umum, EAM lebih potensial

  Perbedaan aktivitas tersebut terkait dibandingkan EEM karena nilai IC50nya dengan komponen senyawa yang lebih rendah. terkandung dalam masing-masing ekstrak. Sel HepG2 merupakan cell line Berdasarkan profil KLT, kedua ekstrak murni karsinoma hepatoseluler manusia memiliki kandungan kimia yang mirip, tanpa infeksi virus, digunakan sebagai namun kuantitas spot pada EEM lebih besar model in vitro dalam riset kanker hati (Gambar 3).

  (Costantini et al., 2013). Karsinoma hepatoseluler adalah jenis kanker hati yang paling mendominasi di berbagai negara dan

  Volume 10, No. 1, Agustus 2017

  AKTIVITAS SITOTOKSIK EKSTRAK AIR DAN ETANOLIK KULIT MANGGIS (Garcinia mangostana Linn.) PADA

BEBERAPA MODEL SEL KANKER

  Cytotoxic activity of aqueous and ethanolic extract from mangosteen rinds to some cancer cell lines

Gambar 3. Profil KLT EEM dan EAM. Eluen yang digunakan metanol-etil asetat (97:3).

  Karakterisasi golongan kimia kedua 2015, melaporkan jumlah fenolik total dari ekstrak dengan KLT juga menunjukkan ekstrak etanol 70% kulit manggis lebih adanya kesamaan jenis, namun kuantitas besar hingga dua kali lipat jika EEM lebih besar. Kedua ekstrak dibandingkan ekstrak air dengan mengandung senyawa terpenoid dan menggunakan metode Folin-Ciocalteu flavonoid (Tabel 1.). Sesuai dengan hasil (Manasathien and Khanema, 2015). penelitian ini, Manasathien and Khanema, Tabel 1. Karakterisasi kandungan senyawa EEM dan EAM dengan kromatografi lapis tipis

  No Golongan Eluen Penampak Spot di UV Hasil senyawa bercak 366 nm EAM EEM

• 1. Terpenoid Heksan-etil asetat Asam sulfat Biru + + (1:1) 10% kehijauan Rf 0,40 Rf 0,42 2.
• Flavonoid Kloroform-etil Sitroborat Hijau ++ asetat (6:4) Rf 0,92 Rf 0,94 3.
• Alkaloid Etil asetat-metanol- Dragendorf air (100:13,5:10)

  Mangostin merupakan kandungan utama enzim fase II. Dengan demikian, ekstrak dalam kulit buah manggis. Mangostin dan kulit buah manggis berpotensi untuk turunannya tergolong dalam senyawa dikembangkan lebih lanjut sebagai agen xanton, suatu pigmen fenol berwarna alternatif dalam pengobatan antikanker, kuning. Reaksi warna dan profil terutama hepatokarsinoma. kromatografi xanton mirip dengan flavonoid. Xanton memiliki efek biologis KESIMPULAN yang cukup luas, di antaranya antioksidan, Ekstrak air dan etanolik kulit manggis antiinflamasi, antihipertensi, toksik terhadap sel hepatokarsinoma immunomodulator, dan antikanker (Putri, HepG2. Ekstrak air memiliki aktivitas yang 2015). lebih poten dibandingkan ekstrak etanol Akao et al., 2008, melaporkan terhadap sel HepG2, MCF-7, T47D dan HeLa. aktivitas antikanker xanton pada sel Riset lebih lanjut mengenai penelusuran hepatokarsinoma melalui mekanisme mekanisme aksi dan formulasi sediaan antioksidan, induksi apoptosis, dan induksi ekstrak air kulit manggis perlu dilakukan

  Volume 10, No. 1, Agustus 2017 |7 Garrity, A.R., Morton, G.A.R., dan Morton, J.C., 2009. 'Nutraceutical Mangosteen Composition'. US20090062378 A1.

  Gutierrez-Orozco, F. dan Failla, M.L., 2013.

  International Journal of Cancer, 136:

  sebagai pengembangan alternatif pengobatan antikanker

UCAPAN TERIMA KASIH

  Penulis mengucapkan terimakasih kepada pimpinan Balai Besar Penelitian dan Pengembangan Tanaman Obat dan Obat Tradisional yang telah memberikan kesempatan, sarana, dan prasarana sehingga penelitian ini dapat terlaksana.

  Sari Haryanti*, Elok Widayanti**, Yuli Widiyastuti** Volume 10, No. 1, Agustus 2017

  Communications, 8: 1733 –1734.

  Y.,et al.., 2013. A new xanthone from the pericarp of e. Natural Product

  E359 –E386. Fu, M., Qiu, S.X., Xu, Y., Wu, J., Chen, Y., Yu,

DAFTAR PUSTAKA

• –674.
• –370.

  Apoptosis and Molecular Targeting Therapy in Cancer. BioMed Research International, 2014: e150845.

  Aisha, A.F.A., Abu-Salah, K.M., Ismail, Z., dan Majid, A.M.S.A., 2012. In vitro and in vivo anti-colon cancer effects of

  Polyphenols from the mangosteen (Garcinia mangostana) fruit for

  Li, G., Thomas, S., dan Johnson, J.J., 2013.

  Research International, 2015: e914813.

  Kuete, V. dan Efferth, T., 2015. African Flora Has the Potential to Fight Multidrug Resistance of Cancer. BioMed

  Molecules, 17: 11931 –11946.

  Karim, A.A. dan Azlan, A., 2012. Fruit Pod Extracts as a Source of Nutraceuticals and Pharmaceuticals.

  Chemistry, 9: 317 –329.

  review of its pharmacological properties. Arabian Journal of

  mangostana Linn: An updated

  , 2016. α- Mangostin from Garcinia

  Ibrahim, M.Y., Hashim, N.M., Mariod, A.A., Mohan, S., Abdulla, M.A., Abdelwahab, S.I., et al.

  C., Uhrin, P.et al., 2015. Discovery and resupply of pharmacologically active plant-derived natural products: A review. Biotechnology

  Advances, 33: 1582 –1614.

  Bandung: Penerbit ITB

  Harborne, J., 1996. Metode Fitokimia: Penuntun Cara Modern Menganalisis Tumbuhan. Cetakan kedua. Penerjemah: Padmawinata, K. dan I. Soediro.

  Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 144: 646

  Biological Activities and Bioavailability of Mangosteen Xanthones: A Critical Review of the Current Evidence. Nutrients, 5: 3163 –3183. Hanahan, D. dan Weinberg, R.A., 2011.

  Garcinia mangostana xanthones

  extract. BMC Complementary and Alternative Medicine, 12: 104.

  Akao, Y., Nakagawa, Y., Iinuma, M., dan Nozawa, Y., 2008. Anti-Cancer Effects of Xanthones from Pericarps of Mangosteen.

  International Journal of Molecular Sciences, 9: 355

  Atanasov, A.G., Waltenberger, B., Pferschy- Wenzig, E.-M., Linder, T., Wawrosch,

  Ferlay, J., Soerjomataram, I., Dikshit, R., Eser, S., Mathers, C., Rebelo, M., dkk., 2015. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012: Globocan 2012.

  Devarajan E., Sahin A.A., Chen J.S., Krishnamurty R.R., Aggarwal N., Brun A.M., Sapino A., Zhang F., Sharma D., Yang X.H., Tora A.D. and Mehta K., 2002, Down- regulation of caspase 3 in breast cancer: a possible mechanism for chemoresistance. Oncogene, 21(57): 8843-8851.

  Costantini, S., Di Bernardo, G., Cammarota, M., Castello, G., dan Colonna, G., 2013. Gene expression signature of human HepG2 cell line. Gene, 518: 335 –345.

  Hassan, M., Watari, H., AbuAlmaaty, A., Ohba, Y., dan Sakuragi, N., 2014.

BEBERAPA MODEL SEL KANKER

  mangostana). Food and Chemical Toxicology, 46: 3227

  Safarzadeh, E., Sandoghchian Shotorbani, S., dan Baradaran, B., 2014. Herbal Medicine as Inducers of Apoptosis in Cancer Treatment. Advanced

  National Center for Advancing Translational Sciences, Bethesda (MD).

  Manual. Eli Lilly & Company and the

  C., dkk. (Eds.), Assay Guidance

  Sittampalam, G.S., Coussens, N.P., Nelson, H., Arkin, M., Auld, D., Austin,

  AKTIVITAS SITOTOKSIK EKSTRAK AIR DAN ETANOLIK KULIT MANGGIS (Garcinia mangostana Linn.) PADA

  F., et al., 2011. Xanthones from Mangosteen Extracts as Natural Chemopreventive Agents: Potential Anticancer Drugs. Current molecular

  medicine, 11: 666 –677.

  Wang, H., Khor, T.O., Shu, L., Su, Z., Fuentes,

  N., Orozco-Ibarra, M., dan Pérez- Rojas, J.M., 2008. Medicinal properties of mangosteen (Garcinia

  Shan, T., Ma, Q., Guo, K., Liu, J., Li, W., Wang,

  Negi, J.S., Bisht, V.K., Singh, P., Rawat, M.S.M., dan Joshi, G.P., 2013. Naturally Occurring Xanthones: Chemistry and Biology. Journal of Applied Chemistry, 2013: e621459. Pedraza-Chaverri, J., Cárdenas-Rodríguez,

  Technol., 22: 357 –367.

  Antioxidant and Cytotoxic Activities of Mangosteen Garcinia mangostana Pericarp Extracts. Suranaree J. Sci.

  Manasathien, J. dan Khanema, P., 2015.

  Food and Nutrition Sciences, 3: 1 –6.

  Damage Protective Effect and Antioxidant Activity of Different Solvent Extracts from the Pericarp of Garcinia mangostana, Journal of

  breast and prostate cancer. Frontiers in Pharmacology, 4: 1-4. Li, W.Q. dan Xu, J.G., 2015. Profile of DNA

  F., Lee, J.H., dkk., 2012. Plants Against Cancer: A Review on Natural Phytochemicals in Preventing and Treating Cancers and Their Druggability. Anti-cancer agents in

  Cytotoxic activity of aqueous and ethanolic extract from mangosteen rinds to some cancer cell lines Volume 10, No. 1, Agustus 2017

  Pharmaceutical Bulletin, 4: 421 –427.

• –3239. Putri, I.P., 2015. Effectivity of xanthone of mangosteen (Garcinia mangostana L.) rind as anticancer. Majority, 4(1):33-38.
• –14. Zhu, R.X., Seto, W.K., Lai, C.L., dan Yuen, M.-

  Oncologist, 11: 342 –357.

  Chemotherapeutic Approaches for Targeting Cell Death Pathways. The

  Ricci, M.S. dan Zong, W.-X., 2006.

  |9

  medicinal chemistry, 12: 1281 –1305.

  Wong, R.S., 2011. Apoptosis in cancer: from pathogenesis to treatment. Journal

  of Experimental & Clinical Cancer Research, 30: 1

  F., 2016. Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma in the Asia-Pacific Region. Gut and Liver, 10: 332 –339.

  Riss, T.L., Moravec, R.A., Niles, A.L., Benink, H.A., Worzella, T.J., dan Minor, L., 2004. Cell Viability Assays, dalam: