Enzim DDAH merupakan mekanisme utama bagaimana faktor risiko kardiovaskuler menghambat jalur sintesa nitric oxide. Aktivitas DDAH terganggu
oleh stres oksidatif sehingga menimbulkan penumpukan kadar ADMA dalam plasma. Dalam kadar patologis beberapa faktor risiko penyakit kardiovaskuler
seperti kolesterol LDL teroksidasi, paparan rokok, hiperhomosistinemia, hiperglikemia menimbulkan stress oksidatif pada endothelial. Masing-masing
kondisi ini menekan aktivitas enzim DDAH baik secara in vitro maupun in vivo.
10,28
Peranan utama enzim DDAH dalam pengaturan sintesis nitric oxide secara in vivo dibuktikan pada binatang percobaan tikus, dimana ditemukan
peningkatan DDAH yang diikuti penurunan kadar ADMA 50. Penurunan kadar ADMA diikuti peningkatan aktivitas nitric oxide sintase yang bisa dilihat dari
penurunan ekskresi nitrat urine.
28
Kadar ADMA sekitar 1,0 ± 0,1 µmoll pada orang sehat, dapat meningkat menjadi 2,2 ± 0,2 µmoll pada dewasa muda
dengan hiperkolesterolemia, yang klinisnya asimptomatik.
29
Kadar ADMA dilaporkan meningkat pada penderita DM tipe 2, lanjut usia, resistensi insulin
penyakit kardiovaskular, penyakit ginjal, hipertensi, dislipidemia, hiperhomosisteinemia, dan hiperkolesterolemia.
10,29,30
2.4. HIPERGLIKEMIA DAN ADMA
Penyakit kardiovaskular merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada pasien diabetes mellitus tipe 2 DM, dimana hiperglikemia
adalah salah satu abnormalitas metabolik utama. Kontrol gula darah merupakan langkah utama penanganan DM.
11
United Kingdom Prospective Diabetes Study
Universitas Sumatera Utara
UKPDS, menyarankan terapi intensif menurunkan glukosa untuk menurunkan kejadian komplikasi makrovaskular. Bagaimanapun, pengaturan yang tepat
terhadap kontrol hiperglikemia pada komplikasi kardiovaskular perlu segera diputuskan pada pasien DM tipe 2.
9
Pengendalian glukosa darah pada penderita DM dilihat dari dua hal yaitu glukosa darah sesaat dan glukosa darah jangka panjang. Pemantauan glukosa
darah sesaat dilihat dari glukosa darah puasa dan 2 jam pp, pantauan jangka panjang dapat dilakukan dengan pemeriksaan HbA1c. Pemeriksaan kadar
HbA1c mencerminkan rata-rata pengontrolan glukosa darah dalam 3 bulan terakhir.
31
Tingginya kadar HbA1c berkorelasi positif dengan terjadinya komplikasi DM, baik makro maupun mikro vaskuler.
32
Kadar HbA1c akan mengikuti kadar rata-rata glukosa darah harian penderita dimana kadar HbA1c 6 mencerminkan kadar glukosa darah harian
7,5 mmolL 135 mgdL, 7 setara dengan 9,5 mmolL 170 mgdL, dan 8 sesuai untuk rata rata glukosa darah harian sebesar 11,5 mmolL 205 mgdL.
Peningkatan kadar HbA1c setinggi 1 mencerminkan peningkatan rata- rata glukosa darah 2,0 mmolL 35 mgdL.
30,33
Beberapa studi telah menunjukkan hiperglikemia akut dapat mengganggu vasodilatasi tergantung endothelium pada subyek sehat
9
dan lebih lanjut tertekan pada pasien DM tipe 2.
10
Penemuan ini mengindikasikan hubungan yang mungkin terjadi antara kadar glukosa dan fungsi endotel pada manusia.
Disfungsi endotel merupakan fenomena yang penting pada patogenesa
Universitas Sumatera Utara
aterosklerosis
9
dan berhubungan dengan perubahan nitric oxide sintase NOS di dinding pembuluh darah.
10
Peningkatan kadar ADMA ditemukan pada binatang percobaan yang mengalami diabetes melitus tipe 1 dan 2 dan pasien DM tipe 2 atau mengalami
resistensi insulin. Glukosa sendiri dapat mensupresi aktifitas DDAH dan ADMA.
9
ADMA merupakan inhibitor kompetitif dari NO sintase yang endogen.
9
Konsentrasinya bertambah oleh tumour necrosis factor- α TNF-α,
10
yang implikasinya sebagai faktor penting pada patogenesa DM tipe 2.
11
Sebagai inhibitor endogen prinsipal nitric oxide synthase, ADMA meregulasi tingkat pembentukan nitric oxide NO. Nitric oxide berperan sebagai
molekul signal pada sistem saraf , pertahanan melawan infeksi, regulator tekanan darah dan menjaga aliran darah ke organ. Peninggian ADMA
merupakan faktor resiko hipertensi, pemyakit kardiovaskular, penyakit ginjal, dan disfungsi ereksi. Faktor yang berperan terhadap peningkatan ADMA meliputi
peningkatan stres oksidatif dan insufisiensi asam folat.
Gambar 4. Arginine dan ADMA pada sintesa nitric oxide.
34
Universitas Sumatera Utara
Beberapa studi independent menunjukkan pentingnya memeriksa ADMA oleh karena :
1. ADMA merupakan prediktor yang lebih baik untuk resistensi insulin dibandingkan marker lain.
2. Merupakan prediktor yang lebih baik untuk gangguan vaskular endotel dibandingkan kolesterol.
3. Homosistein meningkat pada peningkatan ADMA. Inhibisi sintesis nitric oxide mungkin menjelaskan mengapa homosistein berhubungan dengan
gangguan endotel, dan vasodilatasi yang tergantung nitric oxide. 4. Peningkatan konsentrasi ADMA merupakan faktor kontribusi potensial
untuk preeklampsia dan berhubungan dengan disfungsi endotel pada beberapa wanita.
5. Gangguan yang diinduksi glukosa disebabkan akumulasi ADMA dan mungkin berkontribusi pada disfungsi vasodilator endotel pada diabetes
melitus. 6. Pada sistem kardiovaskular, penurunan biosintesis NO potensial untuk
terjadinya kenaikan tekanan darah, meningkatkan platelet dan perlengketan sel darah putih, meningkatkan pertumbuhan vaskular otot
polos, mengubah konsumsi oksigen mitokondria dan mengakselerasi pertumbuhan lesi menyerupai aterosklerosis.
7. Pada studi preklinis dan klinis, ADMA ditemukan meningkat pada hiperkolesterolemia, hiperglikemia, hipertrigliseridemia atau
hiperhomosisteinemia.
Universitas Sumatera Utara
8. Kadar ADMA meningkat berhubungan dengan kadar trigliserida. 9. ADMA meningkat pada hambatan arteri perifer dan karotis.
9
2.5. METODOLOGI LABORATORIUM
