Gambar 1. Interaksi antara gen dan faktor lingkungan pada DM tipe 2.
22
2.2. ASYMMETRICAL DIMETHYLARGININE ADMA
ADMA merupakan asam amino alami yang bersirkulasi dalam darah. ADMA dibentuk secara kontinyu sebagai produk samping pergantian protein
dalam semua sel tubuh. ADMA menunjukkan struktur yang homolog dengan asam amino L-arginin, dan bekerja sebagai penghambat Nitric Oxide synthase
NOS dalam sintesis Nitric Oxide NO. NO merupakan faktor utama dalam menjaga fungsi endotel.
23,24
Penurunan sintesa NO akan menyebabkan disfungsi endotel. ADMA disintesis melalui residu arginin pada protein yang mengalami
metilasi oleh enzim protein arginine methyltransferase PMRT gambar 2.
9
Didapatkan dua rute utama eliminasi ADMA yaitu melalui ekskresi ginjal dan degradasi enzimatik oleh dimethylarginine dimethylaminohydrolase DDAH.
Stress oksidatif yang menyebabkan peningkatan regulasi ekspresi PRMT dan
Universitas Sumatera Utara
atau mempengaruhi aktifitas DDAH, diduga sebagai mekanisme peningkatan ADMA pada beberapa kondisi klinis. Saat ini ADMA diterima sebagai suatu
mekanisme dasar terjadinya disfungsi endotel.
5
Berikut gambaran bagan kimia ADMA :
Gambar 2. Struktur kimia ADMA.
25
2.3. MEKANISME PENINGKATAN ADMA
ADMA merupakan derivat dari metilasi residu arginin pada protein. Reaksi ini dikatalisasi oleh PRMTs yang mengubah kelompok metil dari S-adenosyl-L-
methionine SAM menjadi masing-masing guanidino nitrogen dari residu arginin. Reaksi ini menghasilkan derivat methylated arginine protein terdiri dari
ADMA dan S-adenosyl-L-homocysteine SAH. Hidrolisis protein yang termetilasi menghasilkan ADMA. ADMA merupakan inhibitor kompetitif
terhadap NOS endotel. Semua metil arginin dieksresikan di urin dan sebagian dimetabolisme menjadi asam -keto oleh aktifitas enzim dimethylarginine
pyruvate aminotransferase DPT. Metabolisme mayor ADMA terjadi melalui
Universitas Sumatera Utara
degradasi melalui enzim DDAH. Enzim DDAH menghidrosilasi ADMA menjadi dimethylamine dan L-citrulline.
9
Gambar 3. Jalur biokemis generasi, eliminasi dan degradasi ADMA.
9
DM = diabetes mellitus; HTN= hypertension, LDL-C = LDL cholesterol; HCY= hyperhomocystinemia; dan CMV = cytomegalovirus
Pada manusia diperkirakan 300 µmol sekitar 60 mg ADMA dihasilkan per hari, 250 µmol akan dimetabolisme oleh enzim DDAH, dan hanya sejumlah
kecil sekitar 50 µmolhari yang dieksresikan melalui ginjal.
26,27
Degradasi ADMA sebagian besar diperantarai oleh enzim DDAH membentuk citruline dan
metilamine. Sampai saat ini peningkatan ADMA yang ditemukan pada berbagai kondisi disebabkan oleh terganggunya enzim ini.
5
Universitas Sumatera Utara
Enzim DDAH merupakan mekanisme utama bagaimana faktor risiko kardiovaskuler menghambat jalur sintesa nitric oxide. Aktivitas DDAH terganggu
oleh stres oksidatif sehingga menimbulkan penumpukan kadar ADMA dalam plasma. Dalam kadar patologis beberapa faktor risiko penyakit kardiovaskuler
seperti kolesterol LDL teroksidasi, paparan rokok, hiperhomosistinemia, hiperglikemia menimbulkan stress oksidatif pada endothelial. Masing-masing
kondisi ini menekan aktivitas enzim DDAH baik secara in vitro maupun in vivo.
10,28
Peranan utama enzim DDAH dalam pengaturan sintesis nitric oxide secara in vivo dibuktikan pada binatang percobaan tikus, dimana ditemukan
peningkatan DDAH yang diikuti penurunan kadar ADMA 50. Penurunan kadar ADMA diikuti peningkatan aktivitas nitric oxide sintase yang bisa dilihat dari
penurunan ekskresi nitrat urine.
28
Kadar ADMA sekitar 1,0 ± 0,1 µmoll pada orang sehat, dapat meningkat menjadi 2,2 ± 0,2 µmoll pada dewasa muda
dengan hiperkolesterolemia, yang klinisnya asimptomatik.
29
Kadar ADMA dilaporkan meningkat pada penderita DM tipe 2, lanjut usia, resistensi insulin
penyakit kardiovaskular, penyakit ginjal, hipertensi, dislipidemia, hiperhomosisteinemia, dan hiperkolesterolemia.
10,29,30
2.4. HIPERGLIKEMIA DAN ADMA
Kategori