Kadar serendah 0,4 μgml dapat menghambat pertumbuhan kuman. Sebagian besar
M. tuberculosis strain human
dan
bovin
dihambat dengan kadar 10 μgml. Adanya mikroorganisme yang hidup dalam abses atau kelenjar limfe regional
serta hilangnya pengaruh obat setelah beberapa bulan pengobatan, mendukung konsep bahwa kerja streptomisin
in vivo
adalah supresi, bukan eradikasi kuman TB. Obat ini dapat mencapai kavitas, tetapi relatif sukar berdifusi ke cairan
intrasel Istiantoro dan Setiabudy, 2007. Efek samping utama obat ini adalah kerusakan saraf ke-VIII nervus
vestibulokoklear yang berkaitan dengan keseimbangan dan pendengaran. Resiko efek samping tersebut akan meningkat seiring dengan peningkatan dosis yang
digunakan dan umur penderita. Efek samping yang terlihat adalah telinga berdenging tinitus, pusing, dan kehilangan keseimbangan. Keadaan ini dapat
dipulihkan bila obat segera dihentikan atau dosisnya dikurangi 0,25 g. Jika pengobatan diteruskan, maka kerusakan alat keseimbangan semakin parah dan
menetap kehilangan keseimbangan dan tuli. Reaksi hipersensitivitas kadang- kadang dapat terjadi berupa demam yang timbul tiba-tiba disertai sakit kepala,
muntah, dan eritema pada kulit. Efek samping sementara dan ringan seperti kesemutan sekitar mulut dan telinga yang berdenging dapat terjadi segera setelah
suntikan. Bila reaksi ini mengganggu maka dosis dapat dikurangi 0,25 g. Obat ini dapat menembus sawar plasenta sehingga obat ini tidak boleh diberikan kepada
ibu hamil karena dapat merusak saraf pendengaran janin PDPI, 2006.
2.5. Hepatotoksisitas Imbas Obat
2.5.1. Definisi Hepatotoksisitas
Dalam jurnal
National England Journal of Medicine
NEJM dengan judul
Drug-Related Hepatotoxicity
, hepatotoksisitas didefinisikan sebagai cedera pada hepar yang berhubungan dengan gangguan fungsi hepar yang disebabkan oleh
paparan obat atau agen yang non-infeksius tertentu lainnya. Perbedaan antara cedera dan fungsi hepar sangat penting karena keduanya merupakan hal yang
paling utama ketika fungsi hepar terganggu yang diikuti oleh gejala dan penyakit yang signifikan secara klinis Navarro dan Senior, 2006.
Universitas Sumatera Utara
2.5.2. Kriteria Hepatotoksisitas
Hepatotoksisitas ringan didefinisikan sebagai peningkatan AST danatau ALT 3 kali lipat dari batas atas normal 121 IUL; hepatotoksisitas sedang bila
terjadi peningkatan 3-5 kali lipat dari batas atas normal 121-200 IUL; hepatotoksisitas berat bila terjadi peningkatan 5-10 kali lipat dari batas atas
normal 201-400 IUL, dan hepatotoksisitas sangat berat bila terjadi peningkatan 10 kali batas atas normal 400 IUL atau 250 IUL dengan gejala hepatitis
fulminan yang dapat dibuktikan dengan adanya ikterus danatau letargi Ali et al., 2013. Batas nilai normal ALT pada dewasa adalah 10-40 IUL, sedangkan batas
nilai normal AST pada dewasa adalah 10-37 IUL Sacher dan McPherson, 2004.
Tabel 2.4. Defenisi hepatotoksiksitas menurut
WHO Adverse Drug Reaction Terminology
Definisi Hepatotoksisitas menurut WHO Nilai Laboratorium
Grade 1 ringan 2,5 kali ULN ALT 51-125 IUL
Grade 2 sedang 2,5-5 kali ULN ALT 126-250 IUL
Grade 3 berat 5-10 kali ULN ALT 251-500 IUL
Grade 4 sangat berat 10 kali ULN ALT 500 IUL
Keterangan : ALT =
Alanine Aminotransferase
; ULN =
Upper Limit of Normal
Sumber : World Health Organitzation, 1992.
International Monitoring of Adverse Reactions to Drugs: Adverse Reaction Terminology
. Uppsala: WHO Collaborating Center for International Drug Monitoring.
2.5.3. Diagnosis Hepatotoksisitas Imbas Obat
Gambaran klinik hepatotoksisitas imbas obat sulit dibedakan secara klinik dengan penyakit hepatitis atau kolestasis dengan etiologi lain. Riwayat pemakaian
obat-obat atau substansi hepatotoksik lain harus dapat diungkapkan. Onset umumnya cepat, malaise, dan ikterus, serta dapat terjadi gagal hati akut yang berat
terutama bila pasien masih mengkonsumsi obat tersebut setelah onset hepatotoksisitas. Apabila jejas hepatosit lebih dominan maka kadar
aminotransferase dapat meningkat hingga paling tidak 5 kali batas atas normal, sedangkan kenaikan fosfatase alkali dan bilirubin menonjol pada kolestasis. Pada
kasus ini gejala hepatitis biasanya muncul dalam beberapa hari atau minggu sejak mulai minum obat dan mungkin terus berkembang bahkan sesudah obat penyebab
dihentikan pemakaiannya Bayupurnama, 2009.
Universitas Sumatera Utara
Tabel 2.5. Kriteria hepatotoksiksitas menurut
Common Toxicity Criteria Grade
1 2
3 4
ALP DBN
BAN-2,5 x BAN
2,5-5,0 x BAN
5,0-20,0 x BAN
20 x BAN Bilirubin
DBN 1-1,5 x
BAN 1,5-3,0 x
BAN 3,0-10 x
BAN 10 x BAN
Bilirubin yang berkaitan dengan
graft-versus- host disease
GVHD untuk studi transplantasi
sumsum tulang, jika disebutkan khusus
dalam protokol Normal
≥2-3 mg 100 ml
≥3-6 mg 100 ml
≥6-15 mg 100 ml
≥15 mg 100ml
GGT DBN
BAN-2,5 x BAN
2,5-5,0 x BAN
5,0-20,0 x BAN
20 x BAN Hepatomegali
Tidak ada -
- Ada
- Catatan: Derajat hepatomegali hanya untuk efek samping berat berkaitan dengan
pengobatan termasuk penyakit oklusi vena Hipoalbuminemuia
DBN BBN-3,0
gdl ≥ 2-3 gdl
2 gdl -
Disfungsigagal hati klinis
Normal -
- Asteriksis
Ensefalopati koma
Aliran vena porta Normal
- Aliran
vena porta menurun
Aliran vena porta
retrogad -
SGOT AST DBN
BAN-2,5 x BAN
2,5-5,0 x BAN
5,0-20,0 x BAN
20 x BAN SGPT ALT
DBN BAN-2,5
x BAN 2,5-5,0 x
BAN 5,0-20,0 x
BAN 20 x BAN
Problem hepatik lainnya Tidak ada Ringan
Sedang Berat
Mengancam nyawacacat
Keterangan : DBN = Dalam Batas Normal; BAN = Batas Atas Normal; BBN = Batas Bawah Normal
Sumber : King, P.D., Perry, M.C., 2001. Hepatotoxicity of Chemotherapy.
The Oncologist
6:162-176. Berdasarkan
International Consensus
Criteria
, maka
diagnosis hepatotoksisitas imbas obat berdasarkan:
1. Waktu dari mulai minum obat dan penghentian obat sampai onset reaksi nyata adalah “sugestif” 5-90 hari dari awal minum obat atau “
compatible
” 5 hari atau 90 hari sejak mulai minum obat dan tidak 15 hari dari penghentian obat
untuk reaksi hepatoselular dan tidak 30 hari dari penghentian obat untuk reaksi kolestatik dengan hepatotoksisitas obat.
Universitas Sumatera Utara
2. Perjalanan reaksi sesudah penghentian obat adalah “sangat sugestif”
penurunan enzim hati paling tidak 50 dari kadar di atas batas atas normal dalam 8 hari atau “sugestif” penurunan kadar enzim hati paling tidak 50
dalam 30 hari untuk reaksi hepatoselular dan 180 hari untuk reaksi kolestatik dari reaksi obat.
3. Alternatif sebab lain dari reaksi telah dieksklusi dengan pemeriksaan yang teliti, termasuk biopsi hati pada tiap kasus.
4. Dijumpai respons positif pada pemaparan ulang dengan obat yang sama paling tidak kenaikkan 2 kali lipat enzim hati.
Dikatakan reaksi “
drug-related
” jika semua tiga kriteria pertama terpenuhi atau jika dua dari tiga kriteria pertama terpenuhi dengan respons positif pada
pemaparan ulang obat Bayupurnama, 2009.
2.6. Hepatotoksisitas Obat Anti-Tuberkulosis OAT
