berasal dari lipolisis jaringan lemak viseral, tetapi juga berasal dari lipolisis jaringan lemak ditempat lainnya Björntorp, 2003.
Disamping teori ALB dari lemak viseral, yang mendasari terjadinya berbagai faktor risiko, penelitian pada tikus membuktikan terjadinya ekspresi berlebihan dari
-hydroxy steroid dehydrogenase1 pada jaringan adiposa. Enzim ini merubah glukokortikoid inaktif menjadi kortikosteron aktif. Sebagai akibatnya terjadi
resistensi insulin dengan segala akibatnya. Pada manusia keadaan ini menyebabkan terjadinya kelebihan kortisol, sehingga peran spesifik dari lemak viseral menjadi
tidak jelas Björntorp, 2003.
2.4 Mekanisme Resistensi Insulin pada Obesitas Abdominal
Resistensi insulin didefinisikan sebagai resistensi terhadap efek metabolik insulin yang berakibat pada insensitivitas jaringan terhadap insulin Hawkins
Rossetti, 2005. Efek metabolik insulin mencakup efek penghambatan terhadap produksi glukosa endogen, efek stimulasi pada pengambilan glukosa dan sintesis
glikogen pada jaringan, serta menghambat penguraian lemak pada jaringan adiposa. Tanpa adanya defek pada fungsi sel beta pankreas, individu
mengkompensasi resistensi insulin dengan peningkatan jumlah sekresi insulin hiperinsulinemia Masharani et al., 2004.
RI tidak hanya menyangkut hubungan antara glukosa dengan insulin tetapi juga kerja biologis lainnya dari insulin seperti pengaruhnya terhadap metabolisme
lemak dan protein, fungsi endotel, dan ekspresi gen Cefalu, 2001. Berbagai faktor genetik, lingkungan dan metabolik yang berperan terjadinya RI saat ini belum
sepenuhnya diketahui Lewis et al., 2002. Ambilan dan metabolisme glukosa
melalui kerja insulin merupakan hasil akhir dari aktivasi tahapan signaling insulin. Perubahan satu atau lebih dari proses ini akan menimbulkan gangguan terhadap
kerja insulin dan menimbulkan resistensi insulin Tjokroprawiro, 2003. Resistensi insulin juga sangat berkaitan dengan suatu kluster kumpulan kondisi yang disebut
sindroma metabolik SM obesitas sentral, hipertensi, resistensi insulin, dan dislipidemia Carr Brunzell, 2004. Sindroma metabolik juga sangat
berhubungan dengan inflamasi sistemik akibat peningkatan sitokin proinflamasi serta status protrombotik seiring dengan peningkatan kadar plasminogen activator
inhibitor-1 PAI-1 serta stres oksidatif Kahn et al., 2005. Secara garis besar terdapat 3 tahapan utama yang berperan terjadinya RI: 1
ikatan insulin dengan reseptor, 2 fosforilasi dari reseptor insulin, dan 3 signaling insulin intra seluler Giannarelli et al., 2003; Tjokroprawiro, 2003. Reseptor
insulin merupakan protein heterotetrameric terdiri dari dua subunit- pada domain
ekstraseluler dan dua subunit- β pada domain intra seluler. Pada saat terjadi ikatan
antara insulin dengan subunit- , terjadi fosforilasi subunit- dari reseptor
insulin. Autofosforilasi dari subunit- akan mengakibatkan aktivasi insulin
receptor substrate IRS-1;-2;-3;-4. Protein ini mengatur mediator lainnya seperti phospho-inositol-3-kinase PI3-kinase. Peran dari IRS-1 dan IRS-2 terhadap RI
telah dibuktikan secara eksperimental dengan tikus knock-out yang dibuat secara genetik. Aktivasi PI3-kinase mengkatalisasi terbentuknya PI-3,4,5
–fosfat yang akan menimbulkan aktivasi PKBAKT dan phosphatidilinositol-3,4,5-phosphate
kinase-1 PDK-1. Fosforilasi PKBAKT akan mengatur tahapan kinase yang berperan terhadap transduksi signal insulin yang berperan terhadap translokasi
GLUT-4 dari kompartemen membran intra seluler ke membran sel sehingga terjadi
transport glukosa transmembran secara aktif dan fosforilasi, anti lipolisis, sintesis glikogen dan protein, dan ekspresi gen Youngren et al., 1999; Cefalu, 2001.
Tabel 2. Definisi Sindroma Metabolik menurut WHO, EGIR dan NCEP
Eschwege, 2003
WHO EGIR
NCEP Resistensi
Insulin
ambilan glukosa dibawah quartile terendah untuk
kelompok populasi yang diteliti
Danatau Gangguan glukosa darah
GDP 110 danatau 2jam
pp 140 mgdl
Disertai 2 atau lebih Hipertensi
sistolik 140 mmHg danatau
distolik 90 mmHg
Peningkatan trigliserida, kol
–HDL rendah
.Trigliserida 150 mgdl dan atau
kol-HDL 35 mgdl untuk pria atau 39
mgdl untuk wanita
Obesitas viseral RPP
0,90 untuk pria dan 0,85 untuk wanita
Mikroalbuminuria
UAE 20 mgmin atau
rasio albuminkreatinin 30mgkg
Hiperinsulinemia
insulin puasa diatas upper
quartile dari
populasi non diabetes.
Disertai dengan 2 atau lebih:
Hiperglikemi BSN
110 mgdl.
Hipertensi tekanan
darah sistolik 140
mmHg, danatau
diastolik 90
mmHg,danatau mendapat
pengobatan hipertensi.
Dislipidemia
trigliserida 180
mgdl danatau kol- HDL 40 mgdl dan
atau mendapat
pengobatan dislipidemia.
Obesitas viseral
Lp 94 cm untuk
pria dan 80 cm
untuk wanita Apabila
ditemukan paling
sedikit 3 dari 5 faktor risiko dibawah ini:
Gula darah puasa 110
mg
Tekanan darah 13085
mmHg
Trigliserida 150 mgdl Kol-HDL untuk pria 40
mgdl, 50 mgdl untuk wanita
Obesitas viseral Lp 102
cm untuk pria dan 88 cm untuk wanita; beberapa pria
dengan Lp 94 cm akan mengidap berbagai faktor
risiko metabolik melalui predisposisi genetik untuk
resistensi insulin,dan akan bermanfaat untuk merubah
pola hidup seperti pada pria dengan Lp 102 cm.
Berbagai faktor diperkirakan berperan terhadap timbulnya RI pada obesitas dan diantaranya adalah TNF-
α, leptin dan ALB Despres dan Marette, 1999; Frűhbeck et al., 2001. Banyak penelitian secara in vivo maupun in vitro
membuktikan bahwa TNF- α berperan terhadap timbulnya RI pada obesitas. Terjadi
peningkatan ekspresi dari TNF- α pada jaringan adiposa yang mengalami
pembesaran pada obesitas dan lebih jauh TNF- α dapat menurunkan ambilan
glukosa karena pengaruh insulin. Dari berbagai penelitian disimpulkan bahwa disamping TNF-
α juga dijumpai faktor lainnya ikut berperan terjadinya RI pada obesitas Despres and Marette, 1999. Leptin yang dihasilkan oleh jaringan adiposa
ekspresi dan sekresinya mengalami peningkatan pada obesitas. Diperkirakan hiperleptinemia berperan untuk terjadinya RI pada obesitas. Pemaparan sel adiposit
dengan leptin dalam jangka lama akan menimbulkan gangguan terhadap transport glukosa karena pengaruh insulin, glycogen synthase, lipogenesis, antilipolisis dan
sintesis protein. Dilain pihak peranan leptin pada RI yang berhubungan dengan obesitas sangat komplek mengingat leptin tidak dapat bekerja langsung pada otot
skeletal yang merupakan lokasi terpenting terjadinya RI pada obesitas Despres and Marette, 1999.
Pada obesitas terjadi pelepasan ALB berlebihan dari jaringan adiposa kedalam sirkulasi. Lemak viseral lebih sensitif dibandingkan dengan lemak
subkutan terhadap pengaruh lipolisis dari katekolamin dan kurang sensitif terhadap pengaruh antilipolisis dan re-esterifikasi asam lemak dari insulin Lewis et al.,
2002; Mittelman et al., 2002. Pada lemak viseral terjadi peningkatan komponen β-
adrenoceptor terutama β3-AR sebagai komponen lipolisis dan menurunnya
komponen α2-adrenoceptor α2-AR sebagai komponen antilipolisis Despres dan
Marette, 1999. Masuknya ALB melalui aliran vena porta mengakibatkan peningkatan ALB mencapai hepar. Meskipun cadangan lemak viseral hanya 20
dari total masa lemak tubuh pada pria dan 6 pada wanita, tetapi hampir 80 dari
aliran darah hepatik berasal dari vena porta Lewis et al., 2002. Pada obesitas peningkatan masa lemak akan disertai peningkatan kadar ALB didalam sirkulasi.
Randle tahun 1963, pertama kali membuktikan bahwa ALB berkompetisi dengan glukosa untuk oksidasi substrat pada jaringan otot. Peningkatan oksidasi ALB akan
menimbulkan peningkatan rasio acetyl-CoACoA dan NADHNAD
+
dan menimbulkan inaktivasi piruvat dehydrogenase. Keadaan ini akan meningkatkan
konsentrasi sitrat yang selanjutnya akan menghambat phosphofructokinase dan akumulasi glucose-6-phosphate. Peningkatan kadar glucose-6-phosphate akan
menghambat hexokinase II dan berakibat menurunnya ambilan glukosa Roden et al., 1996. ALB juga dapat merangsang peningkatan glukoneogenesis dan
menurunkan ambilan insulin oleh hepar Boden et al., 2001. Hipotesis dari Randle ini masih banyak dipertentangkan dan belum diterima sepenuhnya. Peneliti lainnya
membuat suatu unifying hypothesis, dimana peningkatan ALB akan meningkatkan metabolit dari asam lemak intraseluler seperti diacylglycerol, fatty acyl CoA atau
ceramide yang akan mengaktifasi serinethreonine kinase cascade mungkin dimulai oleh protein kinase C, akan mengakibatkan fosforilasi dari
serinethreonine pada substrat reseptor insulin. Bentuk fosforilasi serin dari protein ini tidak dapat mengaktifasi PI-3 kinase sehingga menurunkan aktifasi transport
glukosa dan aktifitas lain di bawahnya Shulman, 2000; Boden and Laakso, 2004. Bagaimanapun juga berbagai hipotesis yang ada masih perlu pembuktian
lebih lanjut mengenai peran ALB untuk menimbulkan resistensi insulin. ALB juga dapat meningkatkan sekresi insulin akibat rangsangan glukosa Shulman, 2000;
Frayn, 2001; Lewis, 2002.
2.5 Pengukuran Resistensi Insulin
