Perbandingan Kadar Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) Diantara Keturunan Diabetes Melitus (DM)Tipe 2 Dan Non-DM

(1)

PERBANDINGAN KADAR ASYMMETRIC

DIMETHYLARGININE (ADMA) DIANTARA

KETURUNAN DIABETES MELITUS (DM)TIPE 2

DAN NON-DM

PENELITIAN POTONG LINTANG DI DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN USU/ RSUP H. ADAM MALIK MEDAN

September 2010 – Februari 2011

TESIS

OLEH MEDINA YULIZA

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA RSUP. H. ADAM MALIK

MEDAN 2011

(2)

DI AJUKAN DAN DI PERTAHANKAN DI DEPAN SI DANG LENGKAP

DEWAN PENI LAI DEPARTEMEN I LMU PENYAKI T DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN USU

DAN DI TERI MA SEBAGAI SALAH SATU SYARAT

UNTUK MENDAPATKAN KEAHLI AN DALAM BI DANG

I LMU PENYAKI T DALAM

PEMBI MBI NG TESI S

Pembimbing I Pembimbing I I

( Dr. Dharma Lindarto, SpPD- KEMD) ( Dr. Mardianto, SpPD- KEMD)

DI SAHKAN OLEH:

KEPALA DEPARTEMEN KETUA PROGRAM STUDI

I LMU PENYAKI T DALAM I LMU PENYAKI T DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN USU FAKULTAS KEDOKTERAN USU

(3)

DEWAN PENI LAI :

1. Prof. Dr. Harun Rasyid Lubis SpPD- KGH 2. Dr. Mabel Sihombing SpPD- KGEH

3. Dr. Josia Ginting SpPD- KPTI 4. Dr. Refli Hasan SpPD- SpJP 5. Dr. Dairion Gatot SpPD- KHOM

(4)

KATA PENGANTAR

Terlebih dahulu saya mengucapkan puji syukur kehadirat Allah SWT yang telah memberikan rahmat dan karunianya, sehingga saya dapat menyelesaikan tesis ini dengan judul: “Perbandingan kadar Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) antara keturunan Diabetes Melitus (DM) tipe 2 dan Non-DM“ yang merupakan persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan dokter ahli di bidang ilmu penyakit dalam pada fakultas kedokteran Universitas Sumatera Utara.

Dengan selesainya karya tulis ini, maka penulis ingin menyampaikan terima kasih dan rasa hormat serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada: 1. Dr. Salli Roseffi Nasution, SpPD-KGH, selaku Kepala Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU / RSUP H ADAM MALIK MEDAN yang telah memberikan kemudahan dan dorongan buat penulis dalam menyelesaikan tulisan ini.

2. Ketua Program Studi Ilmu Penyakit Dalam Dr. Zulhelmi Bustami, SpPD-KGH dan Sekretaris Program Ilmu Penyakit Dalam Dr Zainal Safri, SpPD-SpJP yang dengan sungguh-sungguh telah membantu dan membentuk penulis menjadi ahli penyakit dalam yang berkualitas, handal dan berbudi luhur serta siap untuk mengabdi bagi nusa dan bangsa.

3. Panitia tim penguji saya : Prof. Dr. Harun rasyid Lubis, SpPD-KGH., Dr. Mabel Sihombing, SpPD-KGEH., Dr.Josia Ginting SpPD-KPTI., Dr. Refli Hasan, SpPD-SpJP dan Dr.Dairion Gatot, SpPD-KHOM.

4. Khusus mengenai karya tulis ini, penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Dr. Dharma Lindarto, SpPD-KEMD dan Dr. Mardianto, SpPD-KEMD sebagai pembimbing tesis, yang telah memberikan bimbingan dan kemudahan bagi penulis selama melaksanakan penelitian, juga telah banyak meluangkan waktu dan dengan kesabaran membimbing penulis sampai selesainya karya tulis

(5)

ini. Kiranya Allah SWT memberikan rahmat dan karunia kepada beliau beserta keluarga.

5. Prof . Dr. Lukman Hakim Zain, SpPD-KGEH selaku kepala Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU/RSUP. HAM dan Dr. Dharma Lindarto, SpPD-KEMD selaku sekretaris Program Studi Ilmu Penyakit Dalam yang telah menerima Saya melanjutkan pendidikan Ilmu Penyakit Dalam ketika itu.

6. Seluruh staf Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU / RSUD Dr Pirngadi / RSUP H Adam Malik medan : Prof. Dr. Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH., Prof. Dr. Bachtiar Fanani Lubis, SpPD-KHOM., Prof. Dr. Habibah Hanum, SpPD-KPsi., Prof. Dr. Sutomo Kasiman, SpPD-KKV., Prof. Dr. Azhar Tanjung, SpPD-KP-KAI-SpMK., Prof. Dr. OK Moehad Sjah, SpPD-KR., Prof. Dr. Lukman H. Zain, SpPD-KGEH., Prof. Dr. M. Yusuf Nasution, SpPD-KGH., Prof. Dr. Azmi S Kar, SpPD-KHOM., Prof. Dr. Gontar A Siregar, KGEH., Prof. Dr. Haris Hasan, SpJP(K)., Dr. Nur Aisyah, KEMD., Dr. A Adin St Bagindo, SpPD-KKV., Dr. Lutfi Latief, SpPD-SpPD-KKV., Dr. Syafii Piliang, SpPD-KEMD (Alm)., Dr. T. Bachtiar Panjaitan, SpPD., Dr. Abiran Nababan, KGEH., Dr. Betthin Marpaung, KGEH., Dr. Sri M Sutadi, SpPD-KGEH., Dr. Mabel Sihombing, SpPD-SpPD-KGEH., Dr. Salli R. Nasution, SpPD-KGH., DR. Dr. Juwita Sembiring, SpPD-KGEH., Dr. Alwinsyah Abidin, SpPD-KP., Dr. Abdurrahim Rasyid Lubis, SpPD-KGH., Dr. Dharma Lindarto, SpPD-KEMD., DR. Dr Umar Zein, KPTI-DTM&H-MHA., Dr. Yosia Ginting, KPTI., Dr. Refli Hasan, SpJP., Dr. EN. Keliat, KP., DR. Dr. Blondina Marpaung, KR., Dr. Leonardo Dairy, KGEH., Dr. Pirma Siburian, SpPD-KGer., Dr. Mardianto, SpPD-KEMD., Dr. Santi Safril, SpPD., Dr. Dairion Gatot, SpPD-KHOM., Dr Zuhrial, SpPD., yang merupakan guru-guru saya yang telah banyak memberikan arahan dan petunjuk kepada saya selama mengikuti pendidikan.

(6)

7. Dr. Armon Rahimi, KPTI., Dr. R Tunggul Ch Sukendar, SpPD-KGH (Alm)., Dr. Daud Ginting, SpPD., Dr. Tambar Kembaren, SpPD., Dr. Saut Marpaung, SpPD., Dr. Dasril Effendi, SpPD-KGEH., Dr. Ilhamd, SpPD., Dr. Calvin Damanik, SpPD., Dr. Zainal Safri, SpPD-SPJP., Dr. Rahmat Isnanta, SpPD., Dr. Jerahim Tarigan, SpPD., Dr. Endang, SpPD., Dr. T. Abraham, SpPD., Dr. Soegiarto Gani, SpPD., Dr. Savita Handayani, SpPD., Dr. Fransiskus Ginting, SpPD., Dr. Deske Muhadi, SpPD., Dr. Syafrizal Nst, SpPD., Dr. Ida Nensi Gultom, SpPD., Dr. Imelda Rey, SpPD., Dr. Anita Rosari, SpPD., Dr. Wika Hanida, SpPD., Dr. Radar R Ginting, SpPD., Dr. Ameliana Purba, SpPD., dan Dr. Taufik Sungkar, SpPD., sebagai dokter kepala ruangan / senior yang telah amat banyak membimbing saya selama mengikuti pendidikan ini.

8. Direktur RSUP H Adam Malik Medan dan RSUD Dr. Pirngadi Medan yang telah memberikan begitu banyak kemudahan dan izin dalam menggunakan fasilitas dan sarana Rumah Sakit untuk menunjang pendidikan keahlian ini.

9. Kepada teman-temanku yang memberikan dorongan semangat: Dr. Restuti Hidayani S, Dr. Vera Abdullah, Dr. T.Iskandar Rizal, Dr.Hendra Adiputra, Dr. Riri Andri Muzasti, Dr.Roni Risdianto Ginting, Dr.Doharman Silitonga. Juga para sejawat dan PPDS interna lainnya yang tidak dapat saya sebut satu persatu, paramedik dan Syarifuddin Abdullah, Kak Leli, Fitri, Deni, Wanti, Yanti, Tika dan Sari atas kerjasama yang baik selama ini.

10. Para co-asisten dan petugas kesehatan di SMF / Bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUP H. Adam Malik Medan / RSUD Dr. Pirngadi Medan / RS Haji Medan / RS Tembakau Deli, karena tanpa adanya mereka tidak mungkin penulis dapat menyelesaikan pendidikan ini.

11. Laboratorium Prodia cabang Medan yang telah memberikan kemudahan dan kerjasama dengan penulis dalam menyelesaikan penelitian ini.

12. Kepada Drs. Abdul Jalil Amri Arma, M.Kes yang telah memberikan bantuan dan bimbingan yang tulus dalam menyelesaikan penelitian ini.

(7)

Rasa hormat dan terima kasih saya yang setinggi-tingginya dan setulusnya penulis tujukan kepada ayahanda Dr. Novindra Tanjung SpOG dan ibunda Dr. Zainani Zainuddin yang sangat ananda sayangi dan kasihi, tiada kata-kata yang tepat untuk mengucapkan perasaan hati, rasa terima kasih atas segala jasa-jasanya ayahanda dan ibunda yang tiada mungkin terucapkan dan terbalaskan. Semoga Allah memberikan kesehatan dan kebahagian kepada orang tua yang sangat saya cintai dan sayangi.

Kepada saudara-saudaraku Dr. Dedy Oceriza, Dr. Apriza Prahatama, dan Drg. Dewi Vindani yang telah banyak membantu memberi semangat dan dorongan selama pendidikan, terima kasihku yang tak terhingga untuk segalanya.

Akhirnya izinkanlah penulis memohon maaf yang sebesar-besarnya atas kesalahan dan kekurangan selama mengikuti pendidikan ini, semoga segala bantuan, dorongan dan petunjuk yang diberikan kepada penulis selama mengikuti pendidikan kiranya mendapat balasan yang berlipat ganda dari Allah SWT yang maha pengasih, maha pemurah dan maha penyayang.

Amin ya Rabbal Alamin Medan, April 2011

Penulis,

(8)

DAFTAR ISI

Halaman

KATA PENGANTAR...i

DAFTAR ISI...v

DAFTAR TABEL...viii

DAFTAR GAMBAR...ix

DAFTAR SINGKATAN...x

ABSTRAK...xii

BAB I PENDAHLUAN...1

Latar Belakang...1

Perumusan Masalah...3

Tujuan Penelitian...3

Manfaat Penelitian...3

Kerangka Konsepsional...4

BAB II TINJAUAN PUSTAKA...5

2.1 Keturunan penderita DM tipe 2...5

2.2 Resistensi insulin...8

2.3 Endotel dan resistensi insulin...10

2.4 Peranan stres oksidatif terhadap disfungsi sel endotel...12

2.5 Hubungan antara resistensi insulin dengan kadar NO...13

2.6 Asymmetric dimethylarginine (ADMA)...14

(9)

BAB III METODOLOGI PENELITIAN...17

3.1 Desain penelitian...17

3.2 Waktu dan tempat penelitian...17

3.3 Populasi terjangkau...17

3.4 Kriteria yang diikutkan dalam penelitian...17

3.5 Kriteria yang dikeluarkan dalam penelitian...18

3.6 Perkiraan besar sampel...18

3.7 Cara penelitian...19

3.8 Definisi operasional...20

3.9 Analisa data...21

3.10 Ethical clearence dan informed concern...21

3.11 Kerangka operasional ..21

3.12 Hipotesa penelitian………....21

BAB IV HASIL PENELITIAN ...23

4.1 Karakteristik dasar populasi penelitian………..23

4.2 Perbandingan kadar ADMA diantara kelompok keturunan penderita DM tipe 2 dengan kelompok kontrol……….25

4.3 Perbandingan kadar ADMA diantara kelompok keturunan penderita DM tipe 2 yang ayah penderita DM tipe 2 dengan ibu penderita DM tipe 2………..25

4.4 Korelasi faktor resiko kardiometabolik dengan kadar ADMA diantara kelompok keturunan penderita DM tipe 2 ………..26

(10)

BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN ...32

6.1 Kesimpulan...32

6.2 Saran...32

DAFTAR PUSTAKA...33

LAMPIRAN 1. Master tabel hasil penelitian...40

LAMPIRAN 2. Lembar penjelasan kepada calon subjek penelitian ...42

LAMPIRAN 3. Lembar persetujuan setelah penjelasan ...45

LAMPIRAN 4. Profil peserta studi ...46

LAMPIRAN 5. Lembar persetujuan komite etik penelitian ...47

(11)

DAFTAR TABEL

Halaman Tabel 1 Beberapa gen yang diduga sebagai penyebab DM tipe 2 ……….8

Tabel 1 Data Karakteristik dasar kelompok keturunan penderita DM tipe 2 dan kelompok kontrol...24

Tabel 2 Rerata nilai ADMA diantara kelompok keturunan penderita DM tipe 2 dan kelompok kontrol………25 Tabel 3 Rerata nilai ADMA diantara kelompok keturunan penderita DM tipe 2

yang ayah penderita DM tipe 2 dan ibu penderita DM tipe 2 ...26

Tabel 4 Korelasi antara faktor resiko kardiometabolik dengan kadar ADMA

plasma pada kelompok keturunan penderita DM tipe 2 ...27

(12)

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1 Suatu model riwayat alamiah dari DM tipe 2………...7 Gambar 2 Interaksi antara gen-gen dan faktor lingkungan pada DM tipe 2...7 Gambar 3 Sebelah kiri, jalur sinyal PI3-kinase-dependen insulin pada jaringan metabolik dan vaskular pada kondisi sehat. Sebelah kanan, gangguan jalur sinyal insulin pada kondisi patologis yang berkontribusi pada resistensi insulin dan disfungsi endotel...11 Gambar 4 Insulin-mediated signaling dan pengaruh atas kerusakan endotel dan mekanisme perbaikan...12 Gambar 5 Insulin dan pelepasan NO sel endotel...14 Gambar 6 Jalur biokimiawi generasi, eliminasi dan degradasi ADMA…………..16

(13)

DAFTAR SINGKATAN

ADMA : Asymmetric dimethylarginine

BB : Berat Badan

d : selisih rerata kedua kelompok yang bermakna DDAH : Dimethylarginine dimethylaminohydrolase DM : Diabetes Melitus

DPT : Dimethylarginine aminotrasferase

cm : centimeter

GLUT : Glucose transporter GTT : Glukosa tes toleransi IMT : Indeks Massa Tubuh IRS : Insulin receptor substrate KTP : Kartu Tanda Penduduk

Kg : Kilogram

LDL : Low density lipoprotein LP : Lingkar pinggang

m : meter

MAP : mitogen-activated protein mg/dl : milligram per desiliter

ml : milliliter

mmHg : millimeter air raksa umol/L : mikromol per liter

(14)

n : jumlah subjek penelitian NO : Nitric oxide

NOS : Nitric oxide synthase

p : Tingkat kemaknaan

PCOS : Polycystic ovary syndrome PGC-1 : PPAR- coactivator-1

P-I3 Kinase : Phosphatidyl inositol 3-kinase PMRT : Protein arginine methyltransferase PPAR- : Peroxisome proliferator activated- r : Kekuatan korelasi

ROS : Reactive oxygen species

SAH : S-adenosyl-L-homocysteine

SAM : S-adenosyl-L-methionine

Sd : Standar deviasi perkiraan

SPSS : Statistic package for the social sciences

TB : Tinggi Badan

TD : Tekanan Darah

TTGO : Tes toleransi glukosa oral UP2 : Uncoupling protein-2 WHO : World Health Organization Z£ : deviat baku normal untuk £ Z : deviat baku normal untuk

(15)

Abstrak

“Perbandingan kadar Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) antara keturunan Diabetes Melitus (DM) tipe 2 dan Non-DM tipe 2

Medina Yuliza, Mardianto, Dharma Lindarto

Divisi Endokrinologi dan Metabolik, Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP.H.Adam Malik Medan

Latar Belakang.

Diabetes mellitus (DM) Tipe 2 merupakan penyakit multifaktorial dengan komponen genetik dan non genetik yang mempercepat fenotip diabetes. Interaksi antara faktor genetik dan lingkungan dapat mempengaruhi biosintesa insulin, sekresi insulin dan kerja insulin. Resistensi insulin berkontribusi terhadap terjadinya disfungsi endotel. Resistensi insulin dan disfungsi endotel mendahului terjadinya DM. Salah satu marker disfungsi endotel adalah Asymmetric dimethylarginine (ADMA). Evaluasi marker fungsi endotel pada keturunan penderita DM tipe 2 penting dalam menentukan sensitifitasnya terhadap penyakit kardiovaskular.

Tujuan :

Untuk menilai perbandingan kadar ADMA pada keturunan yang salah satu atau kedua orang tuanya penderita DM Tipe 2 dengan keturunan yang kedua orang tuanya non-DM tipe 2.

Bahan dan Cara :

Penelitian potong lintang, diskriptif analitik, terhadap 18 orang keturunan penderita DM tipe 2 dan 18 orang keturunan non-DM tipe 2 yang dimatching

untuk usia, jenis kelamin dan indeks massa tubuh yang dilaksanakan di poliklinik Endokrinologi dan Metabolik Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSUP. H. Adam Malik Medan dari bulan September 2010 hingga Februari 2011. Dilakukan anamnesis, pemeriksaan fisik, antropometri, OGTT dan pemeriksaan kadar ADMA plasma.

Hasil :

Total dari 36 orang yang ikut dalam penelitian yang terdiri dari 18 orang laki-laki dan 18 orang perempuan diperoleh rerata kadar ADMA plasma pada kelompok keturunan penderita DM tipe 2 dan kelompok kontrol masing-masingnya

0.7056±0.094 umol/L dan 0.7361±0.132umol/L (p=0.464). Dan rerata kadar ADMA plasma diantara kelompok keturunan penderita DM tipe 2 yang ayah-nya penderita DM tipe 2 dan Ibu-nya penderita DM tipe 2 berturut-turut 0.7280±0.893 umol/L dan 0.6775±0.988umol/L (p=0.272). Selanjutnya tidak ditemukan parameter faktor resiko kardiometabolik yang berkorelasi secara bermakna dengan kadar ADMA plasma pada kelompok keturunan penderita DM tipe 2 (p>0.05)

Kesimpulan :

Tidak ditemukan perbedaan yang bermakna pada rerata kadar ADMA plasma antara keturunan penderita DM tipe 2 dengan keturunan non-DM tipe 2 demikian

(16)

juga diantara keturunan penderita DM tipe 2 yang ayah-nya penderita DM tipe 2 dengan ibu-nya penderita DM tipe 2. Dan tidak ditemukan korelasi yang bermakna antara faktor resiko kardiometabolik dengan kadar ADMA plasma pada keturunan penderita DM tipe 2

(17)

Abstract

Comparison of Plasma Levels of Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) between Healthy offspring of Type 2 Diabetic Parents and Healthy Subjects

with no History of Type 2 Diabetic Parents. Medina Yuliza, Mardianto, Dharma Lindarto

Division Endocrinology and Metabolic ,Departement of Internal Medicine University of Sumatera Utara/H.Adam Malik General Hospital, Medan-Indonesia.

Background

Diabetes Mellitus is a multifactorial disease with genetic and non-genetic components accelerating diabetic phenotype. Interaction between genetic and environmental factors may affect biosynthesa, secretion and insulin action. Insulin resistance contributes to endothelial dysfunction. Insulin resistance and endothelial dysfunction precede diabetes. One of the endothelial dysfunction markers is asymmetric dimethylarginine (ADMA). Evaluation of the markers of endothelial dysfunction in the first degree relatives of type 2 diabetic patients is important in determining their susceptibility to cardiovascular disease.

Objective :

To compare plasma levels of Asymmetric Dimethylarginine between offspring of type 2 diabetic parents and healthy subjects with no history of type 2 diabetic parents.

Materials and Methods :

A cross sectional study, Analytic Descreption was conducted on 18 between offspring of type 2 diabetic parents and healthy subjects with no history of type 2 diabetic parents who admitted to endocrinology polyclinic of H. Adam Malik general hospital since September 2010 until February 2011. Anamnesis, physical examination, anthropometry, OGTT and ADMA plasma level was measured.

Result:

Total of 36 people was enrolled in the study that consisted of 18 males and 18 females, the plasma levels of ADMA (0.7056±0.094 umol/L vs 0.7361±0.132umol/L, p=0.464) were observed between offspring of type 2 diabetic parents and control group. And the plasma levels of ADMA were 0.7280±0.893 umol/L vs 0.6775±0.988umol/L (p=0.272) among offspring of type 2 diabetic parents group whose fathers and mothers are type 2 diabetic patients. Thereafter no significant correlation was found between cardiometabolic risk factors and ADMA plasma levels in offspring of type 2 diabetic parents group (p>0.05).

Conclusion :

No significant difference in plasma ADMA levels was found between offspring of type 2 diabetic parents and controls or among offspring of type 2 diabetic parents group whose fathers and mothers are type 2 diabetic patients. And no

(18)

significant correlation was found between cardiometabolic risk factors and ADMA plasma levels in offspring of type 2 diabetic parents

(19)

Abstrak

“Perbandingan kadar Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) antara keturunan Diabetes Melitus (DM) tipe 2 dan Non-DM tipe 2

Medina Yuliza, Mardianto, Dharma Lindarto

Divisi Endokrinologi dan Metabolik, Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP.H.Adam Malik Medan

Latar Belakang.

Tujuan :

Untuk menilai perbandingan kadar ADMA pada keturunan yang salah satu atau kedua orang tuanya penderita DM Tipe 2 dengan keturunan yang kedua orang tuanya non-DM tipe 2.

Bahan dan Cara :

Penelitian potong lintang, diskriptif analitik, terhadap 18 orang keturunan penderita DM tipe 2 dan 18 orang keturunan non-DM tipe 2 yang dimatching

Hasil :

Kesimpulan :

Tidak ditemukan perbedaan yang bermakna pada rerata kadar ADMA plasma antara keturunan penderita DM tipe 2 dengan keturunan non-DM tipe 2 demikian

(20)

(21)

Abstract

Comparison of Plasma Levels of Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) between Healthy offspring of Type 2 Diabetic Parents and Healthy Subjects

with no History of Type 2 Diabetic Parents. Medina Yuliza, Mardianto, Dharma Lindarto

Division Endocrinology and Metabolic ,Departement of Internal Medicine University of Sumatera Utara/H.Adam Malik General Hospital, Medan-Indonesia.

Background

Objective :

To compare plasma levels of Asymmetric Dimethylarginine between offspring of type 2 diabetic parents and healthy subjects with no history of type 2 diabetic parents.

Materials and Methods :

Result:

Conclusion :

(22)

significant correlation was found between cardiometabolic risk factors and ADMA plasma levels in offspring of type 2 diabetic parents

(23)

BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang

Diabetes Melitus (DM) merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karateristik peningkatan kadar gula darah dan defek sekresi insulin, kerja insulin atau kedua-duanya.1 DM dapat mengenai segala lapisan umur dan sosial ekonomi. Dengan semakin meningkatnya jumlah penduduk maka akan semakin meningkat pula jumlah penderita DM, hipertensi, obesitas, penyakit kardiovaskular, dan dislipidemia sehingga prevalensi sindroma resistensi insulin akan meningkat pula.

Angka kejadian DM cukup tinggi di Indonesia, dimana Indonesia menduduki peringkat 4 di dunia setelah India, Cina dan Amerika. Dengan asumsi prevalensi DM sebesar 4%, berdasarkan pola pertambahan penduduk seperti saat ini, diperkirakan pada tahun 2025 nanti akan ada 178 juta penduduk Indonesia berusia di atas 20 tahun, sehingga diperkirakan akan didapatkan 7 juta orang dengan DM.2 Wolrd Health Organization (WHO) memprediksi adanya peningkatan jumlah diabetisi yang cukup besar untuk tahun-tahun mendatang yang mana diperkirakan jumlah orang dengan DM di Indonesia pada tahun 2025 sebesar 12 juta orang.3

DM tipe 2 merupakan penyakit multifaktorial dengan komponen genetik dan non genetik yang akan mempercepat fenotipe diabetes. Pada penelitian yang dilakukan oleh The Framingham Offspring of type 2 Diabetes mendapatkan resiko DM tipe 2 yaitu 3,5 kali lebih tinggi pada keturunan dengan salah satu orang tua diabetes dan 6 kali lebih tinggi bila kedua orang tua

(24)

menderita diabetes dibandingkan dengan keturunan yang bukan diabetes.4 Adanya defek pada sel β pankreas dan resistensi insulin disamping faktor lingkungan berperan terhadap timbulnya diabetes melitus tipe 2.5

Resistensi insulin merupakan faktor resiko utama untuk terjadinya DM tipe 2, kelainan ini juga ditemukan pada keluarga keturunan DM yang normoglikemik dan gangguan toleransi. Resistensi insulin dapat dihubungkan dengan disfungsi endotel melalui sejumlah mekanisme, termasuk gangguan jalur bersama sinyal sub seluler kerja insulin dan produksi nitric oxide (NO).6 Studi oleh Balletshofer dkk (2000) di Jerman melaporkan bahwa terdapat hubungan yang signifikan antara disfungsi endotel dan resistensi insulin pada keturunan DM tipe 2 usia muda tanpa memandang faktor resiko kardiovaskular.7

Asymmertic dimethylarginine (ADMA) merupakan marker dari disfungsi endotel.8 Peningkatan kadar ADMA ditemukan pada hewan percobaan yang mengalami DM tipe 1 dan 2 atau yang mengalami resistensi insulin.9 Studi oleh Purba AS (2009) di Medan terhadap penderita DM tipe 2 mendapatkan bahwa kadar rerata ADMA pada pasien DM tipe 2 dengan kadar glukosa darah tidak terkendali lebih tinggi dibandingkan dengan kadar glukosa yang terkendali.10 Studi oleh Caballero dkk (1999), menemukan adanya abnormalitas pada marker biokimiawi dan reaktfitas vaskular pada individu dengan toleransi glukosa normal yang beresiko untuk menderita DM (anggota keluarga penderita DM). Hal ini menegaskan bahwa disfungsi endotel mendahului DM.11Untuk alasan ini, evaluasi marker fungsi endotel pada keturunan penderita DM tipe 2 penting dalam menentukan sensitifitasnya terhadap penyakit kardiovaskular.

(25)

Studi oleh Guldiken dkk (2007) mendapatkan tidak ada perbedaan yang bermakna dalam hal kadar ADMA antara kelompok keturunan DM dengan kontrol (0,4±0,08 umol/L vs 0,4±0,07umol/L).12 Selain itu data mengenai ADMA pada keturunan DM tipe 2 yang normoglikemik atau gangguan toleransi belum ada dipublikasikan di Indonesia. Dari uraian di atas penulis ingin membandingkan kadar ADMA pada keturunan yang salah satu atau kedua orang tuanya menderita DM Tipe 2 dengan keturunan yang kedua orang tuanya non-DM tipe 2

1.2 Perumusan Masalah

Apakah terdapat perbedaan kadar ADMA antara keturunan penderita DM Tipe 2 dengan keturunan non-DM.

1.3 Tujuan penelitian

Untuk menilai perbandingan kadar ADMA pada keturunan penderita DM Tipe 2 dengan keturunan non-DM.

1.4 Manfaat penelitian

1. Untuk akademik/ ilmiah : meningkatkan pengetahuan di bidang endokrinologi khususnya mengenai berapa rerata kadar ADMA plasma individu keturunan penderita DM tipe 2 dan individu keturunan non-DM. 2. Untuk penelitian : menambah khasanah pengetahuan dan sebagai data awal untuk penelitian selanjutnya.

3. Untuk masyarakat : diharapkan dapat melakukan pencegahan yang lebih dini untuk timbulnya kejadian kardiovaskular pada anak-anak keturunan diabetes melitus di masa mendatang.

(26)

1.5 Kerangka konsepsional

Bapak/ ibu/ bapak+ibu DM tipe 2

Bapak+ibu Non-DM

Anak _Anak

(27)

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

Diabetes melitus (DM) merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik peningkatan kadar gula darah, gangguan sekresi insulin, kerja insulin atau kedua-duanya. Komplikasi kronis dari diabetes ini berhubungan dengan kerusakan jangka panjang dan kegagalan beberapa organ khususnya mata, ginjal,saraf, jantung dan pembuluh darah.1 DM dapat mengenai segala lapisan umur dan sosial ekonomi. DM tipe 2 pada awal penyakit sering tanpa gejala dan tanpa terdiagnosa dalam beberapa tahun.

Angka kejadian DM cukup tinggi di Indonesia, dimana Indonesia menduduki peringkat 4 di dunia setelah India, CIna dan Amerika. Dengan asumsi prevalensi DM sebesar 4%, berdasarkan pola pertambahan penduduk seperti saat ini, diperkirakan pada tahun 2025 nanti akan ada 178 juta penduduk Indonesia berusia di atas 20 tahun, sehingga diperkirakan akan didapatkan 7 juta orang dengan DM.2 WHO memprediksi adanya peningkatan jumlah diabetisi yang cukup besar untuk tahun-tahun mendatang yang mana diperkirakan jumlah orang dengan DM di Indonesia pada tahun 2025 sebesar 12 juta orang.3

2.1 Keturunan Penderita DM Tipe 2

DM tipe 2 merupakan penyakit multifaktorial dengan komponen genetik dan non genetik yang akan mempercepat fenotipe diabetes. Suatu model dari riwayat alamiah untuk timbulnya DM tipe 2, diilustrasikan secara lengkap dimana terjadi interaksi antara predisposisi genetik dan faktor lingkungan seperti yang ditunjukkan pada gambar 1.13 Interaksi antara faktor genetik dan

(28)

lingkungan dapat mempengaruhi biosintesa insulin, sekresi insulin dan kerja insulin (gambar 2).13,14

Adapun riwayat alamiah dari DM tipe 2 ada 4 tahapan yaitu:

1. Dimulai pada saat lahir, dimana kadar gula darah masih dalam batas normal tetapi individu tersebut mempunyai resiko untuk DM tipe 2 oleh karena polimorphisme genetik (diabetogenic genes)

2. Penurunan sensitifitas insulin timbul karena hasil dari predisposisi genetik dan gaya hidup (faktor lingkungan) yang mana awalnya terkompensasi oleh peningkatan fungsi sel mengalami penurunan, dengan tes toleransi glukosa ditemukan gangguan toleransi glukosa. Pada keadaan ini fungsi sel

jelas abnormal tetapi kebutuhan untuk mempertahankan kadar gula darah puasa masih normal.

3. Hasil dari kemunduran fungsi sel dan peningkatan resistensi insulin. Kadar gula darah puasa dapat meningkat disebabkan produksi glukosa endogen basal,tetapi pasien masih dalam keadaan asimptomatik.

4. Pada tahap ini terjadi kemunduran fungsi sel , kadar gula darah puasa dan post prandial jelas meningkat dan biasanya pasien dalam keadaan simptomatis (gambar 1).13

Beberapa gen yang diduga sebagai penyebab resistensi insulin, obesitas dan sekresi insulin (tabel 1). Salah satu gen yang terlibat pada resistensi insulin, adipogenesis dan DM tipe 2 adalah gen peroxisome proliferator activated reseptor – (PPAR- ), ia merupakan faktor trankripsi yang terlibat pada adipogenesis, pengaturan ekspresi gen adiposa dan metabolisme glukosa.14 Pada penelitian yang dilakukan The Framingham

(29)

offsprings Study tentang Parental Transmission of Type 2 Diabetes didapatkan keturunan dengan ibu diabetes mempunyai resiko 2,5-3,5 x untuk menderita diabetes dibandingkan tanpa orang tua diabetes, bila kedua orang tua penyandang diabetes mempunyai resiko 3-6 x menderita diabetes pada keturunannya dibandingkan tanpa kedua orang tua penyandang diabetes.4

Gambar 1 : suatu model riwayat alamiah dari DM tipe 2.13

(30)

Tabel 1.Beberapa gen yang diduga sebagai penyebab DM tipe 2.14

Gen Keterlibatan PPAR-

PPAR- coactivator -1 (PGC-1) GLUT 4

Adinopectin Resistin Leptin

Uncoupling protein-2 (UP2

Obesity & insulin menyebabkan Diabetes tipe 2.

Insulin receptor substrate (IRS) Calpain 10

Glucose transporter (GLUT)

Gangguan pensignalan insulin dan transport glukosa

Insulin GLUT 2 SUR Kir 6,2 GCK

Gangguan sekresi insulin

2.2 Resistensi Insulin

Resistensi insulin adalah kegagalan respon efek fisiologis insulin terhadap metabolisme glukosa, lipid, protein, serta fungsi endotel vaskular.15 Dengan semakin meningkatnya jumlah penduduk maka akan semakin meningkat pula jumlah penderita diabetes melitus, hipertensi,obesitas, penyakit kardiovaskular dan dislipidemia maka prevalensi sindroma resistensi insulin akan meningkat pula. Hanter dkk (2004) pada penelitiannya terhadap anak-

(31)

anak prepubertas (5-10) dengan ibu penderita diabetes tipe1 atau tipe 2 dimana sensitifitas insulin lebih rendah pada anak prepubertas dengan ibu diabetes.16 Tidak diragukan lagi bahwa resistensi insulin merupakan faktor resiko utama untuk terjadinya DM tipe 2.4,5 Sedangkan Haffner dkk (1988) mendapatkan tingginya kadar insulin serum pada keluarga keturunan penderita DM dibandingkan yang bukan keluarga keturunan penderita DM.17 Resistensi insulin umumnya telah berkembang lama sebelum munculnya penyakit, maka identifikasi dan terapi pasien resistensi insulin berpotensi mempunyai nilai prevensi yang besar. Resistensi insulin harus dicurigai pada pasien yang mempunyai riwayat DM satu generasi diatasnya (First-degree relatives), pasien dengan riwayat diabetes dalam kehamilan, polycystic ovary syndrome (PCOS) atau gangguan toleransi glukosa, pasien obesitas.

Mekanisme yang melatar belakangi resistensi insulin belum sepenuhnya diketahui meskipun telah dilakukan penelitian-penelitian secara intensif. Adapun gangguan seluler maupun molekuler yang diduga bertanggung jawab adalah : disfungsi receptor insulin, abberant receptor signaling pathway, dan abnormalitas transport atau metabolisme glukosa. Gangguan pada ambilan dan penggunaan glukosa yang dimediasi oleh insulin dapat menurunkan penyimpanan glukosa sebagai glikogen di otot dan hati. Hal ini bisa timbul , sebagian karena komponen genetik. Beberapa abnormalitas genetik yang berkaitan dengan GLUT-4 (Glucose transporter-4) dan hiperglikemia kronis dapat menyebabkan gangguan ambilan glukosa otot melalui down regulation GLUT-4 transporter.15 GLUT-4 adalah pengangkut utama glukosa yang respons terhadap insulin dan terletak terutama pada sel

(32)

otot dan adiposit.18 Pada keadaan normal di sel otot dan adiposa, GLUT-4 mengalami daur ulang diantara membran plasma dan pool penyimpanan intraseluler.

2.3 Endotel dan resistensi insulin

Data dari studi-studi pada manusia dan hewan percobaan telah menunjukkan resistensi insulin sebagai penentu yang penting terhadap ketersediaan nitric oxide (NO). Mekanisme multipel terlibat dalam perkembangan disfungsi endotel pada kondisi resistensi insulin. Resistensi insulin menyebabkan perubahan beberapa biokimiawi, termasuk inflamasi dan stres oksidatif (gambar 3).19,20 Produksi reactive oxygen species (ROS) vaskular, termasuk superoxide dan peroxynitrite, meningkat pada resistensi insulin. Kedua senyawa ini menurunkan ketersediaan NO dan menimbulkan apoptosis sel endotel. Jaringan adiposa viseral, ciri penting pada individu dengan sindroma metabolik, menghasilkan molekul sirkulasi dengan aksi pro-inflamasi dan pro-aterosklerosis. Beberapa adipokin ini ( termasuk TNF alfa, IL-6 dan adiponektin) berkaitan dengan perubahan fungsi endotel. Tambahan lagi, asam lemak bebas yang bersirkulasi, yang meningkat pada resistensi insulin, menimbulkan efek yang merusak pada fungsi endotel.19

Efek yang berbeda dari resistensi insulin pada jalur sinyal insulin dapat juga sebagai penentu penting disfungsi endotel. Fosporilasi reseptor insulin yang berturutan, substrat reseptor insulin, phosphatidyl inositol 3-kinase (PI-3 kinase) dan Akt membentuk jalur bersama yang mana insulin menstilmulasi uptake glukosa pada sel-sel yang aktif secara metabolik dan menaikkan produksi NO pada sel endotel. Jalur ini didown-regulasi secara selektif oleh

(33)

resistensi insulin pada hewan percobaan dan manusia. Sebaliknya jalur mitogen-activated protein (MAP) kinase tidak dipengaruhi oleh resistensi insulin. Jalur ini bersifat pro-aterogenik, merangsang inflamasi, melepaskan endotelin vasokonstriktor dan apoptosis endotel (gambar 4). Hiperinsulinemia terkompensasi, dengan disertai Insulin resisten, selanjutnya memperkuat ketidakseimbangan antara sinyal PI3K/Akt dan MAP kinase.19

Gambar 3. Sebelah kiri, jalur sinyal PI3-Kinase-dependen insulin pada jaringan metabolik dan vaskular pada kondisi sehat. Sebelah kanan, gangguan jalur sinyal insulin pada kondisi patologis yang berkontribusi pada resistensi insulin dan disfungsi endotel.20

(34)

Gambar 4. Insulin-mediated signaling dan pengaruh atas kerusakan endotel dan mekanisme perbaikan.19

2.4 Peranan stress oksidatif terhadap disfungsi sel endotel

ROS dihasilkan pada tempat-tempat yang mengalami inflamasi dan injuri. ROS pada konsentrasi rendah dapat berfungsi sebagai molekul yang menghasilkan sinyal dalam regulasi aktifitas sel seperti pertumbuhan dan respon adaptasi sel, sedangkan pada konsentrasi yang lebih tinggi, ROS dapat menyebabkan injuri pada sel dan bahkan kematian. Endotel pembuluh darah yang mengatur lintasan makromolekul dan sel-sel sirkulasi dari darah ke jaringan, merupakan target utama stres oksidatif, berperan penting dalam beberapa penyakit dan kelainan vaskular.6

(35)

Stres oksidatif meningkatkan permeabiitas endotel pembuluh darah dan memicu adesi leukosit yang selanjutnya dirangkaikan dengan perubahan transduksi sinyal endotel dan regulasi redoks-faktor transkripsi (Hazel dkk 2001).6,21 Penurunan endothelium-dependent vasodilatation pada pasien-pasien diabetes dikaitkan dengan kegagalan kerja NO sekunder terhadap inaktivasinya yang diakibatkan oleh stres oksidatif , daripada penurunan produksi NO dari endotel vaskular, dan metabolisme NO abnormal itu dikaitkan dengan komplikasi mikrovaskular diabetes tahap lanjut (Maejima dkk 2001).6,22 2.5 Hubungan antara resistensi insulin dengan kadar NO

Insulin merupakan vasodilator potensi sedang dan dengan perantaraan jalur PI3-K merangsang produksi NO di sel endotel dan sebagai perantara insulin untuk menstimulasi transport glukosa ke jaringan termasuk jaringan otot dan jaringan lemak. Pada keadaan resistensi insulin terjadi insulin-mediated glucose transport yang tidak efektif dan gangguan produksi NO akibat defek sinyal PI3-K, namun jalur MAPK bersifat proaterogenik, namun jalur MAPK masih berfungsi normal.23 Insulin melalui Jalur MAPK bersifat proaterogenik karena meningkatkan potensi platelet derived growth factor (PDGF) sehingga terjadi proliferasi sel otot polos vaskular dan merangsang produksi PAI-1.23 Manifestasi awal terjadinya peningkatan stres oksidan vaskular ditandai dengan penurunan ketersediaan NO akibat penghambatan terhadap endothelial nitric oxide synthase (eNOS) dan katabolisme cepat NO oleh ROS menjadi peroksinitrit dan hydrogen peroksida yang dapat meningkatkan stres oksidatif vaskular. Akibatnya terjadi kelainan aktifitas vasomotor, pembentukan

(36)

prokoagulan pada permukaan endotel, inflamasi dan pembentukan plak.24 Pada gambar 5 menunjukkan insulin dan pelepasan NO sel endotel.

Gambar 5. Insulin dan pelepasan NO sel endotel25 2.6 Asymmertic dimethylarginine (ADMA)

ADMA merupakan asam amino alami yang bersirkulasi dalam darah. ADMA dibentuk secara kontinyu sebagai produk samping pergantian protein dalam semua sel tubuh. ADMA menunjukkan struktur yang homolog dengan asam amino L-arginin, dan bekerja sebagai penghambat NOS dalam sintesis NO. NO merupakan faktor utama dalam menjaga fungsi endotel.26,27 Penurunan sintesa NO akan menyebabkan disfungsi endotel. ADMA disintesis melalui residu arginin pada protein yang mengalami metilasi oleh enzim protein arginine methyltransferase (PMRT) (gambar 3).28 Didapatkan dua rute utama eliminasi ADMA yaitu melalui ekskresi ginjal dan degradasi enzimatik oleh dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH). Stres oksidatif yang menyebabkan peningkatan regulasi ekspresi PRMT dan atau mempengaruhi

(37)

aktifitas DDAH, diduga sebagai mekanisme peningkatan ADMA pada beberapa kondisi klinis. Saat ini ADMA diterima sebagai suatu mekanisme dasar terjadinya disfungsi endotel.29

2.7 Mekanisme peningkatan ADMA

ADMA merupakan derivate dari metilasi residu arginin pada protein. Reaksi ini dikatalisis oleh PMRTs yang mengubah kelompok metal dari S-adenosyl-L-methionine (SAM) menjadi masing-masing guanidine nitrogen dari residu arginine. Reaksi ini menghasilkan derivate methylated arginine ( protein terdiri dari ADMA dan S-adenosyl-L-homocysteine (SAH). Hidrolisis protein yang termetilasi menghasilkan ADMA. ADMA merupakan inhibitor kompetitif terhadap NOS endotel. Semua metil arginin diekskresikan di urin dan sebagian dimetabolisme menjadi asam-keto oleh aktifitas enzim dimethylarginine aminotrasferase (DPT). Metabolisme mayor ADMA terjadi melaui enzim DDAH. Enzim DDAH menghidrosilasi ADMA menjadi dimethylamine dan L-citrulline.28

Pada manusia diperkirakan 300umol ADMA dihasilkan per hari, 250umol akan dimetabolisme oleh enzim DDAH, dan hanya sejumlah kecil yang dieksresikan melalui ginjal.30,31 Degradasi ADMA sebagian besar diperantarai oleh enzim DDAH membentuk citruline dan metilamine. Sampai saat ini peningkatan ADMA yang ditemukan pada berbagai kondisi disebabkan oleh terganggunya enzim ini.29

Enzim DDAH merupakan mekanisme utama bagaimana faktor risiko kardiovaskuler menghambat jalur sintesa NO. Aktivitas DDAH terganggu oleh stres oksidatif sehingga menimbulkan penumpukan kadar ADMA dalam plasma. Dalam kadar patologis beberapa faktor risiko penyakit kardiovaskuler

(38)

seperti kolesterol LDL teroksidasi, paparan rokok, hiperhomosistinemia, hiperglikemia menimbulkan stres oksidatif pada endotel. Masing-masing kondisi ini menekan aktivitas enzim DDAH baik secara in vitro maupun in vivo.32,33 Peranan utama enzim DDAH dalam pengaturan sintesis NO secara in vivo dibuktikan pada binatang coba tikus, dimana ditemukan peningkatan DDAH yang diikuti penurunan kadar ADMA 50%. Penurunan kadar ADMA diikuti peningkatan aktivitas NOS yang bisa dilihat dari penurunan ekskresi nitrat urine.33 Kadar ADMA dilaporkan meningkat pada penderita DM tipe 2, lanjut usia, resistensi insulin penyakit kardiovaskular, penyakit ginjal, hipertensi, dislipidemia, hiperhomosisteinemia, dan hiperkolesterolemia.8,32,34

Keterangan : HCY=hyperhomocystinemia; CMV = cytomegalovirus; HTN=hipertensi;

PMRT=protein arginine methyltransferase; SAM=S-adenosyl-L-methionine;

SAH=S-adenosyl-L-homocysteine; DDAH=dimethylarginine dimethylaminohidrolase

(39)

BAB III

METODOLOGI PENELITIAN 3.1 Desain Penelitian

Penelitian dilakukan dengan observasi klinik dengan pendekatan metode potong lintang (cross sectional study).

3.2 Waktu dan Tempat Penelitian

• Penelitian dilakukan pada bulan September 2010 – Februari 2011.

• Penelitian terhadap keturunan penderita DM tipe 2 dilakukan di Poliklinik Endokrinologi dan Metabolik Bagian Penyakit Dalam RSUP. H. Adam Malik Medan.

• Penelitian terhadap keturunan non-DM dilakukan di poliklinik umum Bagian Penyakit Dalam RSUP. H. Adam Malik Medan. • Pengambilan dan pemeriksaan sampel darah dilaksanakan oleh

Laboratorium Prodia cabang Medan, 3.3 Populasi terjangkau

Anak penderita DM tipe 2 yang berusia 25- 40 tahun baik laki-laki maupun perempuan yang melakukan pemeriksaan kesehatan berkala di Poliklinik Endokrin dan Metabolik Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSUP.H.Adam Malik.

3.4 Kriteria yang diikutkan dalam penelitian

• Subjek penelitian yang berusia 25-40 tahun baik laki-laki maupun perempuan yang merupakan keturunan penderita DM tipe 2 dan keturunan non-DM.

(40)

• Bersedia mengisi infomed consent dan mengikuti penelitian. 3.5 Kriteria yang dikeluarkan dari penelitian

• Penderita DM, Gangguan toleransi glukosa • Penderita hipertensi

• Subjek yang sedang menggunakan obat-obatan (antidiabetes, terapi hormonal, anti hiperlipidemia, kortikosteroid) yang dapat mempengaruhi resistensi insulin atau fungsi endotel.

3.6 Perkiraan besar Sampel

Untuk memperkirakan besar samperl digunakan rumus berikut ini :

(zα+ zβ) Sd d

n =

zα = tingkat kemaknaan ditetapkan 95% = 1,960

zβ = tingkat kemaknaan untuk power of test yang ditetapkan 85% = 1,036

Sd = Standart deviasi perkiraan = 0,075 ( dikutip dari studi Guldiken dkk, thn 2007)12

d = Mean deviasi perkiraan = 0,055

n1 = n2 = (1,960+1,036)0,075 = 17

0,055

Jadi subjek minimal yang diteliti untuk masing-masing kelompok adalah 17 orang, sehingga total seluruhnya sebanyak 34 orang.

(41)

3.7 Cara penelitian

Terhadap semua subjek yang termasuk dalam penelitian diminta memberikan persetujuan tertulis (informed concent), dan dilakukan pemeriksaan sebagai berikut :

a. Dilakukan anamnesis untuk mendapatkan data : umur, jenis kelamin, dan riwayat diabetes melitus pada orang tua

b. Dilakukan pengukuran Tinggi Badan (TB) dalam satuan meter (m), Berat Badan (BB) dalam satuan kilogram (kg) serta dilakukan penilaian Indeks Massa Tubuh (IMT) dalam satuan kg/m2.

c. Dilakukan pengukuran tekanan darah (TD) dengan sphygmomanometer, dimana sebelumnya pasien diistirahatkan selama 5 menit. Pengukuran dilakukan sebanyak dua kali dan diambil reratanya.

d. Dilakukan pengukuran lingkar pinggang (LP) dengan posisi tegak tanpa alas kaki dengan jarak kedua tungkai 25-30 cm. Pengukuran dilakukan melingkar secara horizontal dari titik tengah antara puncak krista iliaka dan tepi bawah kosta terakhir pada aksillaris media. Hasil pengukuran dinyatakan dengan satuan centimeter (cm).35

e. Dilakukan pemeriksaan Tes toleransi glukosa oral (TTGO) yang digunakan berdasarkan WHO tahun 1994 dengan langkah-langkah sbb:2

- 3 (tiga) hari sebelum pemeriksaan tetap makan seperti kebiasaan sehari-hari ( dengan karbohidrat yang cukup) dan tetap melakukan kegiatan jasmani seperti biasa.

(42)

- Berpuasa paling sedikit 8 jam (mulai malam hari) sebelum pemeriksaan, minum air putih tanpa gula tetap diperbolehkan.

- Diperiksa kadar glukosa darah puasa.

- Diberikan glukosa 75 gram (orang dewasa) dilarutkan dalam air 250 ml dan diminum dalam waktu 5 menit.

- Berpuasa kembali sampai pengambilan sampel darah untuk pemeriksaan 2 jam setelah minum larutan glukosa selesai.

- Diperiksa kadar glukosa darah 2 (dua) jam sesudah beban glukosa.

- Selama proses pemeriksaan, subyek yang diperiksa tetap istirahat dan tidak merokok.

f. Pengambilan sampel darah untuk dilakukan pemeriksaan tes toleransi glukosa oral (TTGO) dan ADMA.

3.8 Defenisi Operasional

a) Kelompok keturunan penderita DM tipe 2 : Kelompok keturunan yang tidak menderita DM dari salah satu atau kedua orang tua penderita DM tipe 2

b) Kelompok keturunan non-DM (kontrol) : Kelompok keturunan yang tidak menderita DM dengan kedua orang tua tanpa riwayat DM tipe 2.

c) Usia : Usia berdasarkan yang tertera di kartu tanda penduduk (KTP) dengan satuan hasil berupa tahun.

(43)

d) Jenis kelamin : berdasarkan yang tertera di KTP dengan hasil laki-laki atau perempuan.

e) Lingkar pinggang: Resiko tinggi bila ≥ 90 cm untuk pria dan ≥ 80 cm wanita.

f) Tes toleransi glukosa oral (TTGO) yang digunakan berdasarkan WHO tahun 1994.2

g) ADMA adalah inhibitor kompetitif NO sintase dengan nilai normal 1.0±0.1 umol/L.36

h) Penderita DM tipe 2 : orang tua yang sedang menderita DM tipe 2 atau sedang mengkonsumsi obat anti hiperglikemik oral atau injeksi insulin yang diketahui dari anamnesis.

3.9 Analisa data

Semua data diolah dan dianalisis dengan menggunakan program SPSS 11,5. Hasil penelitian disajikan dalam bentuk rerata± simpangan baku.Untuk menentukan variabel yang dinilai berdistribusi normal atau tidak digunakan uji Kolmogorov-Smirnov dan dianggap terdistribusi normal bila p>0.05. Untuk menilai perbedaan rerata umur, BB, TB, IMT, TD sistolik, TD diastolik, LP, glukosa tes toleransi (GTT) puasa dan GTT 2 jam pada kedua kelompok digunakan uji t berpasangan jika data terdistribusi normal dan uji wilcoxon jika data terdistribusi tidak normal. Untuk mengetahui korelasi antara ADMA dengan umur, IMT, LP, TD sistolik, TD diastolik, GTT puasa dan GTT 2 jam pada kelompok keturunan penderita DM tipe 2 digunakan uji Pearson jika data terdistribusi normal dan uji Spearman jika data tidak terdistribusi normal. Nilai p <0.05 dianggap signifikan secara statistik untuk semua analisa.

(44)

3.10 Ethical Clearance dan informed concern

Ethical clearance diperoleh dari Komite Penelitian Bidang Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang ditanda tangani oleh Prof. Dr. Sutomo Kasiman, SpPD, SpJP (K) pada tanggal 04 September 2010 dengan nomer surat 208/ KOMET/FK USU/2010.

Informed concern diminta secara tertulis dari subjek penelitian yang bersedia untuk ikut dalam penelitian setelah mendapatkan penjelasan mengenai maksud dan tujuan penelitian ini.

3.11 Kerangka operasional

Anak (ayah/ ibu/ayah+ibu

penderita DM tipe 2) Anak (ayah+ibu

non‐DM )

Kelompok Kontrol

Anamnesa, Pemeriksaan

Fisik, Antropometri, TTGO

ADMA

3.12 Hipotesa

Ada perbedaan kadar ADMA antara keturunan penderita DM tipe 2 dan keturunan non-DM.

(45)

BAB IV

HASIL PENELITIAN 4.1 Karakteristik dasar populasi penelitian

Selama periode seleksi penelitian diperoleh total sebanyak 37 subjek penelitian yang lolos kriteria inklusi dan eksklusi. Kelompok keturunan penderita DM tipe 2 lebih dulu direkrut dan selanjutnya dimatching dengan kelompok keturunan non-DM. Dilakukan anamnesis, pemeriksaan fisik dan antropometri pada seluruh subjek penelitian. Matching dilakukan terhadap variabel usia, jenis kelamin dan IMT. Satu subjek dari kelompok keturunan penderita DM tipe 2 dikeluarkan dari alur penelitian karena tidak ditemukan kontrol yang memiliki IMT yang sesuai. Akhirnya masing-masing kelompok terdiri 18 orang.

37 subjek penelitian

Anamnesa, pemeriksaan fisik,

antropometri Matching (usia, jenis

kelamin dan IMT) 19 subjek

Kelompok keturunan penderita DM tipe 2

1 subjek dikeluarkan ok tdk ditemukan kontrol

dgn IMT yg sesuai

18 subjek kelompok kontrol

Pemeriksaan OGTT dan ADMA

Analisa Hasil

(46)

Tabel 1. Data Karakteristik dasar kelompok keturunan penderita DM tipe 2 dan kelompok kontrol

Kelompok keturunan penderita DM tipe 2

Kelompok kontrol

Jenis kelamin (p/l) ;(n) Usia (thn); (mean±SD) Berat badan (kg) Tinggi badan (m) IMT (kg/m2)

TD sistolik (mmHg) TD diastolik (mmHg) LP (cm)

GTT puasa (mg/dl) GTT 2 jam (mg/dl)

9/9 31.00±2.70 63.72±15.15 1.62±0.74 23.89±4.14 108.33±9.24 68.06±10.87 80.89±12.85 85.39±8.71 100.28±28.48 9/9 31.00±2.70 64.64±15.73 1.63±0.87 23.82±3.78 107.78±11.14 70.00±8.40 83.78±11.31 84.28±9.23 92.83±26.29 1.00 1.00 0.582 0.45 0.823 0.798 0.522 0.182 0.715 0.378 IMT: indeks massa tubuh; TD: tekanan darah; LP: lingkar pinggang; GTT: Glukosa tes toleransi, n: jumlah subjek, SD: standar deviasi

Semua parameter karakteristik dasar yang diperoleh pada masing-masing kelompok penelitian tersebut dengan uji Kolmogorov-Smirnov memiliki sebaran data yang terdistribusi normal (data tidak ditampilkan). Untuk membandingkan parameter karakteristik dasar diantara kedua kelompok digunakan uji t berpasangan. Keseluruhan data karakteristik dasar tertera pada

(47)

tabel 1 diatas. Tidak ditemukan perbedaan yang bermakna pada seluruh parameter yang diuji (p> 0.05).

4.2 Perbandingan kadar ADMA diantara kelompok keturunan penderita DM tipe 2 dengan kelompok kontrol

Rerata nilai ADMA pada kedua kelompok penelitian diperlihatkan pada tabel 2. Dengan menggunakan uji t berpasangan tidak ditemukan perbedaan bermakna pada rerata nilai ADMA diantara kedua kelompok penelitian (0.7056±0.094 umol/L vs 0.7361±0.132 dengan p=0.464).

Tabel 2. Rerata nilai ADMA diantara kelompok keturunan penderita DM tipe 2 dan kelompok kontrol

Kelompok keturunan penderita DM tipe 2

Kelompok kontrol

n ±SD n ±SD

ADMA(umol/L)

18 0.7056±0.094 18 0.7361±0.132 0.464 ADMA: asymmetric dimethylarginine

4.3 Perbandingan kadar ADMA diantara kelompok keturunan penderita DM tipe 2 yang ayah penderita DM tipe 2 dengan ibu penderita DM tipe 2

Selanjutnya peneliti mencoba menilai kadar ADMA diantara kelompok keturunan penderita DM tipe 2 yang ayah penderita DM tipe 2 dengan ibu penderita DM tipe 2. Dengan menggunakan uji t berpasangan tidak ditemukan

(48)

perbedaan yang bermakna (p=0.272) antara rerata nilai ADMA diantara kelompok subjek penelitian (tabel 3).

Tabel 3. Rerata nilai ADMA diantara kelompok keturunan penderita DM tipe 2 yang ayah penderita DM tipe 2 dan ibu penderita DM tipe 2

Ayah Ibu

n ±SD n ±SD

ADMA(umol/L) 10 0.7280±0.893 8 0.6775±0.988 0.272 ADMA: asymmetric dimethylarginine, n: jumlah subjek

4.4 Korelasi faktor resiko kardiometabolik dengan kadar ADMA diantara kelompok keturunan penderita DM tipe 2

Dilakukan uji korelasi antara faktor-faktor yang dinilai pada kelompok keturunan penderita DM tipe 2 yaitu, usia, IMT, lingkar pinggang, tekanan darah sistolik, tekanan darah diastolik, GTT puasa dan GTT 2 jam dengan kadar ADMA. Oleh karena parameter yang dinilai terdistribusi normal maka digunakan uji korelasi Pearson. Diperoleh hasil bahwa tidak terdapat korelasi yang bermakna antara usia, IMT, lingkar pinggang, tekanan darah sistolik, tekanan darah diastolik, GTT puasa dan GTT 2 jam dengan kadar ADMA pada kelompok keturunan penderita DM tipe 2. Selengkapnya dapat dilihat pada tabel 4.

(49)

Tabel 4. Korelasi antara faktor resiko kardiometabolik dengan kadar ADMA plasma pada kelompok keturunan penderita DM tipe 2

ADMA Keterangan

r p

Usia (thn) IMT (kg/m2)

TD sistolik (mmHg) TDdiastolik(mmHg) LP (cm)

GTT puasa(mg/dl) GTT 2 jam(mg/dl)

0.111 0.080 -0.060 0.114 -0.002 -0.098 0.201 0.662 0.752 0.814 0.651 0.993 0.699 0.423 NS NS NS NS NS NS NS

IMT: indeks massa tubuh; TD: tekanan darah; LP: lingkar pinggang; GTT: Glukosa tes toleransi; NS: not signifikan; r: kekuatan korelasi

(50)

BAB V PEMBAHASAN

DM merupakan penyakit multi-faktor, dengan komponen genetik dan non genetik yang akan mempercepat fenotipe diabetes, yang ditandai oleh defek sekresi insulin oleh sel beta pankreas dan resistensi insulin di jaringan perifer yang menyebabkan peningkatan kadar glukosa.37 Interaksi antara faktor genetik dan lingkungan dapat mempengaruhi biosintesa insulin, sekresi insulin dan kerja insulin.13

Resistensi insulin merupakan faktor resiko untuk terjadinya DM tipe 2 dan penyakit kardiovaskular. Resistensi insulin juga ditemukan pada keluarga keturunan DM yang normoglikemik dan gangguan toleransi. Studi Haffner dkk (1988) terhadap 1497 subjek keturunan sehat dari orang tua penderita DM tipe 2, mendapatkan tingginya kadar insulin serum pada keluarga keturunan penderita DM dibandingkan yang bukan keluarga keturunan penderita DM.17Beberapa peneliti menyimpulkan bahwa keturunan sehat dari penderita DM tipe 2 juga menunjukkan perubahan abnormalitas klinis dan metabolik dibandingkan dengan keturunan sehat dari orang tua tanpa riwayat DM tipe 2.38,39 Untuk alasan ini, evaluasi marker fungsi endotel pada turunan pertama penderita DM tipe 2 penting dalam menentukan sensitifitasnya terhadap penyakit kardiovaskular.

Peningkatan kadar ADMA diterima sebagai marker dini dari stadium awal aterosklerosis.40Telah dilaporkan bahwa kadar ADMA plasma meningkat pada pasien-pasien dengan penyakit metabolik dan kardiovaskular termasuk hipertensi, gangguan lipid dan DM yang merupakan komponen sindroma

(51)

metabolik. Mekanisme patofisiologi dari semua kelainan metabolik ini adalah resistensi insulin. Studi oleh Stühlinger dkk (2002) melaporkan adanya hubungan yang signifikan antara resistensi insulin dan kadar ADMA plasma pada populasi sehat, normotensi, non-diabetes bahkan sebelum onset diabetes nyata secara klinis. Mereka juga melaporkan bahwa konsentrasi ADMA tidak meningkat pada pasien dengan faktor resiko kardiovaskular, kecuali kalau ada resistensi insulin.41

Hasil dari penelitian cross-sectional ini tidak ditemukan perbedaan yang bermakna pada kadar ADMA antara kelompok keturunan penderita DM tipe 2 dan kelompok kontrol yang dimatching (0.7056±0.094 umol/L vs 0.7361±0.132 umol/L). Hal ini sesuai dengan studi yang dilaporkan oleh Guldiken dkk (2007) di Turki (0.4±0.08 umol/L vs 0.4±0.07 umol/L).12 Hanya saja rerata kadar ADMA plasma pada studi ini sedikit lebih tinggi dibandingkan dengan yang dilaporkan oleh Güldiken dkk, meskipun masih dalam kisaran normal. Kadar ADMA plasma normal yang dilaporkan oleh Böger dkk (1998) adalah 1.0±0.1 umol/L.36 Hal ini kemungkinan perbedaan etnisitas atau karakteristik klinis dari populasi penelitian. Demikian juga tidak ditemukan perbedaan yang bermakna pada rerata kadar ADMA plasma diantara kelompok keturunan penderita DM tipe 2 yang ayah-nya penderita DM tipe 2 dengan ibu-nya penderita DM tipe 2 (0.7280±0.893 umol/L vs 0.6775±0.988umol/L). Dapat diterangkan kemungkinan kadar ADMA yang tidak berbeda antara kelompok keturunan penderita DM tipe 2 dengan keturunan non-DM tipe 2 dikaitkan dengan faktor genetik dan kemungkinan belum adanya resistensi insulin.

(52)

Studi terhadap keturunan DM tipe2 yang dilakukan sebelum tahun 2010 menyebutkan bahwa disfungsi endotel berhubungan secara signifikan dengan resistensi insulin pada keturunan DM tipe 2 . Hal ini didukung oleh Balletshofer dkk (2000) dan studi Caballero dkk.7,11 Studi oleh Balletshofer dkk (2000) menemukan kegagalan vasodilatasi dependen dan endothelium-independen pada keturunan penderita DM tipe 2 yang insulin resisten dibandingkan dengan turunan yang insulin sensitif dan kelompok kontrol. 7 Studi oleh Caballero dkk (1999), menemukan adanya abnormalitas pada marker biokimiawi dan reaktfitas vaskular pada individu dengan toleransi glukosa normal yang beresiko untuk menderita DM (anggota keluarga penderita DM).11 Namun 2 studi terbaru tahun 2010 keatas yang dilakukan oleh Abhary dkk (2010) dan Lu dkk (2011) melaporkan bahwa variasi genetik pada DDAH1 dikaitkan secara bermakna dengan kadar ADMA serum pada subjek DM tipe 2. SNP rs1241321 dan rs 587843 pada DDAH1 ditemukan berkaitan dengan resiko yang lebih tinggi dari DM tipe 2 tanpa memandang kadar ADMA plasma. Sebaliknya, beberapa SNP DDAH1, khususnya rs1498373 secara bermakna berkaitan dengan kadar ADMA plasma.42,43 Walaupun demikian signifikansi fungsional dan mekanisme mendasar bagaimana polimorfisme ini mempengaruhi kadar ADMA serum masih belum jelas.43

Mekanisme molekuler lainnya yang menyebabkan peningkatan kadar ADMA plasma pada penderita DM tipe 2 kemungkinan adalah hiperglikemia yang mengganggu aktifitas DDAH dan menyebabkan akumulasi ADMA pada otot polos vaskular dan endotelium.44Telah dilaporkan bahwa sedikit peningkatan kadar glukosa plasma pada saudara kandung non-diabetes dari

(53)

penderita diabetes akan meningkatkan resiko kardiovaskular.45 Pada studi ini keturunan sehat penderita DM tipe 2 memiliki kadar glukosa yang normal dan tidak ditemukan kaitan antara glukosa puasa dengan kadar ADMA.

Pada penelitian ini juga tidak ditemukan korelasi yang bermakna antara faktor resiko kardiometabolik dengan kadar ADMA. Kemungkinan hal ini oleh karena kecilnya jumlah subjek yang ikut serta dalam penelitian.

Adapun keterbatasan studi ini adalah bahwa kecilnya jumlah subjek yang ikut dalam penelitian sehingga hasil penelitian ini perlu diinterpretasikan secara lebih hati-hati. Peneliti juga tidak mengeksklusi adanya riwayat merokok pada kedua kelompok penelitian yang diketahui dapat mempengaruhi kadar ADMA plasma. Selain itu diagnosis tidak menderita diabetes pada orang tua kelompok kontrol hanya diketahui melalui anamnesis tanpa melakukan pemeriksaan laboratorium. Dan penelitian ini tidak menilai variasi genetika yang terkait dengan enzim DDAH1 yang dapat mempengaruhi kadar ADMA plasma.

(54)

BAB VI

KESIMPULAN DAN SARAN

6.1 KESIMPULAN

Dari hasil yang ditemukan pada penelitian ini dan pembahasannya dapat diajukan kesimpulan sebagai berikut:

1. Tidak ditemukan perbedaan yang bermakna pada kadar ADMA plasma antara keturunan penderita DM Tipe 2 dengan keturunan non-DM tipe 2. Tidak ditemukan korelasi yang bermakna antara faktor resiko

kardiometabolik dengan kadar ADMA plasma pada keturunan penderita DM tipe 2.

6.2 SARAN

1. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut yang melibatkan subjek dengan toleransi glukosa terganggu dimasa yang akan datang untuk memastikan korelasi faktor resiko kardiovaskular dengan ADMA pada keturunan penderita diabetes melitus tipe 2.

2. Perlunya menilai variasi genetik terhadap ADMA pada keturunan penderita diabetes melitus tipe 2.

(55)

DAFTAR PUSTAKA

1. Gustaviani R, Diagnosis dan Klasifikasi Diabetes Melitus. Dalam: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S (ed). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi IV. Jakarta. Balai Penerbit FKUI. 2006: 1879-81. 2. PB Perkeni. Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan DM tipe 2 di

Indonesia. Jakarta: 2006.

3. Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Diagnosis and classification of diabetes mellitus: provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 1998; 15:539-53.

4. Meigs JB, Cupples LA, Wilson PWF. Parental Transmission of Type 2 Diabetes. The Framingham Offsprings Study. Diabetes 2000; (49):2201-7. 5. Foster DW. Diabetes Mellitus. In: Fauci AS. Braunwald E, Issebacher KJ,

Wilson JD, Martin JB, Kasper DI, et al (editors). Harrison,s Principles of Internal Medicine 14th Edition Vol 2. New York. Mc Graw- Hill. 1998. p. 2060-81.

6. Hadi AR, Al Suwaidi J. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus. Vascular Health and Risk Management 2007; 3(6):853-76.

7. Balletshofer BM, Rittig K, Enderle MD, Volk A, Maerker E, Jacob S, et al. Endothelial dysfunction is detectable in young normotensive first-degree relatives of subject with type 2 diabetes in association with insulin resistance. Circulation 2000; 101:1780-4.

8. Boger RH. The emerging role of asymmetric dimethylarginine as a novel cardiovascular risk factor. Cardiovascular Research 2003; 59:824-33.

(56)

9. Vallance P, Leiper J. Cardiovascular Biology of the asymmetric dimethylarginine: Dimethylarginine dimethylaminohydrolase pathway. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 ;24:1023-30.

10. Purba AS. Tesis: Hubungan kendali kadar gula darah dengan asymmetrical dimethylarginine (ADMA) pada pasien DM tipe 2. Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK USU. 2009.

11. Caballero AE, Arora S, Saouaf R. Microvascular and macrovascular reactivity is reduced in subjects at risk for type 2 diabetes. Diabetes 1999; 48:1856-62.

12. Guldiken S, Karadag H, Demir M, Arikan E, Kara M. Plasma Levels of Asymmetric Dimethylariginine and Total Homocysteine in First Degree Relatives of Type 2 Diabetic Patients. Trakya Univ Tip Fak Derg 2007; 24(1):17-22.

13. Hansen T. Genetic of Type 2 Diabetes. Current Science. 2002;(83): 1477-82.

14. Radha V, Vimaleswaran KS, Deepa R, Mohan V. The Genetics of Diabetes Mellitus. Indian J Med Res 2003; (117):225-38.

15. Hendromartono. Resistensi Insulin pada Diabetes Tipe 2. Dalam : Prodjosudjadi W, Setiati S, Alwi I (editor). Pertemuan Ilmiah Nasional I. PB

PABDI. 2003. Jakarta. Pusat Informasi dan Penerbitan. Bagian Penyakit Dalam FK-UI. 2003. hal:83-90.

16. Hanter WA, Cundy T, Rabone D, Hofman PL, Harris M, Regan F et al. Insulin Sensitivity in the Offsprings of Women with Type 1 and Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2004; 27:1148-54.

(57)

17. Haffner SM, Stern MP, Hazuda HP, Mitchell BD, Peterson JK. Increased Insulin Consentrations in Non Diabetic Offspring of Diabetic Parents. N Engl J Med 1988; (319):1297-301.

18. Karam JH. Prancreatic Hormones and Diabetes Mellitus, In: Greespan FS. Strewler GJ. Editor. Basic and Clinical Endocrinology. Fifth Edition. San Francisco. Prentice Hall International Inc. 1997. p. 595-663.

19. Cubbon RM, Rajwani A, Wheatcroft SB. The impact of insulin resistance on endothelial function, progenitor cells and repair. Diabetes and Vascular Disease Research 2007;4:103-11.

20. Kim J, Montagni M, Koh KK, Quon MJ. Reciprocal relationship between Insulin resistance and endothelial dysfunction: Molecular and Pathophysiological Mechanisms. Circulation 2006; 113: 1888-1904.

21. Gaboury CL, Simonson DC, Seely EW. Relation of pressor responsiveness to angitensin II and insulin resistance in hypertension. J Clin Invest 1994;94:2295-300.

22. Tummala PE, Chen X-L, Sundell CL. Angiotensin II induces vascular cell adhesion molecule-1 expression in rat vasculature: a potential link between the reninangiotensin system and atherosclerosis. Circulation 1999;100:1223-9.

23. Hsueh WA, Jackson S, Law RE. Control of vascular cell proliferation and migration by PPAR- a new approach to the macrovascular complication of dibetes. Diabetes care 2001; 24:392-7.

(58)

24. Cohn JN, Quyyumi AA, Hollenberg NK, Jamerson KA. Surrogate markers for cardiovascular disease-functional markers. Circulation 2004; 109(suppl IV): IV31-46.

25. Kearney MT, Duncan ER, Kahn M, Wheatcroft SB. Insulin resistance and endothelial cell dysfunction: studies in mammalian models. Exp Physiol 2007; 93:158-63.

26. Ito A, Tsao PS, Adimoolam S, Kimoto M, Ogawa T, Cooke JP. Novel mechanism for endothelial dysfunction: dysregulation of dimethylarginine dimethylaminohydrolase. Circulation 1999;99:3092–5.

27. Widajanti N. Profil Kadar Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) pada Diabetes Melitus tipe 2 dengan sindroma metabolik. Dalam: Tjokroprawiro A, Sutjahjo A, Tjokroprawiro A, Soebagijo A, Pranoto A, Murtiwi S, Wibisono S, eds. Naskah Lengkap Metabolic Cardiovascular Disease Surabaya Update-2, Surabaya Metabolic Syndrome Update-4; 27-29 Juni 2008; Surabaya, Indonesia.

28. Cooke JP. Asymmetrical Dimethylarginine: The Über Marker? Circulation 2004;109;1813-8.

29. Tran CT, Leiper JM, Vallance P. The DDAH/ADMA/NOS pathway. Atheroscler Suppl 2003; 4:33-40.

30. Achan V, Broadhead M, Malaki M, Whitley G, Leiper J. Asymmetric Dimethylarginine Causes Hypertension and Cardiac Dysfunction in Humans and Is Actively Metabolized by Dimethylarginine Dimethylaminohydrolase, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003; 23:1455-9

(59)

31. Fliser D, Kronenberg F, Kielstein JT, Morath C. Asymmetric Dimethylarginine and Progression of Chronic Kidney Disease: The Mild to Moderate Kidney Disease Study. J Am Soc Nephrol 2005;16: 2456–61. 32. Lin KY, Ito A, Asagami T, Tsao PS, Adimoolam S, Kimoto M, et al. Impaired

nitric oxide synthase pathway in diabetes mellitus: role of asymmetric dimethylarginine and dimethylarginine dimethylaminohydrolase. Circulation 2002;106:987-92.

33. Stuhlinger MC, Oka RK, Graf EE, Kimoto M, Baliant RF, Cooke JP. Endothelial dysfunction induced by hyperhomocysteinemia: role of ADMA. Circulation 2003;108:933-8.

34. Hariawan KN, Suastika K. Tesis : Hubungan Kendali Glikemik dengan Asymmetric Dimethylarginine Penderita Diabetes Melitus Tipe 2 Lanjut Usia. Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK Unud.

35. Sugondo S. Obesitas. Dalam : Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, dkk (Eds). Jakarta. Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam FKUI; 2007; 4;3:1919-25.

36. Boger RH, Bode –Boger SM, Szuba A. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a novel risk factor for endothelial dysfunction: its role in hypercholesterolemia. Circulation 1998:98;1842-7.

37. Ferrarini E. Insulin resistance versus insulin deficiency in non-insulin-dependent diabetes mellitus: problems and prospects. Endocr Rev 1998;19:477-90.

(60)

38. Groop L, Forsblom C, Lehtovirta M, Tuomi T, Karanko S, Nissen M, et al. Metabolic consequences of a family history of NIDDM (the Botnia study): evidence for sex-specific parental effects. Diabetes 1996;45:1585-93.

39. Gurlek A, Bayraktar M, Kirazli S. Increased plasminogen activator inhibitor-1 activity in offspring of type 2 diabetic patients: lack of association with plasma insulin levels. Diabetes Care 2000;23:88-92.

40. Miyazaki H, Matsuoka H, Cooke JP, Usui M, Ueda S, Okuda S, et al. Endogenous nitric oxide synthase inhibitor: a novel marker of atherosclerosis. Circulation 1999; 99:1141-6.

41. Stuhlinger MC, Abbasi F, Chu JW, Lamendola C, McLaughlin TL, Cooke JP, et al. Relationship between insulin resistance and endogenous nitric oxide synthase inhibitor. JAMA 2002; 287:1420-6.

42. Abhary S, Burdon KP, Kout A, Jayadivan S, Whiting MJ, Kasmeridis N, et al. Sequence variation in DDAH1 and DDAH2 genes is strongly and additively associated with serum ADMA concentrations in individuals with type 2 diabetes. Plos ONE 2010; 5:e9462

43. Lu TM, Lin SJ, Lin MW, Hsu CP, Chung MY. The association of dimethylarginine dimethylaminohydrolase 1 gene polymorphism with type 2 diabetes : a cohort study. Cardiovascular Diabetology 2011;10:1-11.

44. Lin KY, Ito A, Asagami T, Tsao PS, Adimoolam S, Kimoto M, et al. Impaired nitric oxide synthase pathway in diabetes mellitus: role of asymmetric dimethylarginine and dimethylarginine dimethylaminohydrolase. Circulation 2002;106: 987-92.

(61)

45. Herlihy OM, Barrow BA, Grant PJ, Levy JC. Hyperglycaemic siblings of Tipe II (non-sinsulin dependent) diabetic patients have increased PAI-1, central obesity and insulin resistance compared with their paired normoglycemic sibling. Diabetologia 2002; 45:635-41.

(62)

LAMPIRAN 1 MASTER TABEL Orang tua DM No

Nama sex Usia (thn) BB (kg) TB (m) IMT (kg/m2) TDS (mmHg) TDD (mmHg) LP (cm) ♂ ♀ GTT puasa (mg/dl) GTT 2 jam (mg/dl) ADMA (umol/L) Klpk

1 BS L 30 68 1.7 23.53 120 60 90 x 86 64 0.61 Subjek

2 TS L 31 69 1.7 23.88 120 80 84 102 65 0.54 Kontrol

3 DA P 29 57 1.6 22.27 100 60 81 x 81 127 0.82 Subjek

4 IY P 29 53 1.54 22.36 100 70 83 87 94 0.71 Kontrol

5 M P 33 54 1.57 21.95 100 50 76 x 87 100 0.82 Subjek

6 OL P 34 49 1.53 20.94 100 70 67 73 127 0.74 Kontrol

7 RK P 30 41 1.53 17.52 90 60 62,5 x 83 111 0.79 Subjek

8 MY P 30 38,5 1.5 17.11 100 60 63 74 120 0.78 Kontrol

9 E P 33 45 1.57 18.29 100 70 62 x 80 107 0.74 Subjek

10 VA P 34 52 1.6 20.31 100 70 67 75 96 0.71 Kontrol

11 MB L 34 65 1.65 23.89 110 70 86 x 83 95 0.7 Subjek

12 D L 34 70 1.65 25.72 110 70 85 99 126 0.79 Kontrol

13 TM L 29 83 1.68 29.43 125 85 89 x 72 89 0.76 Subjek

14 IR L 29 95 1.8 29.32 120 80 105 82 86 0.9 Kontrol

15 LT L 27 80 1.77 25.56 110 50 89 x 80 83 0.75 Subjek

16 MFG L 27 71 1.7 24.56 120 80 81 88 85 0.7 Kontrol

17 ASE P 28 50 1.53 21.37 100 70 76 x 92 135 0.52 Subjek

18 IRD P 29 52 1.58 20.88 100 70 79 82 71 0.78 Kontrol

19 SR P 28 54 1.6 21.09 100 60 67 x 85 100 0.63 Subjek

20 JF P 29 54 1.6 21.09 100 60 81 76 54 1.06 Kontrol

21 AP L 33 77 1.68 27.3 115 75 95 x 85 73 0.69 Subjek

22 AM L 32 79 1.7 27.3 120 80 91 97 68 0.52 Kontrol

23 WD L 31 72 1.64 26.77 115 75 95 x 100 127 0.71 Subjek

24 AS L 30 88 1.78 27.76 130 60 98 84 65 0.9 Kontrol

25 CA L 29 72 1.72 24.32 115 70 93 x 82 57 0.55 Subjek

26 YA L 28 72 1.7 24.91 100 60 86 72 82 0.74 Kontrol

27 IFP P 36 62 1.57 25.2 100 60 77 x 79 103 0.6 Subjek

28 AT P 35 62 1.55 25.83 90 60 85 94 118 0.72 Kontrol

29 YL P 29 51 1.6 19.92 110 70 63 x 81 119 0.68 Subjek

30 HL P 28 47 1.55 19.58 100 80 79 76 97 0.66 Kontrol

31 FS L 36 84 1.65 30.85 110 70 86 x 100 80 0.7 Subjek

32 MIA L 36 79 1.62 30.15 110 70 99 82 72 0.78 Kontrol

33 LW L 32 89 1.68 31.53 110 90 103 x 89 90 0.85 Subjek

34 HS L 31 80 1.7 27.68 120 80 96 88 95 0.57 Kontrol

35 F P 31 43 1.49 19.37 120 80 65,5 x 81 68 0.78 Subjek

(63)

Keterangan

L/P : Laki‐laki / Perempuan BB : Berat Badan

TB : Tinggi Badan

IMT : Indeks Massa Tubuh TD : Tekanan Darah LP : Lingkar Pinggang GTT : Glukosa tes toleransi ADMA : Asymmetric dimethylarginine Klpk : kelompok

(64)

LAMPIRAN 2

LEMBAR PENJELASAN KEPADA CALON SUBJEK PENELITIAN

Selamat pagi/siang Bapak/Ibu/Adik-Adik, pada hari ini, saya dr. Medina Yuliza, akan melakukan penelitian yang berjudul “Perbandingan Kadar Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) diantara Keturunan Diabetes Melitus (DM) Tipe 2 dan Non-DM Tipe 2”. Adapun ADMA merupakan suatu zat yang meningkat pada individu dengan kolesterol darah yang meninggi (hiperkolesterolemia), darah tinggi (hipertensi), penyakit kencing manis (diabetes mellitus), paparan rokok dan penyakit jantung yang semuanya didasari oleh adanya kerusakan fungsi pembuluh darah yang akan membawa terjadinya pembentukan kekakuan pembuluh darah (aterosklerosis). Pada keturunan penderita DM tipe 2 yang sehat sebenarnya telah mulai terjadi kerusakan fungsi pembuluh darah walaupun belum bermanifestasi dengan adanya penyakit tetapi beresiko tinggi untuk menderita penyakit jantung dan pembuluh darah di masa mendatang.

Bapak/Ibu/Adik-adik, penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perbandingan nilai ADMA pada keturunan yang sehat dari penderita DM tipe 2 dan non-DM tipe 2. Manfaat penelitian ini adalah dengan mengetahui perbedaan nilai ADMA, dapat dilakukan pencegahan terjadinya penyakit jantung dan pembuluh darah pada keturunan penderita DM tipe 2 di masa mendatang.

(65)

Kepada Bapak/Ibu/Adik-adik, diharapkan agar berpuasa selama paling sedikit 8 jam (mulai malam hari) sebelum pemeriksaan. Tiga hari sebelum pemeriksaan tetap makan seperti kebiasaan sehari-hari ( dengan karbohidrat yang cukup) dan tetap melakukan kegiatan jasmani seperti biasa. Pada hari berikutnya dilakukan tanya-jawab, pemeriksaan fisik (diukur : tekanan darah, berat badan, tinggi badan), kemudian akan diambil darah untuk pemeriksaan gula darah puasa oleh petugas laboratorium pada daerah pembuluh darah lengan atas (vena mediana kubiti) sebanyak kira-kira 1 sendok teh (5 cc), sebelumnya dilakukan pembersihan ( sterilisasi) pada daerah yang akan diambil darahnya. Selanjutnya diberikan glukosa (gula) 75 gram yang dilarutkan dalam air 250 ml yang disediakan oleh peneliti dan diminum dalam waktu 5 menit. Lalu Bapak/Ibu/Adik-adik diharapkan berpuasa kembali sampai pengambilan sampel darah untuk pemeriksaan 2 jam setelah minum larutan glukosa selesai. Setelah 2 jam akan dilakukan kembali pengambilan sampel darah sebanyak 3 sendok teh (10-15 cc) pada lengan yang berbeda dengan pengambilan sampel darah sebelumnya untuk pemeriksaan glukosa darah 2 jam setelah pembebanan dan ADMA. Selama proses pemeriksaan, subyek yang diperiksa tetap istirahat dan tidak merokok. Kemudian sampel darah tadi akan dikirim ke laboratorium untuk dinilai berapa kadar glukosa tes toleransi puasa, glukosa tes toleransi 2 jam dan ADMA. Pengambilan darah ini dilakukan oleh tenaga ahli sehingga tidak menimbulkan resiko atau hal-hal yang berbahaya saat pengambilannya. Semua biaya pemeriksaan dalam penelitian ini tidak dipungut dari Bapak/Ibu tetapi ditanggung oleh saya (peneliti).

(66)

Setelah hasil diperoleh maka dibandingkan kadar ADMA pada Bapak/Ibu antara keturunan DM tipe 2 dan non-DM tipe 2. Hasil dari pemeriksaan ini akan diberitahukan kepada Bapak/Ibu nantinya.

Setelah memahami berbagai hal yang menyangkut penelitian ini, diharapkan Bapak/Ibu dapat mengisi lembar persetujuan ikut serta yang telah disiapkan. Bila mana masih ada pertanyaan, maka Bapak/Ibu dapat menghubungi saya.

Nama : dr. Medina Yuliza

Alamat : Komp. Taman Perkasa Indah Blok G-1A Medan No.Telp/HP : 08126348332.

Peneliti

(dr. Medina Yuliza)

(67)

LAMPIRAN 3

LEMBAR PERSETUJUAN SETELAH PENJELASAN

Saya yang bertanda tangan di bawah ini :

Nama : ... Alamat : ... Umur : ... Jenis Kelamin : ...

Setelah mendapat penjelasan dari peneliti tentang kebaikan dan keburukan prosedur penelitian ini, menyatakan bersedia untuk ikut dalam penelitian tentang Perbandingan kadar Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) pada keturunan Diabetes Melitus (DM) tipe 2 dan non-DM tipe 2, dimana saya tidak menanggung biaya pemeriksaan sesuai penjelasan peneliti.

Demikianlah surat pernyataan bersedia ikut dalam penelitian ini saya buat untuk dapat dipergunakan seperlunya.

(68)

(69)

LAMPIRAN 4

PROFIL PESERTA STUDI

I. ANAMNESIS PRIBADI

Nama : ...

Usia : ………

Jenis Kelamin : ... Pekerjaan : ...

Alamat : ………

Orang Tua DM : Bapak / Ibu / Ibu dan Bapak II. PEMERIKSAAAN FISIK

Tinggi Badan : ... Cm Berat badan : ... Kg.

Lingkar Pinggang : ... Cm

Tekanan darah sistole/diastole : ... mmHg Indeks Masa Tubuh : ... Kg/m2

III. LABORATORIUM

GTT Puasa : ...(mg/dl) GTT 2 Jam : ...(mg/dl) ADMA : ...(umol/L)

(70)

LAMPIRAN 5

(71)

LAMPIRAN 6

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

I.DATA PRIBADI

Nama : Dr. Medina Yuliza Tempat/tanggal lahir : Medan, 18 Juli 1980

Status : Peserta PPDS-1 Ilmu Penyakit Dalam FK USU Alamat : Komp. Taman Perkasa Indah Blok G-1A, Medan Telp/HP : 08126348332

II.RIWAYAT PENDIDIKAN

1. SD Muhammadiyah Pematang Siantar Ijazah 1992 2. Perguruan Diniyyah Puteri Padang-Panjang Ijazah 1995

3. SMAN 4 Medan Ijazah 1998

4. FK Univ.Sumatera Utara Ijazah 2004 5. PPDS-1 Ilmu Penyakit Dalam FK USU Januari 2006 – sekarang.

III.KEANGGOTAAN PROFESI 1. Ikatan Dokter Indonesia (IDI)

(72)

IV.KARYA ILMIAH DI DEPARTEMEN PENYAKIT DALAM

1. Abdurrahim Rasyid Lubis, Zulhelmi Bustami, Rismauli Doloksaribu, Medina Yuliza. Variasi Tekanan Darah pada Pasien Gagal Ginjal Kronik sebab Nefropati Diabetik yang Menjalani Hemodialisis. Kongres Nasional X PERNEFRI & Annual Meeting 2008. Bandung, 28-30 November 2008.

2. Dharma Lindarto, Betthin Marpaung, Jannus Sitorus, Medina Yuliza. Correlation Between Child Pugh Score and Blood Glucose Level Determined by Oral Glucose Test Tolerance (OGTT) in Liver Cirrhosis Patients. Kongres Nasional VIII Perkumpulan Endokrinologi Indonesia 2009. Bali, 29 Juli-1 Agustus 2009.

V.PARTIPASI DALAM KEGIATAN ILMIAH

1. Peserta Gastroentero-Hepatologi Update IV 2006, Medan 8-9 September 2006.

2. Peserta Workshop USG Gastroentero-Hepatologi Update IV 2006, Medan 07 September 2006.

3. Peserta Gastroentero-Hepatologi Update IV 2006, Convention Hall Hotel Danau Toba Medan, 08-09 September 2006.

4. Peserta Kongres Nasional PETRI XII, PERPARI VIII, PKWI IX, Simposium Infections Update III 2006 PETRI-PERPARI-PKWI Cabang SUMUT. Medan, 28-29 Juli 2006.

5. Peserta Pelatihan Penatalaksanaan Diabetes Melitus bagi Dokter Spesialis Penyakit Dalam , Medan 24-27 Mei 2007.

(73)

6. Peserta Workshop EKG in daily Practice , Medan 14 April 2007.

7. Peserta Road Show PAPDI 2007 Which Anti Hypertension’s giving the smart solution for asian, Hotel Tiara Medan 14 April 2007.

8. Peserta pada Pertemuan Ilmiah Nasional ke XIV Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia, Kongres ke XIII PGI,PEGI , Surabaya 12-15 Juli 2007. 9. Peserta dan Panitia Pertemuan Ilmiah Tahunan (PIT) VIII 2007

Departemen Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran USU. Medan, 8-10 Maret 2007.

10. Peserta pada The 4th New Trend in Cardiovascular Management Theme From Infant to Adult, Medan 15 -16 Juni 2007.

11. Pesrta simposium Current issuees : Urinary tract stone, prostate and overactive bladder, Medan 3 Maret 2007.

12. Peserta Workshop dan Simposium Gastroentero-Hepatologi Update V , Medan 09-10 Nopember 2007.

13. Peserta “Simposium of Venous Thromboembolism “, Perhimpunan Trombosis Hemostasis Indonesia cabang Medan, Medan, 26 Juli 2008.

14. Peserta Pletaal simposium “Update on Management of vascular events”, Medan 2 Februari 2008.

15. Peserta dan Panitia simposium “New Era in Therapeutic Options” Pertemuan Ilmiah Tahunan (PIT) IX 2008 Departemen Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Medan, 17-19 April 2008.

(1)

LAMPIRAN 5

(2)

LAMPIRAN 6

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

I.DATA PRIBADI

Nama : Dr. Medina Yuliza Tempat/tanggal lahir : Medan, 18 Juli 1980

Status : Peserta PPDS-1 Ilmu Penyakit Dalam FK USU Alamat : Komp. Taman Perkasa Indah Blok G-1A, Medan Telp/HP : 08126348332

II.RIWAYAT PENDIDIKAN

1. SD Muhammadiyah Pematang Siantar Ijazah 1992

2. Perguruan Diniyyah Puteri Padang-Panjang Ijazah 1995

3. SMAN 4 Medan Ijazah 1998

4. FK Univ.Sumatera Utara Ijazah 2004

5. PPDS-1 Ilmu Penyakit Dalam FK USU Januari 2006 – sekarang.