hormon tersebut berperan dalam menghambat 1α-hidroksilase vitamin D dan juga
berfungsi untuk meningkatkan ekskresi phosphor oleh ginjal Ferron et al., 2008; Fukumoto dan Martin 2010. Studi genetika yang dilakukan pada tikus
mengungkapkan bahwa OC yang merupakan protein yang dihasilkan oleh osteoblast dan memiliki peran pada sel-
β pankreas dalam meningkatkan produksi insulin dan metabolisme glukosa pada jaringan perifer sebagai hasil dari
peningkatan sensitivitas insulin dan berkurangnya lemak viseral. Penelitian tersebut menyoroti bahwa hasil studi terbaru yang menunjukkan peran tulang
sebagai organ endokrin Confavreux et al., 2011.
Gambar 2.1 Mekanisme undercarboxylated osteocalcin ucOC dan fibroblat growth factor 23
FGF23 sebagai hormon pada tulang Fukumoto and Martin, 2010
2.6.1 Tulang dan Insulin
Hipotesis yang dijelaskan oleh Karsenty dkk yang pertama kali menerangkan bahwa tulang memiliki hubungan timbal balik dalam metabolisme
insulin. Beberapa studi yang telah dilakukan tersebut menjelaskan juga bahwa tulang merupakan organ yang sangat besar dan dalam memeliharanya diperlukan
pasokan energi yang juga besar, hal tersebut menegaskan tulang dan metabolisme energi memiliki hubungan yang sangat erat Veldhuis-Vlug et al., 2013. Banyak
studi dilakukan untuk meneliti gen spesifik pada tulang, telah dilakukan juga penelitian terhadap gen yang dihasilkan oleh tikus knockout untuk mempelajari
fenotipe metaboliknya, OC dan stem sel embrionik phosphatase Esp yang merupakan kandidat gen yang berhubungan dengan metabolisme energi
Confavreux et al., 2009; Wah Ng, 2011; Veldhuis-Vlug et al., 2013.
Gambar 2.2 Hubungan remodeling tulang, homeostasis glukosa, lipid dan metabolisme energi
Wah Ng, 2011 Beberapa penelitian menjelaskan gen spesifik yang dihasilkan oleh
osteoblast yakni Esp merupakan suatu gen yang mengkoding tyrosine phosphatase intraseluler yang disebut OST-PTP, dimana Esp sendiri memiliki peran yang
berlawanan dengan kerja OC Lee et al., 2007. Beberapa bukti genetik dan biokimia menunjukkan bahwa kerja Esp tempatnya lebih diatas dari OC dalam
menghambat fungsi metabolik. Osteoblast mensekresi molekul OC ke dalam
sirkulasi sebagai petanda dari pergantian tulang dan dapat mempengaruhi homeostasis glukosa Confavreux et al., 2009; Schwetz et al., 2012. Sekresi OC
oleh osteoblast melalui beberapa tahapan modifikasi post-translational melalui vitamin-K dependent dimana 3 glutamic acid residue mengalami carboxylated
sehingga memungkinkan protein ini berikatan dengan kalsium. Kadar OC dalam sirkulasi terdiri dari carboxylated OC cOC dan undercarboxylated OC ucOC
dan dipergunakan sebagai biomarker pembentukan tulang Shea et al., 2009; Ducy, 2011. Penelitian in vitro membuktikan bahwa cOC adalah bentuk osteocalcin yang
tidak aktif sedangkan bentuk yang aktif adalah ucOC Ducy, 2011; Schwetz et al., 2012. Gen Esp diekpresikan pada osteoblast dan penelitian pada mencit dengan
global Esp
--
atau inaktivasi gen Esp, atau osteoblast-specific Esp
osb --
knockout Esp akan mati segera setelah lahir karena mengalami hipoglikemia yang berat
Ferron et al., 2011. Penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa mencit mengalami peningkatan proliferasi sel-
β pankreas, sekresi insulin dan peningkatan kadar adiponektin. Disamping itu mencit Esp
--
disertai peningkatan sensitifitas insulin pada jaringan otot dan jaringan lemak. Mencit ini disertai kandungan lemak
viseral lebih sedikit, peningkatan area mitokondria jaringan otot, peningkatan kadar protein yang berhubungan dengan biogenesis mitokondria yang memperlihatkan
peningkatan pemakaian energi. Penelitian pada mencit ini membuktikan bahwa osteoblast adalah sel endokrin yang dapat mengatur metabolisme energi karena
mempengaruhi sekresi dan kepekaan jaringan terhadap insulin Ferron et al., 2010. Sebaliknya mencit dengan osteocalcin knockout OC
--
memiliki fenotipe metabolik yang berlawanan dengan mencit dengan Esp
--
tidak dapat mensekresikan osteocalcin OC suatu protein spesifik dihasilkan oleh osteoblast
akan mengalami penurunan sel- β pankreas, peningkatan kadar glukosa,
peningkatan masa lemak viseral, kadar trigliserida, resistensi insulin, penurunan sekresi insulin dan toleransi glukosa, dan penurunan kadar adiponektin
dibandingkan dengan mencit wild-type Lee et al., 2007; Garcia-Martin et al., 2013.
Infus dengan rekombinant OC pada mencit wild-type memperbaiki toleransi glukosa dan meningkatkan sekresi insulin. Sebaliknya mencit dengan diit tinggi
lemak penberian OC akan menurunkan berat badan dan resistensi insulin Lee et al., 2007; Wah Ng, 2011; Veldhuis et al., 2013. Berdasarkan hasil berbagai studi
pada mencit Lee dkk membuat hipotesa bahwa OST-PTP menginaktifasi OC melalui proses
- carboxylation. Ex-vivo OC dapat merangsang Cyclin D1 dan ekspresi insulin pada sel-
pankreas dan adiponektin pada jaringan adiposa Lee et al., 2007.
Dari hasil penelitian pada mencit dapat disimpulkan bahwa inaktifasi Esp pada osteoblast akan meningkatkan sekresi ucOC dari tulang dan mengakibatkan
terjadinya hipoglikemi disertai menurunnya adipositas sebagai akibat dari peningkatan proliferasi sel-
β pankreas dan sekresi insulin dan memperbaiki sensitifitas insulin. Metabolisme energi secara positif dikendalikan melalui
peningkatan metabolisme lemak dan peningkatan pemakaian energi Wah Ng, 2009. ucOC diperkirakan berperan penting pada metabolisme energi seperti
proliferasi sel- β, sekresi insulin, sensitifitas insulin dan konsumsi energi sehingga
jaringan tulang berpengaruh langsung terhadap metabolisme energi Schwetz et al., 2012.
Penelitian pada mencit yang mengalami defisiensi OC total akan disertai peningkatan masa lemak viseral, penurunan sekresi insulin, resistensi insulin dan
gangguan toleransi glukosa. Sebaliknya mencit dengan peningkatan kadar ucOC karena delesi gen Esp, yang mengkode protein yang bertanggung jawab
terbentuknya cOC, memperlihatkan peningkatan sekresi insulin, proliferasi sel- β
pankreas, meningkatkan sensitifitas insulin dan menurunkan masa lemak Ferron et al., 2012; Magalhaes et al., 2013.
2.6.2 Osteocalcin sebagai Hormon pada Tulang yang Berpengaruh Pada Metabolisme Energi
