Hubungan Derajat Fibrosis Hati Dengan Skor Apri Dibandingkan Dengan Fibroscan Pada Pasien Hepatitis B Dan C Kronik

HUBUNGAN DERAJAT FIBROSIS HATI DENGAN

SKOR APRI DIBANDINGKAN DENGAN FIBROSCAN

PADA PASIEN HEPATITIS B DAN C KRONIK

TESIS

Oleh

IMMANUEL TARIGAN

NIM: 077101015

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

HUBUNGAN DERAJAT FIBROSIS HATI DENGAN SKOR

APRI DIBANDINGKAN DENGAN FIBROSCAN PADA

PASIEN HEPATITIS B DAN C KRONIK

TESIS

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Magister

Ilmu Penyakit Dalam dan Spesialis Penyakit Dalam dalam Program Studi

Ilmu Penyakit Dalam pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera

Utara

Oleh

IMMANUEL TARIGAN

NIM 077101015

HUBUNGAN DERAJAT FIBROSIS HATI DENGAN

SKOR APRI DIBANDINGKAN DENGAN FIBROSCAN

PADA PASIEN HEPATITIS B DAN C KRONIK

Penelitian diatas telah dipresentasikan pada tanggal 18 April 2013 dan telah diperbaiki serta dikoreksi oleh Pembimbing

Nama : dr. Immanuel Tarigan

Korektor Tesis,

Judul Tesis : HUBUNGAN DERAJAT FIBROSIS HATI DENGAN SKOR APRI DIBANDINGKAN DENGAN FIBROSCAN PADA PASIEN HEPATITIS B DAN C KRONIK

Nama Mahasiswa : Immanuel Tarigan

NIM : 077101015

Program Studi : Magister Kedokteran Klinik-Spesialis Ilmu Penyakit Dalam

Menyetujui,

Pembimbing Pertama Pembimbing Kedua

Prof. dr. Lukman Hakim Zain SpPD-KGEH dr. Mabel Sihombing, Sp.PD-KGEH NIP. 130 518 146 NIP. 195109181978111001

Ketua Program Studi Ketua Departemen Departemen Ilmu Penyakit Dalam Ilmu Penyakit Dalam

dr. Zulhelmi Bustami SpPD-KGH dr. Salli R Nasution SpPD-KGH NIP. 19530625 198201 1001 NIP.19540514 198110 1002

Penguji Tesis

Ketua : Prof. dr. OK. Moedhad Sjah, Sp.PD-KR Anggota :

1. dr. Dairion Gatot, Sp.PD-KHOM 2. dr. EN Keliat, Sp.PD-KP

Telah diuji pada

Tanggal : 18 April 2013

KATA PENGANTAR

Puji syukur yang tak terhingga senantiasa penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, atas karunia, petunjuk, kekuatan dan kemudahan sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini. Penulis sangat menyadari bahwa tanpa bantuan dari semua pihak, tesis ini tidak mungkin dapat penulis selesaikan. Oleh karena itu, perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih serta penghargaan yang setingi-tingginya kepada semua pihak yang telah membantu penulis dalam menyelesaikan tesis ini, baik secara langsung maupun tidak langsung. Rasa hormat, penghargaan dan ucapan terima kasih sebesar-besarnya penulis sampaikan kepada:

1. Dr. Salli Roseffi Nasution, SpPD-KGH, selaku ketua Departemen Ilmu

Penyakit Dalam FK USU yang telah memberikan kesempatan pada penulis untuk mengikuti pendidikan serta senantiasa membimbing, memberi dorongan, dan nasehat selama penulis menjalani pendidikan. 2. Dr. Zulhelmi Bustami, SpPD-KGH dan Dr. Zainal Safri, SpPD, SpJP

selaku Ketua dan Sekretaris Program Studi Ilmu Penyakit Dalam FK USU yang telah dengan sungguh-sungguh membantu dan membentuk penulis menjadi dokter Spesialis Penyakit Dalam yang siap mengabdi pada nusa dan bangsa.

3. Prof. Dr. Lukman Hakim Zain, SpPD-KGEH sebagai pembimbing

memberikan kemudahan dan kelancaran dalam pelaksanaan penelitian dan penyelesaian tesis ini. Selain itu, selaku mantan Ketua Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU terima kasih sebesar-besarnya penulis ucapkan atas dukungan penuh bagi penulis dalam mengenyam pendidikan.

4. Para Guru Besar, Prof. Dr. Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH, Prof. Dr.

Bachtiar Fanani Lubis, SpPD-KHOM, Prof. Dr. Habibah Hanum,

SpPD-KPsi, Prof. Dr. Sutomo Kasiman, SpPD, SpJP, Prof. Dr. OK.

Moehad Sjah, KR, Prof. Dr. Lukman Hakim Zain,

SpPD-KGEH, Prof. Dr. M. Yusuf Nasution, SpPD-KGH, Prof. Dr. Abdul

Majid, KKV, Prof. Dr. Gontar Alamsyah Siregar,

SpPD-KGEH, Prof. Dr. Harris Hasan, SpPD, SpJP, Prof. Dr. Harun Al

Rasyid Damanik, SpPD-KGK, yang telah memberikan bimbingan dan

teladan selama penulis menjalani pendidikan.

5. Seluruh staf pengajar Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU, para guru penulis: Dr. Zulhelmi Bustami, SpPD-KGH, Dr. Salli Roseffi

Nasution, SpPD-KGH, Dr. Abdurrahim Rasyid Lubis, SpPD-KGH,

Dr. Dharma Lindarto, SpPD-KEMD, Dr. Mardianto, SpPD-KEMD,

Dr. Santi Syafril, KEMD, Dr. Sri Maryuni Sutadi,

SpPD-KGEH, Dr. Betthin Marpaung, SpPD-SpPD-KGEH, Dr. Mabel Sihombing,

SpPD-KGEH, DR. Dr. Juwita Sembiring, SpPD-KGEH, Dr.

SpPD-Dr. Pirma Siburian, SpPD-KGer, SpPD-Dr. EN. Keliat, SpPD-KP, SpPD-Dr.

Zuhrial Zubir, SpPD-KAI, Dr. Dairion Gatot, SpPD-KHOM, Dr.

Sugiarto Gani, SpPD, Dr. Savita Handayani, SpPD, Dr. Ilhamd,

SpPD, DR. Dr. Blondina Marpaung, SpPD-KR, Dr. Imelda Rey,

SpPD, Dr. Syafrizal Nasution, SpPD, serta para guru lainnya yang tidak

dapat penulis sebutkan satu persatu, yang dengan kesabaran dan perhatiannya senantiasa membimbing penulis selama mengikuti pendidikan, penulis hanturkan rasa hormat dan terima kasih yang tak terhingga.

6. Dr. Dharma Lindarto, SpPD-KEMD, sebagai mantan Sekretaris

Program Studi atas kesempatan, perhatian, bimbingan, dan motivasi yang diberikan selama penulis menjalani pendidikan.

7. Direktur dan mantan Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam

Malik Medan dan RSU Dr. Pirngadi Medan, yang telah memberikan

fasilitas dan kesempatan yang seluas-luasnya kepada penulis dalam menjalani pendidikan.

8. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan dan Ketua TKP PPDS I

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah

memberikan penulis kesempatan untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

9. Drs. Abdul Jalil Amri Arma, M.Kes, selaku pembimbing statistik yang

10.Prof. Dr. Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH, Prof. Dr. T. Bahri Anwar,

SpJP, Prof. Dr. Gontar Alamsyah Siregar, SpPD-KGEH, yang telah

memberikan rekomendasi kepada penulis untuk mengikuti ujian masuk PPDS Ilmu Penyakit Dalam.

11.Seluruh senior peserta PPDS-II Gastroenterohepatologi, senior peserta

Pendidikan Endoskopi, teman sejawat stase Gastroenterohepatologi,

stase ruangan, stase poliklinik pria/wanita, stase konsultan, tanpa

adanya bantuan mereka tidak mungkin penulis dapat menyelesaikan penelitian ini.

12.Teman-teman seangkatan penulis yang memberikan dorongan

semangat: Dr. Aron M Pase Sp.PD, Dr. Donald Boy Purba Sp.PD, Dr.

Ira Ramadhani Sp.PD, Dr. Abida Sp.PD, Dr. Rini Miharty, Dr. Sari

Andriyani, Dr. M. Gusti, serta seluruh rekan seperjuangan peserta

PPDS Ilmu Penyakit Dalam FK USU, yang telah mengisi hari-hari penulis

dengan persahabatan, kerja sama, keceriaan, dan kekompakan dalam menjalani kehidupan sebagai residen.

13.Seluruh perawat/paramedik di berbagai tempat di mana penulis pernah

bertugas selama pendidikan, terima kasih atas bantuan dan kerjasama yang baik selama ini.

14.Bapak Syarifuddin Abdullah, Kak Lely Husna, Sdr. Deni, Sdri. Yanti,

15.Para pasien yang telah bersedia ikut dalam penelitian ini sehingga

penulisan tesis ini dapat terwujud.

Sembah sujud dan terima kasih tak terhingga penulis haturkan kepada kedua orangtua penulis tercinta, ayahanda Dr. Felix Litngena

Tarigan dan ibunda Srita Sinulingga, atas segala jerih payah,

pengorbanan dan kasih sayang tulus telah melahirkan, membesarkan, mendidik, mendoakan tanpa henti, memberikan dukungan moril dan materil, serta mendorong penulis dalam berjuang mencapai cita-cita. Tidak akan pernah bisa penulis membalas jasa-jasa ayahanda dan ibunda. Semoga Tuhan Yang Maha Esa senantiasa memberikan berkat, kesehatan yang baik, rahmat dan karunia kepada ayahanda dan ibunda.

Teristimewa, penulis menyampaikan terima kasih yang sedalam-dalamnya kepada istri tercinta, Dr. Primta Bangun, atas cinta kasih yang

tulus, pengertian, perhatian, kesabaran, dukungan moril dan materil serta pengorbanan luar biasa darinya yang menjadikan kekuatan bagi penulis dalam menjalani pendidikan.

Terima kasih sebesar-besarnya kepada abang dan kakak kandung penulis, Dr. Merlin Theresia Tarigan beserta keluarga, Dr. Adrian

Willem Tarigan, Sp.OT dan keluarga, Dr. Silvia Evalina Tarigan

beserta keluarga serta seluruh keluarga besarku yang telah banyak memberikan bantuan moril, semangat dan doa tanpa pamrih selama pendidikan, sehingga penulis dapat sampai di titik ini, yang tak lain merupakan pencapaian keluarga besar yang dicita citakan bersama.

Akhirnya dengan segala kerendahan hati, penulis sampaikan pula terima kasih kepada semua pihak yang tidak sempat penulis sebutkan satu persatu, yang telah membantu baik secara langsung maupun tidak langsung selama pendidikan maupun dalam penyelesaian tesis ini.

Semoga Tuhan Yang Maha Esa senantiasa memberikan limpahan rahmat dan karuniaNya kepada kita semua dan semoga penelitian ini dapat bermanfaat bagi kita dan masyarakat.

Medan, April 2013

DAFTAR ISI

KataPengantar…...i

Daftar Isi………vi

Daftar Tabel…....………viii

Daftar Gambar...ix

Daftar Singkatan………....x

Abstrak...xi

Abstract...xii

BAB I: PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang...1

1.2 Perumusan masalah...2

1.3 Hipotesis...2

1.4 Tujuan Penelitian...3

1.5 Manfaat Penelitian...3

1.6 Kerangka Konseptual...3

BAB II: TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Penyakit Hati B Kronik dan Fibrosis Hati...4

2.2 Penentuan Stadium Fibrosis Hati...4

2.2.1 Metode Invasif...4

2.2.2 Metode Noninvasif...6

BAB III: METODOLOGI PENELITIAN

3.1. Desain Penelitian...11

3.2. Waktu dan Tempat Penelitian...11

3.3.Populasi dan Sampel Terjangkau...11

3.4. Besar Sampe...11

3.5. Kriteria Inklusi...12

3.6. Kriteria Eksklusi...12

3.7. Definisi Operasional...12

3.7.1 Penyakit Hati Kronik...12

3.7.2 Fibrosis Hati ...12

3.7.3 Trombosit...12

3.7.4 AST.......13

3.7.5 FibroScan……….13

3.7.6 APRI……….13

3.8. Kerangka Operasional……….…….13

3.9. Bahan Dan Prosedur Penelitian………..14

3.9.1 Pemeriksaan Trombosit……….14

3.9.2 AST………...14

3.9.3 Pemeriksaan FibroScan…………...………...………14

3.9.4 Skor APRI………...15

4.3. Keterbatasan Penelitian………25

BAB V: KESIMPULAN DAN SARAN 5.1. Kesimpulan...26

5.2. Saran...26

BAB VII: DAFTAR PUSTAKA...27

LAMPIRAN 1. Master Tabel...30

2. Lembaran Penjelasan Kepada Subjek...32

3. Formulir Persetujuan Penjelasan...34

4. Form Data Peserta Penelitian...35

5. Persetujuan Komite Etik...36

6. Hasil Statistik………...37

7. Daftar Riwayat Hidup...44

DAFTAR TABEL Tabel 2.1. Indeks Aktivitas Histologik (HAI)...5

Tabel 2.2. Skoring METAVIR...5

Tabel 4.1. Karakteristik Data Dasar...17

Tabel 4.2. Uji Korelasi Spearman………...20

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1.1. Kerangka Konseptual...3

Gambar 2.1.Transient Elastogrphy...7

Gambar 2.2.Mekanisme Trombositopenia...10

Gambar 3.1. Kerangka Operasional………...13

Gambar 4.1. Derajat Fibrosis Menurut FibroScan...18

Gambar 4.2. Derajat Fibrosis Menurut Fibrosis………..19

Gambar 4.3. Hubungan Antara Skor APRI dan FibroScan………20

DAFTAR SINGKATAN

Singkatan Nama Penulisan

Pertama Kali

Pada Halaman

NASH Non Alcoholic Steatohepatitis 1

kPa kiloPascals 1

ECM Extra Cellular Matriks 1

APRI Aspartate Amino Transferase to Platelet Ratio Index 2

AST Aspartate Amino Transferase 2

HAI Histological Activity Index 5

HCV Hepatitis C Viral 6

HBV Hepatitis B Viral 7

ALT Alanine Amino Transferase 8

GGT Gamma Glutamil Transferase 8

INR International Normalized Ratio 8

TPO Trombopoetin 9

PAIgG Platelet Associated Immunoglobulin G 10

SD Standar Deviasi 16

SE Sensitifitas 23

HUBUNGAN DERAJAT FIBROSIS HATI DENGAN SKOR APRI DIBANDINGKAN DENGAN FIBROSCAN PADA PASIEN HEPATITIS B DAN C KRONIK

Immanuel Tarigan, Lukman Hakim Zain

Divisi Gastroenterologi dan Hepatologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Medan

ABSTRAK

Latar Belakang: Penyakit hepatitis kronik merupakan masalah global karena sering berlanjut menjadi sirosis. Saat ini banyak pemeriksaan noninvasif dalam mensubstitusi biopsi hati untuk penilaian dan evaluasi fibrosis hati. Wu,dkk telah mengusulkan skor APRI, sebuah model sederhana yang terdiri dari penanda laboratorium rutin untuk dibandingkan dengan skor APRI pada pasien hepatitis B dan C kronik.memprediksi fibrosis hati pada pasien dengan hepatitis B dan C kronis dalam rangka mengoptimalkan manajemen klinisnya.

Tujuan: Untuk mengetahui hubungan derajat fibrosis hati dengan skor APRI dibandingkan dengan FibroScan pada pasien hepatitis B dan C kronik.

Metode: Lima puluh dua pasien dengan penyakit hepatits B dan C kronik, menjalani

fibroscan di divisi Gastroenterologi dan hepatologi, RS Haji Adam Malik, Medan. Serum diambil dari 52 pasien sejak Juli 2011 hingga Januari 2012,, dianalisa aktivitas serum AST, PLT, dan skor APRI kemudian dikalkulasi. Patologi fibrosis hati digradasi berdasarkan sistem METAVIR dari skala F0-1 sampai F4. Digunakan nilai-nilai prediktif diagnostik dalam menilai hubungan skor APRI.

Hasil: Dari 52 pasien yang masuk dalam penelitian ternyata skor APRI memiliki sensitivitas 86,5% dalam mendiagnosis fibrosis hati, sebaliknya skor APRI memiliki spesifisitas sebesar 73,3% dalam mendiagnosis non fibrosis.

Kesimpulan: Skor APRI, sebuah model matematis sederhana yang berisikan petanda laboratorium rutin, dapat memprediksi significant fibrosis,dan sirosis pada pasien hepatitis B dan C kronik dengan tingkat akurasi yang tinggi, berpotensial sebagai alternatif pemeriksaan non invasif pada pasien hepatits B dan C kronik..

Kata Kunci: Skor APRI, fibroscan, fibrosis hati, penyakit hepatitis B dan C kronik

Nama : dr. Immanuel Tarigan

Alamat : Jl. Sunggal 24, Medan

Institusi : Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

RELATIONSHIP BETWEEN LIVER FIBROSIS DEGREE ON APRI SCORE COMPARE WITH FIBROSCAN IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS B AND C

Immanuel Tarigan, Lukman Hakim Zain

Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, Medical Faculty of Universitas Sumatera Utara, Medan

ABSTRACT

Background: Chronic hepatitis disease has become global problem because of its frequent progression into a cirrhosis. Nowadays there are a lot of noninvasive tests in liver biopsy substitution to examine and evaluate liver fibrosis. Wu,et al. has suggest an APRI score, a simple model consist of routine laboratory marker to predict liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B and C in order to optimalize the clinical management.

Objective: To investigate the relationship between liver fibrosis degree on APRI score compare with FibroScan in patients with chronic hepatitis B and C

Methods: Fifty two patients confirmed chronic hepatitis B and C, underwent fibroscan in division of Gastroenterology and hepatology at Haji Adam Malik hospital, Medan. Serum obtained from those 52 patients since July 2011 until January 2012,, analyzed for serum AST, ALT, and APRI Score then being calculate. Pathology of liver fibrosis is degraded by METAVIR system from F0-1 to F4 scale. The predictive diagnostic score is used in assessing APRI score relationship.

Results: From 52 patients within the study showed that APRI score has sensitivity 86,5% in diagnosing liver fibrosis, meanwhile APRI score has specificity of 73,3% in diagnosing non fibrosis.

Conclusion: APRI score, a simple model that consist of routine laboratory marker, can predict significant fibrosis, and cirrhosis in patients with chronic hepatitis B and C with high accuracy, potential as alternative noninvasive test in patients with chronic hepatitis B and C.

Key words: APRI Score, fibroscan, liver fibrosis, chronic hepatitis B and C

Nama : dr. Immanuel Tarigan

Alamat : Jl. Sunggal 24, Medan

Institusi : Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

HUBUNGAN DERAJAT FIBROSIS HATI DENGAN SKOR APRI DIBANDINGKAN DENGAN FIBROSCAN PADA PASIEN HEPATITIS B DAN C KRONIK

Immanuel Tarigan, Lukman Hakim Zain

Divisi Gastroenterologi dan Hepatologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Medan

ABSTRAK

Latar Belakang: Penyakit hepatitis kronik merupakan masalah global karena sering berlanjut menjadi sirosis. Saat ini banyak pemeriksaan noninvasif dalam mensubstitusi biopsi hati untuk penilaian dan evaluasi fibrosis hati. Wu,dkk telah mengusulkan skor APRI, sebuah model sederhana yang terdiri dari penanda laboratorium rutin untuk dibandingkan dengan skor APRI pada pasien hepatitis B dan C kronik.memprediksi fibrosis hati pada pasien dengan hepatitis B dan C kronis dalam rangka mengoptimalkan manajemen klinisnya.

Tujuan: Untuk mengetahui hubungan derajat fibrosis hati dengan skor APRI dibandingkan dengan FibroScan pada pasien hepatitis B dan C kronik.

Metode: Lima puluh dua pasien dengan penyakit hepatits B dan C kronik, menjalani

fibroscan di divisi Gastroenterologi dan hepatologi, RS Haji Adam Malik, Medan. Serum diambil dari 52 pasien sejak Juli 2011 hingga Januari 2012,, dianalisa aktivitas serum AST, PLT, dan skor APRI kemudian dikalkulasi. Patologi fibrosis hati digradasi berdasarkan sistem METAVIR dari skala F0-1 sampai F4. Digunakan nilai-nilai prediktif diagnostik dalam menilai hubungan skor APRI.

Hasil: Dari 52 pasien yang masuk dalam penelitian ternyata skor APRI memiliki sensitivitas 86,5% dalam mendiagnosis fibrosis hati, sebaliknya skor APRI memiliki spesifisitas sebesar 73,3% dalam mendiagnosis non fibrosis.

Kesimpulan: Skor APRI, sebuah model matematis sederhana yang berisikan petanda laboratorium rutin, dapat memprediksi significant fibrosis,dan sirosis pada pasien hepatitis B dan C kronik dengan tingkat akurasi yang tinggi, berpotensial sebagai alternatif pemeriksaan non invasif pada pasien hepatits B dan C kronik..

Kata Kunci: Skor APRI, fibroscan, fibrosis hati, penyakit hepatitis B dan C kronik

Nama : dr. Immanuel Tarigan

Alamat : Jl. Sunggal 24, Medan

Institusi : Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

RELATIONSHIP BETWEEN LIVER FIBROSIS DEGREE ON APRI SCORE COMPARE WITH FIBROSCAN IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS B AND C

Immanuel Tarigan, Lukman Hakim Zain

Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, Medical Faculty of Universitas Sumatera Utara, Medan

ABSTRACT

Background: Chronic hepatitis disease has become global problem because of its frequent progression into a cirrhosis. Nowadays there are a lot of noninvasive tests in liver biopsy substitution to examine and evaluate liver fibrosis. Wu,et al. has suggest an APRI score, a simple model consist of routine laboratory marker to predict liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B and C in order to optimalize the clinical management.

Objective: To investigate the relationship between liver fibrosis degree on APRI score compare with FibroScan in patients with chronic hepatitis B and C

Methods: Fifty two patients confirmed chronic hepatitis B and C, underwent fibroscan in division of Gastroenterology and hepatology at Haji Adam Malik hospital, Medan. Serum obtained from those 52 patients since July 2011 until January 2012,, analyzed for serum AST, ALT, and APRI Score then being calculate. Pathology of liver fibrosis is degraded by METAVIR system from F0-1 to F4 scale. The predictive diagnostic score is used in assessing APRI score relationship.

Results: From 52 patients within the study showed that APRI score has sensitivity 86,5% in diagnosing liver fibrosis, meanwhile APRI score has specificity of 73,3% in diagnosing non fibrosis.

Conclusion: APRI score, a simple model that consist of routine laboratory marker, can predict significant fibrosis, and cirrhosis in patients with chronic hepatitis B and C with high accuracy, potential as alternative noninvasive test in patients with chronic hepatitis B and C.

Key words: APRI Score, fibroscan, liver fibrosis, chronic hepatitis B and C

Nama : dr. Immanuel Tarigan

Alamat : Jl. Sunggal 24, Medan

Institusi : Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Penyakit hati kronik merupakan masalah global pada saat ini karena sering berlanjut pada sirosis hati dan hepatoselular karsinoma yang diawali dengan proses fibrosis di hati. Fibrosis hati terjadi akibat kerusakan kronik pada hati yang dihubungkan dengan akumulasi yang berlebihan dari ECM protein. Ini dapat dijumpai pada banyak tipe dari penyakit hati kronik.Beberapa penyebab utama fibrosis hati antara lain adalah infeksi kronis dari virus B dan C, peminum alkohol, dan non alcoholic steatohepatitis (NASH). Akumulasi dari ECM protein mengakibatkan terbentuknya jaringan ikat fibrous sehingga berkembangnya nodul yanag akan merusak arsitektur hati. Bila sudah terbentuk nodul maka keadaan ini disebut sirosis. Fibrosis hati digambarkan sebagai suatu respon penyembuhan luka terhadap jejas hati kronik (Bataller, 2005), (Friedman, 2003), (Gressner, 2006), (Pinzani, 2005),

Sejak diketahui bahwa fibrosis sebagai problem utama yang menyebabkan morbiditas dan mortalitas pada penyakit hati kronis, penentuan derajat fibrosis sangat diperlukan untuk memberikan pengobatan dini dan benar. Biopsi hati sebagai metode invasif masih sebagai baku emas dalam menegakkan diagnosis derajat fibrosis. Karena begitu banyak hambatan-hambatan yang dialami dengan metode invasif ini, banyak penelitian yang mencoba mendiagnosis derajat fibrosis dengan metode noninvasif. Kesulitan yang dihadapi adalah gambaran klinis tidak selalu sesuai dengan gambaran derajat fibrosis dan tidak semua penderita bersedia untuk dibiopsi. Karena itu, sulit mendapatkan jumlah sampel yang sama untuk tiap – tiap kelompok derajat fibrosis (Poynard, 2008), ( Wu, 2010 )

Saat ini telah dikenal Ultrasound elastography, yang secara komersil dikenal sebagai FibroScan, dimana alat ini dapat menilai derajat fibrosis hati

secara secara signifikan yang dapat disetarakan dengan derajat biopsi hati (Kwang, 2010), (Wu, 2010).

Ketelitian diagnostik FibroScan lebih tinggi dibandingkan dengan penanda biokimia untuk menilai derajat fibrosis hati. Keuntungan FibroScan ialah cepat, tidak ada rasa sakit dan kesalahan interpretasi lebih sedikit dibandingkan dengan biopsi hati ( Wu, 2010)

Pengetahuan mengenai fibrosis hati melalui pemeriksaan non invasive juga dapat ditentukan dengan menggunakan skor APRI. Dimana dengan membandingkan AST dengan trombosit, model ini konsisten dan objektif pada laboratorium rutin pasien pasien dengan penyakit hati kronis ( Wu,2010).

Takemoto dkk tahun 2009 meneliti bahwa semakin tinggi derajat fibrosis semakin rendah juga kadar trombosit pada pasien dengan hepatitis C kronik. Wai dkk tahun 2009 meneliti tingkat keparahan fibrosis hati dengan menggunakan skor APRI. Wu dkk tahun 2010 meneliti derajat fibrosis pada pasien hepatitis B dengan menggunakan skor APRI.

Pada penelitian ini peneliti bermaksud untuk menilai hubungan derajat fibrosis hati berdasarkan petanda biokimia noninvasif yaitu skor APRI yang relatif murah dan pemeriksaannya dapat dilakukan hampir di seluruh laboratorium di daerah dalam memprediksi fibrosis hati pada pasien hepatitis B dan C kronik, dengan FibroScan yang masih relatif mahal dan hanya tersedia pada sentra pelayanan tertentu untuk penyediaan referensi dalam hal pengenalan model prediktif noninvasif sebagai alternatif diagnostik untuk menentukan derajat fibrosis hati dalam manajemen klinikal pada pasien dengan infeksi hepatitis B dan C kronik. Belum ada penelitian mengenai hubungan derajat fibrosis hati yang ditentukan dengan skor APRI dibandingkan dengan FibroScan pada pasien hepatitis B dan C kronik di Indonesia (sepengetahuan penulis ). Oleh karena itu penulis ingin meneliti hubungan tersebut.

1.2 Perumusan masalah

1.3 Hipotesis

Ada hubungan derajat fibrosis hati dengan skor APRI dibandingkan dengan FibroScan pada pasien hepatitis B dan C kronik.

1.4 Tujuan Penelitian

Untuk mengetahui hubungan derajat fibrosis hati dengan skor APRI dibandingkan dengan FibroScan pada pasien hepatitis B dan C kronik.

1.5 Manfaat Penelitian

a.Untuk mengetahui hubungan derajat fibrosis hati dengan skor APRI dibandingkan dengan FibroScan pada pasien hepatitis B dan C konik.

b.Skor APRI dapat digunakan sebagai alternatif dalam menentukan fibrosis hati.

1.6 Kerangka konseptual

Skor APRI FibroScan

Bukan fibrosis ( <0,5 ) F0-1

Fibrosis ( 0,5-1,5 ) F2

Sirosis(>1,5) F3

F4

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Penyakit Hati kronik B dan C dan fibrosis hati

Penyakit hati kronik adalah suatu penyakit nekroinflamasi hati yang berlanjut dan tanpa perbaikan paling sedikit selama 6 bulan. Penyakit hati kronik dapat asimtomatik atau disertai gejala-gejala seperti mudah lelah, malaise dan nafsu makan berkurang. Serum aminotransferase dapat meningkat secara sementara atau menetap. Ikterus sering tidak ditemukan, kecuali pada kasus - kasus stadium lanjut. Keadaan ini dapat disertai splenomegali, limfadenopati, berkurangnya berat badan, dan demam ( Akbar, 2007 ).

Fibrosis hati adalah suatu respon penyembuhan luka yang ditutupi oleh matriks ekstraselluler atau parut. Fibrosis hati merupakan keadaan lanjutan dari hepatitis kronis yang berlanjut menjadi sirosis. Fibrosis hati juga sebagai akibat dari kerusakan hati kronik oleh karena beberapa penyebab termasuk hepatitis B dan C, minum alkohol yang berlebihan, steatohepatitis-non alkoholik (NASH) dan kelebihan besi. Kerusakan hati menyebabkan sel stellata hati menjadi hiperaktif dan memicu peningkatan sintesis matriks ektrasellular.(Sembiring, 2009), (Tsukada, 2006).

Hepatitis kronik B dan C sering menyebabkan terjadinya fibrosis hati. Dengan meningkatnya pengetahuan terhadap mekanisme terjadinya fibrosis hati bersama-sama dengan strategi pengobatan yang efektif, maka membuka peluang untuk upaya mengevaluasi progresivitas dari fibrogenesis penyakit hati kronik. (Wolber, 2002).

2.2Penentuan Stadium Fibrosis Hati 2.2.1 Metode Invasif

Biopsi hati merupakan salah satu baku emas dalam menegakkan diagnosis fibosis hati. Dimana biopsi hati dapat menilai, mendeteksi dan memonitoring fibrosis hati. Karena begitu banyak hambatan-hambatan yang dialami dengan metode invasif ini, banyak penelitian yang mencoba mendiagnosis derajat fibrosis

kemajuan dalam diagnosis. Biopsi hati tidak boleh lebih lama lagi dianggap sebagai lini pertama penilaian fibrosis pada sebagian besar penyakit hati kronik (Poynard, 2008).

Grading aktivitas penyakit hati dapat dievaluasi dari gejala klinis, serologi serum aminotransferase dan histopatologi biopsi hati. Secara histologis, patolog dapat melihat : inflamasi, kerusakan interlobular dan nekrosis. Dalam praktek sehari-hari, laporan yang adekuat mencakup estimasi yang akurat berupa lesi minimal, mild, moderate atau severe. Namun untuk perbandingan biopsi pre dan

post-treatment dan untuk mengevaluasi trial terapeutik, maka digunakan scoring systems. Berbagai jenis sistem skoring telah dipakai untuk menilai staging fibrosis hati seperti skor METAVIR oleh Poynard dkk, Knodell dkk, skor Ishak, dan analisis biopsi dengan morfometri komputer menggunakan pewarnaan jaringan. Salah satu klasifikasi histologik untuk menilai aktivitas peradangan yang terkenal adalah Histological Activity Index (HAI), yang ditemukan oleh Knodell pada tahun 1981.

Tabel 2.1 Indeks Aktivitas Histologik (HAI) (Soemohardjo dan Gunawan, 2009)

Komponen Skor

Nekrosis periportal dengan atau tanpa bridging necrosis 0-10 Regenerasi intralobular dan nekrosis fokal 0-4

Inflamasi portal 0-4

Pada saat ini skor METAVIR direkomendasikan untuk menilai fibrosis hati (Tabel) :Tabel 2.2 Skoring METAVIR pada fibrosis hati(Sebastiani, 2006)

____________________________________________________ Stage Gambaran

____________________________________________________ F0 Tanpa fibrosis

F1 Fibrosis portal tanpa fibrosis septa

F2 Fibrosis portal dengan sedikit fibrosis septa F3 Fibrosis septal tanpa sirosis

F4 Sirosis

____________________________________________________

2.2.2 Metode Noninvasif 2.2.2.1 FibroScan

FibroScan merupakan suatu teknologi elastrography yang mampu menentukan stadium fibrosis hati lebih sensitif dengan mengukur rerata kekakuan hati dimana kekakuan hati dihubungkan dengan derajat fibrosis. Keuntungan fibroscan ialah non invasive, cepat , tidak ada rasa sakit dan kesalahan interpretasi lebih sedikit dibandingkan dengan biopsi hati (Grigorescu, 2010), (Al-Ghamdi, 2010). Gomez Dominguez dkk tahun 2006 meneliti bahwa fibroscan memiliki nilai sensitifitas 85% untuk menilai fibrosis hati dengan nilai cut offs 4,0 kPa.Jing dkk dalam jurnal tahun 2009 meneliti bahwa nilai median untuk kekakuan hati 5.2, 7.2, 8.2, 11.4 dan 16,9 kPa untuk F0,F1,F2,F3 dan F4. Takemoto dkk meneliti bahwa FibroScan memiliki nilai sensitivitas 100% dan spesifisitas 73,9% untuk menilai fibrosis hati advanced stage (F3-4) dengan nilai cut-off 15 kPa ( Takemoto, 2009), ( Wu, 2010 ).

Karena TE pertama sekali berkembang di Perancis, banyak studi mengenai manfaatnya dipelajari di negara-negara Eropa dimana prevalensi hepatitis C kronik lebih tinggi. Data ekstensif terhadap peran klinis TE dalam mengkaji fibrosis hati pada pasien hepatitis kronis C telah dikumpulkan. Baru-baru ini, beberapa studi meta analisis melaporkan bahwa TE adalah suatu alat noninvasif yang dapat dipercaya untuk mendeteksi advanced fibrosis dan sirosis hati ( Kim, 2010 ).

Ziol dkk membandingkan akurasi FibroScan dengan hasil pemeriksaan biopsi pada 251 pasien hepatitis C virus (HCV). Mereka menemukan bahwa pengukuran pengerasan hati dan gradasi fibrosis berkorelasi dengan baik, dengan nilai cut-off optimal yang ditentukan pada 8,7 dan 14,5 kPa untuk F ≥2 dan F=4 ( Ziol, 2005 )

Amellal dkk dari Maroko telah meneliti adanya hubungan antara FibroScan dengan biopsi hati pada 125 pasien HCV. Studi ini memperlihatkan bahwa biopsi hati dan FibroScan sejalan dalam mendeteksi untuk penilaian fibrosis pada HCV. Angka rata-rata kesesuaian antara FibroScan dan biopsi hati

mendeteksi significant fibrosis (F2) yaitu 78,8% (Kappa = 0,40; p < 0,001), sebaik dalam mendeteksi severe fibrosis (F3, F4) yaitu 77.5% (Kappa = 0.68; p < 0.001) ( Amellal, 2009 ).

Marcellin dkk juga meneliti akurasi FibroScan pada 173 pasien hepatitis B kronis yang dilakukan biopsi hati dan didapatkan hasil adanya korelasi yang baik antara pengukuran kekakuan hati (kPa) dengan biopsi, dengan nilai cut-off optimal yang ditentukan pada 7,2 dan 11 kPa untuk F ≥2 dan F=4 dan menyatakan bahwa FibroScan bisa diandalkan untuk mendeteksi fibrosis dan sirosis pada pasien HBV dengan SE 0,70 dan SP 0,83 untuk F ≥2 dan SE 0,93 serta SP 0,87 untuk F=4 ( Marcellin, 2009 ).

Pada penelitian ini, cut-off yang dipergunakan sesuai dengan cut-off dari Ledinghen dan Vergniol (Gambar 2.1), dengan nilai cut-off yang memang sesuai dengan penelitian yang telah dipublikasikan sebelumnya, dengan F0-1 = 0-7,1 kPa; F2 = >7,1-9,3 kPa; F3 = >9,3-14,5 kPa; F4 = >14,5 kPa ( Ledinghen, 2008 ).

Serum marker dapat digunakan untuk fibrosis hati.Serum marker untuk fibrosis hati dibagi atas 2 kelompok yaitu petanda langsung dan tidak langsung.

A. Petanda tidak langsung

Studi studi sebelumnya telah mengevaluasi petanda non invasive untuk memprediksi keberadaan fibrosis atau sirosis pada penderita hepatitis kronis, seperti :

1. Rasio AST/ALT ( indeks AAR: Rasio AST/ALT lebih besar dari 1 dengan kuat menyarankan sirosis dengan sensitivitas 78% dan spesifisitas 97%

2. Skor PGA: Kombinasi pengukuran indeks protombin, GGT dan apolipoprotein A1 (PGA).

3. Fibrotest, pemeriksaan melibatkan alfa-2 makroglobulin, alfa2 globulin, gamma globulin, apolipoprotein A1, gamma GT, dan bilirubin total.

4. Acti Test, pemeriksaan memodifikasi Fibrotest dengan menyertakan ALT

5. Skor Forns ( indeks Forns), berdasarkan 4 variabel umum dijumpai di kloinik meliputi jumlah trombosit, umur, level kolesterol, dan GGT. 6. Rasio AST/trombosit (indeks APRI), model ini konsisten dan objektif

pada laboratorium rutin pasien pasien dengan hati kronis.

7. Fibroindex menggunakan variable trombosit, AST dan YGlobulin. 8. Kombinasi AST,INR, trombosit( indeks GUCI)

B.Penanda langsung (direct marker)

Penanda langsung seperti : Collagen type IV, Hyaluronic acid, Procollagen III peptide, Platelet.

Skor APRI merupakan petanda fibrosis hati non invasive, pertama kali dikemukakan oleh Wai dkk, dengan menggunakan variable AST dan jumlah trombosit. Rumus untuk menghitung skor adalah

Kadar AST/ Batas atas normal AST x 100 APRI =

Trombositopenia merupakan suatu gangguan hematologi yang paling sering terjadi pada pasien-pasien dengan penyakit hati kronik. Mekanisme patogenesis yang menyebabkan gangguan ini masih belum sempurna diketahui. Berdasarkan beberapa literatur, hal ini dihubungkan dengan sekuestrasi dan penghancuran trombosit dalam limpa yang terjadi akibat ketidakmampuan sumsum tulang mengompensasi peningkatan produksi trombosit. Hipersplenisme terjadi pada pasien-pasien

Perpindahan trombosit dari sirkulasi perifer ke limpa tersebut dapat menyebabkan trombositopenia meskipun masa hidup trombosit normal, total massa tubuh normal, dan produksi trombosit tidak terganggu. Usaha untuk melakukan koreksi trombosit yang rendah dengan pintasan portosistemik dan splenektomi belum memberikan hasil yang baik. Demikian juga prosedur dekompresi portal telah gagal memperbaiki jumlah trombosit secara konsisten dalam jangka waktu yang lama meskipun tekanan portal berkurang. Hipotesis lain menyebutkan, bahwa peningkatan trombosit yang dihubungkan dengan immuno- globulin terjadi pada pasien - pasien dengan hepatitis kronik dan kemungkinan mekanisme ini juga terlibat. Walaupun kadar trombosit dihubungkan dengan immunoglobulin, hubungannya dengan trombositopenia belum begitu jelas karena peningkatan kadar ini mungkin ditemukan pada pasien hepatitis kronik dengan jumlah trombosit yang normal. Ada faktor lain di samping splenomegali dan destruksi mediated immunologically yang mungkin berperan dalam patogenesis trombositopenia pada penyakit hati kronik, faktor lain itu adalah trombopoietin (TPO). Pada hepatitis C kronik terjadinya trombositopenia masih belum jelas, diduga karena terjadinya fibrosis hati di daerah sentral. Prevalensi penyakit hati lanjut dengan suatu gambaran yang bervariasi dan merupakan komplikasi yang umum dari hipertensi portal. Pembelokan aliran darah portal ke limpa menyebabkan suatu keadaan perpindahan yang berlebihan (hyper-inflow) yang kemudian dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi trombosit limpa ( Kajihara, 2003 ), ( Sembiring, 2009 )

didominasi oleh sitokin yang mengontrol pembentukan megakariosit dan trombosit. Hal ini mengidentifikasi trombositopenia pada HCV kronik sangat berhubungan dengan aktifitas penyakit dan progresivitas jangka panjang ( Kajihara, 2003 ), ( Sembiring, 2009 ).

Olariu dkk menyatakan bahwa hepatitis C kronik dihubungkan dengan trombositopenia berdasarkan 3 proses patologis seperti yang diperlihatkan pada gambar 2.2 (Olariu, 2010). Sedangkan Nagamine dkk telah melaporkan pada hepatitis B kronik bahwa trombositopenia berhubungan dengan PAIgG ( Platelet-associated immunoglobulin G) ( Nagamine, 1996 )

Gambar 2.2 Mekanisme trombositopenia pada hepatitis C kronik

AST merupakan prediktor terhadap penyakit hati ringan sampai berat. Peningkatan AST berhubungan dengan kelainan hati yang meningkatkan pelepasannya dari mitokondria dan penurunan klirens akibat fibrosis ( Wu, 2010 )

BAB III

METODOLOGI PENELITIAN

3.1Desain penelitian

Penelitian dilakukan dengan cara potong lintang 3.2Waktu dan tempat penelitian

Penelitian dilakukan mulai Juli 2011 s/d Januari 2012, di Ruang Rawat Penyakit Dalam RS H.Adam Malik Medan

Penelitian ini telah mendapat persetujuan Health Research Ethical Committee

Sumatera Utara.

3.3Populasi dan Sampel terjangkau

Populasi adalah semua penderita hepatitis B dan C kronik

Sampel adalah semua populasi penderita hepatitis B dan C kronik yang dirawat di Rumah Sakit H Adam Malik Medan

3.4 Besar Sampel

Perkiraan besar sampel 25 orang Sampel tunggal

Rumus yang digunakan N = [ Zα + Zβ ]2 0,5 In ( 1 + r ) / ( 1 – r )

+ 3

Untuk menentukan besar sampel tunggal minimal pada uji hipotesa dengan menggunakan koefisien korelasi ( r ) diperlukan informasi :

1. Perkiraan koefisien korelasi r ( dari pustaka )

2. Tingkat kemaknaan ( ditetapkan peneliti ) sampel tunggal 3. Power atau Zβ ( ditetapkan peneliti )

r = 0,35

3.5 Kriteria inklusi

Penderita penyakit hati kronik,yang disebabkan oleh hepatitis B atau C dengan viral marker (+) dan belum pernah mendapat pengobatan hepatitis sebelumnya,baik wanita maupun pria berusia 18 tahun ke atas dan bersedia ikut dalam penelitian

3.6Kriteria eksklusi

Penderita Sirosis Hati stadium dekompensata yang ditegakkan berdasarkan pemeriksaan klinis, laboratorium dan USG, peminum alkohol >30 gram /hari, penyakit hati metabolik, HCC dan penyakit infeksi selain hepatitis kronis HBV, HCV.

3.7 Definisi Operasional 3.7.1 Penyakit hati kronik

Penyakit hati kronik adalah suatu keadaan terjadinya peradangan dan nekrosis di hati, dapat ditandai secara klinis : lekas capek, hepatomegali dan kelainan laboratorium yaitu meningkatnya transaminase dan bilirubin baik terus menerus ataupun berfluktuasi selama 6 bulan

3.7.2 Fibrosis Hati

Fibrosis hati merupakan suatu keadaan patologis yang terjadi akibat kerusakan hati yang kronis dan adanya ketidakseimbangan antara sintesis, dan perusakan serabut kolagen. Bila sintesis lebih meningkat, fibrosis akan progresif. Struktur lobulus hati masih utuh karena belum dijumpai bentuk pseudolobule.

3.7.3 Trombosit

Trombosit merupakan komponen darah yang dihasilkan dari megakariosit sumsum tulang, suatu sel besar dengan 8 sampai 32 nukleu. Secara fisiologis berperan dalam hemostatis, berfungsi menghentikan perdarahan pada permulaan dan pada luka kecil dapat menyebabkan hemostatis yang menetap. Trombosit tidak

3.7.4 AST

AST ( Aspartate Aminotransferase ) adalah enzim yang terdapat dalam sel hati tetapi terdapat juga dalam sel jantung, otot skletal, ginjal otak, pankreas, limpa dan paru. Enzim ini akan dikeluarkan ke sirkulasi apabila terjadi kerusakan atau kematian sel. Tingginya kadar enzim ini berhubungan langsung dengan jumlah kerusakan sel. Kerusakan sel akan diikuti dengan peningkatan kadar AST dalam 12 jam dan tetap meningkat selama 5 hari.

3.7.5 FibroScan

FibroScan merupakan suatu teknologi elastrograpfi yang mampu menentukan stadium fibrosis hati lebih sensitif dengan mengukur rerata kekakuan hati dimana kekakuan hati dihubungkan dengan derajat fibrosis.

3.7.6 APRI

APRI ( AST to platelet Ratio Index ) adalah suatu pemeriksaan nonivasif sebagai petanda awal fibrosis hati dengan menggunakan variable AST dan jumlah trombosit.

Rumus untuk menghitung skor adalah : APRI = Kadar AST/ batas atas normal AST Trombosit (10

x 100

9

Skor < 0,5 adalah bukan fibrosis, skor antara 0,5-1,5 adalah fibrosis dan skor > 1,5 adalah sirosis.

/L)

3.8 Kerangka Operasional

Hepatitis B dan C kronik Anamnesa

Pemeriksaan fisik Darah rutin

LFT Viral marker

3.9. Bahan Dan Prosedur Penelitian

3.9.1. Pemeriksaan trombosit ( oleh petugas laboratorium RS.HAM) a. Sampel yang diperlukan darah EDTA atau darah kapiler

b. Isi pipet dengan darah sampai garis 0,5 bila diketahui trombositopenia diisi sampai garis I

c. Sambil menahan dengan ujung jari, isi pipet dengan Rees Ecker sampai garis 101, kemudian letakkan horizontal

d. Sambil menekan kedua ujung pipet, pipet digoyang selama 3 - menit e. Isi kamar yang twelah ditutup dengan larutan tersebut setelah terlebih

dahulu membuang 3 tetes pertama larutan tersebut.

f. Biarkan kamar hitung selama 2 menit, kemudian trombosit dihitung dibawah mikroskop dengan pembesaran 40x. Bidang yang dihitung adalah semua bidang kecil sebanyak 25 buah (E). Perhitungan trombosit n x 10 x 200/mm3

3.9.2. AST ( oleh petugas laboratorium RS.HAM ) Bahan : Serum plasma heparin / EDTA

Alat yang digunakan : Spektrofometer Dengan start reagent

1. Serum plasma 100 uL 2. Larutan Reagent 1000 uL

3. Campur, sesudah 1 menit tambahkan : Start reagent 250 uL

4. Campurkan dan sesudah 1 menit ukur penurunan absorbsi setiap menit selama 3 menit.

5. Perhitungan : Aktivitas enzym = (Δ A/min ) x F IU/! ( F: 2143 ) 3.9.3. Pemeriksaan fibroScan

a. Lobus kanan dari liver dinilai melalui bidang intercostal sementara pasien berbaring dalam posisi terlentang dengan lengan kanan pada abduksi maksimum.

b. Operator menempatkan tranluser ke kulit, yang telah diberi dengan gel.Dibantu dengan isyarat waktu ultrasound dan pencitraan mode-A.

ditentukan dengan tepat. Kedalaman pengukuran adalah antara 25 dan 65 mm.

d. Hasil ini hanya dapat dipercaya setelah dilakukan sepuluh tindakan yang berhasil dan lebih dari 65% tingkat keberhasilan dari pengukuran diperoleh.

3.9.4. Skor APRI

APRI = Kadar AST/ batas atas normal AST Trombosit (10

x 100

9

/L)

3.10. Analisa Statistik

Untuk melihat hubungan hasil pengukuran fibroscan dengan skor APRI. Korelasi Pearson digunakan apabila data kedua kelompok berdistribusi normal. Apabila tidak berdistribusi normal maka digunakan korelasi Spearman.

BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

4.1 Hasil Penelitian

Telah dilakukan penelitian dengan cara potong lintang di ruang rawat penyakit dalam RSUP H.Adam Malik di Medan pada bulan Maret 2013. Dilakukan screening terhadap hepatitis B atau C dengan viral marker (+). Terdapat 52 pasien yang memenuhi kriteria inklusi dimana 37 orang merupakan pasien Hepatitis B dan 15 orang lainnya merupakan pasien hepatitis C. Karakter klinis, biokimia dan derajat fibrosis hati telah disimpulkan pada tabel 4.1. seluruh data yang telah didapat kemudian dilakukan uji tes normalitas Kolmogorv-Smirnov untuk melihat distribusi dari data data tersebut. Dari hasil uji tes normalitas diperoleh data yang memiliki distribusi normal sehingga dipilih mean sebagai ukuran pemusatan dan standar deviasi ( SD ) sebagai ukuran penyebaran.

Umur rata rata pasien adalah 47,12±12,649 tahun, dengan jenis kelamin pria lebih banyak dibandingkan wanita yaitu 33 orang dengan persentase 63,5% ( tabel 4.1). Seluruh pasien tidak berada dalam keadaan sirosis hepatis dekompensata. Prevalensi infeksi HBV di Indonesia berkisar antara 2,5 % ( di Banjarmasin ) sampai 36% ( di Dili ). Indonesia masuk dalam kelompok prevalensi sedang sampai tinggi ( Zain, 2006 ). Pada penelitian ini didapatkan 37 orang dengan hepatitis B kronik, sedangkan 15 orang sisanya menderita hepatitis C kronik.

Tabel 4.1 Karakteristik Data Dasar dari 52 subjek penelitian

Variabel

n = 52

Usia (tahun, mean ± SD) 47.12 ± 12.64

Jenis Kelamin pria (n, %) 33.(63.5)

Etiologi

• Hepatitis B (n, %)

• Hepatitis C (n, %)

37 (71,2) 15 (28.8) Laboratorium

• PLT (109

• PLT < 150 ( 10 /L)

9

• PLT > 150 ( 10 /L )

9

• AST (IU/L)

/L )

171.17 ± 88.84 21 31 109.27 ± 278.97

Skor APRI (n,%)

• <0,5 • 0,5-1,5 • >1,5 16 (30,8) 21(40,4) 15(28,8) Skor FibroScan (mean ± SD) 22.33 ± 19.92 Derajat fibrosis berdasarkan

FibroScan (n, %)

• F0-1

• F2

• F3

• F4

15 (28.8) 4 (7.7)

9 (17.3) 24 (46.2)

Gambar 4.1 Derajat fibrosis menurut FibroScan

Dari derajat fibrosis hati yang di gradasi berdasarkan FibroScan diperoleh derajat fibrosis yang absen dan ringan (F0-F1) sebesar 28,8% ( 15 orang ), F2 dengan persentase 7,7% ( 4 orang ), F3 sebesar 17,3% ( 9 orang ) dan persentase F4 sebesar 46,2% ( 24 orang ) dari keseluruhan pasien. Significant fibrosis (F2-4) sebesarr 71,2% ( 37 orang ) ( Gambar 4.1 ).

Gambar 4.2 Derajat fibrosis menurut skor APRI

Sedangkan penilaian derajat fibrosis hati menurut skor APRI didapatkan hasil 28,8% ( 15 orang ) dengan fibrosis berat, 40,4% ( 21 orang ) dengan fibrosis dan 30,8% ( 16 orang ) bukan fibrosis. ( Gambar 4.2 ).

Correlations

1.000 .628** . .000

52 52

.628** 1.000

.000 .

52 52

Correlation Coefficient Sig. (2-tailed)

N

Correlation Coefficient Sig. (2-tailed)

N APRI

Fibroscan Spearm an's rho

APRI Fibroscan

Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed). **.

Tabel 4.2 Uji korelasi Spearman

Dengan mengunakan uji korelasi Spearman didapakan hasil korelasi seluruhnya bahwa ada hubungan yang positif antara skor APRI dan derajat fibrosis berdasarkan FibroScan ( r = 0,628, p < 0,05 ) ( Tabel 4.2 )

APRI

12.50 10.00

7.50 5.00

2.50 0.00

80.0

60.0

40.0

20.0

0.0

R Sq Linear = 0.219 Fibroscan

Pada Gambar 4.3 disajikan hasil korelasi derajat fibrosis hati berdasarkan skor APRI dengan fibrosis hati berdasakan FibroScan. Hasilnya menunjukkan adanya hubungan yang bermakna antara derajat fibrosis hati berdasarkan skor APRI dengan derajat fibrosis hati berdasarkan FibroScan.

Tabel 4.3 Uji sensitivitas dan spesifisitas

APRI * Fibroscan Crosstabulation

32 4 36

25.6 10.4 36.0 88.9% 11.1% 100.0% 86.5% 26.7% 69.2% 61.5% 7.7% 69.2%

5 11 16

11.4 4.6 16.0 31.3% 68.8% 100.0% 13.5% 73.3% 30.8% 9.6% 21.2% 30.8%

37 15 52

37.0 15.0 52.0 71.2% 28.8% 100.0% 100.0% 100.0% 100.0% 71.2% 28.8% 100.0% Count

Expected Count % within APRI % within Fibroscan % of Total

Count

Expected Count % within APRI % within Fibroscan % of Total

Count

Expected Count % within APRI % within Fibroscan % of Total

> 0.5

<= 0.5 APRI

Total

F2, F3 dan F4 F0-1 : 0-7,1 Fibroscan

Total

Dari hasil uji sensitivitas APRI terhadap FibroScan ( Tabel 4.3 ) didapatkan hasil 86,5% artinya APRI dapat mendiagnosis fibrosis hati berat dengan PPV 88,9% dan NPV 31,3%.. Sebaliknya spesifisitas APRI sebesar 73,3% dimana APRI dapat digunakan untuk mendiagnosis non fibrosis.

4.2 Pembahasan

Penyakit hati kronik yang disebabkan oleh HBV dan HCV sering berlanjut menjadi sirosis hati dan HCC dimana diawali dengan proses fibrosis hati akibat dari kerusakan hati yang kronik dan dihubungkan dengan adanya akumulasi dari protein MES dimana proses ini akan menyebabkan rusaknya arsitektur hati dan terbentuknya jaringan ikat fibrosis sehingga mengakibatkan terbentuknya nodul. Saat ini ada beberapa metode dalam menilai tingkat keparahan dari fibrosis hati. Metode invasive seperti biopsi hati merupakan baku emas untuk mendiagnosis fibrosis hati. Meskipun biopsi hati masi memiliki beberapa keterbatasan seperti biaya mahal, adanya komplikasi setelah tindakan, kesalahan dalam pengambilan sampel, variabilitas dalam interpretasi patologi, serta kecenderungan penolakan pasiendibiopsi berkali kali untuk mengetahui perkembangan penyakit.Komplikasi yang paling sering dari biopsi hati adalah rasa nyeri dan perdarahan. Selain itu dapat pula terjadi resiko kematian dengan isidensi sebesar 1/10.000 hingga 1/20.000 akibat prosedur ( Wu, 2010 )

Beberapa tahun terakhir banyak studi dalam model diagnostik fibrosis hati noninvasive pada penyakit hati kronis yang telah dipublikasikan meskipun kebanyakan diterapkan pada penyakit hati C kronik. Salah satu pemeriksaan noninvasive dalam menegakkan diagnosis fibrosis hati adalah skor APRI (Aspartate aminotransferase to Platelet Ratio Index ) pertama sekali dilakukan pada pasien fibrosis hati akibat hepatitis C kronik oleh Wai dkk pada tahun 2003. Pemeriksaan ini sederhana dan mudah dilakukan karena hanya menggunakan 2 indikator pemeriksaan laboratorium yang terjangkau dan rutin diperiksa pada seluruh pasien, serta tidak membutuhkan perhitungan yang sulit. APRI menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam memprediksi fibrosis hati akibat hepatitis C kronik. Penggunaan skor APRI dalam mendiagnosis fibrosis hati pada pasien hepatitis B kronik belum sepopuler penggunaannya pada pasien hepatitis C kronik, dan masih terdapat beberpa pandangan yang kontroversial dalam penggunaan tersebut. Metode noninvasif berupa FibroScan ternyata lebih sensitif dalam menentukan stadium fibrosis hati dengan mengukur rerata kekakuan hati

lebih cepat, tidak ada rasa sakit dan kesalahan dalam interpretasi juga lebih sedikit dibandingkan dengan biopsi hati ( Wu, 2010 ).

Takemoto dkk tahun 2009 meneliti bahwa FibroScan memiliki sensitivitas 100% dan spesifisitas 73,9% untuk menilai fibrosis hati advanced stage (F3-4) dengan nilai cut-off 15 kPa. Pada peneliian ini cut-off yang digunakan sesuai dengan cut-off dari Ledinghen dan Verginol tahun 2008, dengan F0-1 = 0-7,1 kPa, F2 = >7,1-9,3 kPa, F3 = >9,3-14,5 kPa dan F4 = >14,5 kPa(Takemoto,2009 )

Marcellin dkk meneliti tingkat akurasi dari FibroScan pada 173 pasien hepatits B kronik yang dilakukan biopsi hati dan didapatkan hasil adanya korelasi yang baik antara pengukuran kekakuan hati ( kPa ) dengan biopsy, dengan nilai cut-off optimal yang ditentukan pada 7,2 dan 11 kPa untuk F≥2 dan F=4 dan menyatakan bahwa FibroScan bisa diandalkan untuk mendeteksi sirosis dan fibrosis pada pasien HBV dengan SE 0,70 dan SP 0.83 untuk F≥2 dan SE 0,93 serta SP 0,87 untuk F=4 ( Marcellin, 2009 ).

Pada penelitian ini, derajat fibrosis hati berdasarkan FibroScan diperoleh hasil fibrosis yang absen dan ringan (F0-F1) sebesar 28,8% ( 15 orang ), F2 dengan persentase 7,7% ( 4 orang ), F3 sebesar 17,3% ( 9 orang ) dan persentase F4 sebesar 46,2% ( 24 orang ) dari keseluruhan pasien. Hal ini sesuai dengan penelitian Ziol dan Castera pada tahun 2005 yang menyatakan bahwa FibroScan akurat untuk diagnosis sirosis ( F4 ). Malekzadeh dkk pada tahun 2011, mengemukakan bahwa akurasi FibroScan sangat baik dalam mendiagnosis sirosis dan merupakan metode noninvasif paling akurat untuk deteksi dini dari sirosis ( Nagamine, 1996 )

Pada penelitian ini, model noninvasif berupa serum marker indirek untuk kalkulasi skor APRI diterapkan pada 52 pasien hepatitis kronik B dan C. Marker indirek untuk fibrosis hati lebih sederhana dan mudah dilakukan dibandingkan marker direk yang tidak rutin yang tersedia di rumah sakit. Kekuatan beberapa marker indirk ini adalah pada kesederhanaannya dan langsung bisa digunakan

rendah juga kadar trombosit pada pasien dengan hepatitis C kronik (Takemoto, 2009). Wai dkk terhadap 218 penderita hepatitis B melaporkan jumlah trombosit secara independen berhubungan dengan fibrosis dan sirosis, trombosit cenderung menurun dengan meningkatnya fibrosis (Wai, 2006). Mekanisme patogenesis trombositopenia yang menyebabkan gangguan ini masih belum sempurna diketahui. Beberapa literatur menghubungkan dengan sekuestrasi dan penghancuran trombosit dalam limpa yang terjadi akibat ketidakmampuan sumsum tulang mengompensasi peningkatan produksi trombosit. Hipersplenisme terjadi pada pasien-pasien

AST merupakan prediktor terhadap penyakit hati ringan sampai berat. Peningkatan AST berhubungan dengan kelainan hati yang meningkatkan pelepasannya dari mitokondria dan penurunan klirens akibat fibrosis. Hal ini sesuai dengan penelitian ini dimana didapatkan rata rata adalah 171,17 ± 88,842.

penyakit hati lanjut dengan suatu gambaran yang bervariasi dan merupakan komplikasi yang umum dari hipertensi portal. Pembelokan aliran darah portal ke limpa menyebabkan suatu keadaan perpindahan yang berlebihan (hyper-inflow) yang kemudian dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi trombosit limpa (Kajihara, 2003). Hal ini sesuai dengan penelitian ini dimana didapatkan kadar trombosit yang relatif rendah baik pada hepatitis B dan C.

Wu dkk pada tahun 2010 mengevaluasi 6 metode non invasif dalam mendiagnosis fibrosis hati dengan biopsi hati sebagai tes standar, mendapati bahwa skor APRI memiliki sensitivitas yang cukup tinggi ( 84% ), spesifisitas yang rendah ( 35% ) dengan nilai cut-off <0,5. Sebaliknya pada cut-off >1,5 didapatkan spesifisitas APRI yang cukup tinggi ( 80% ) dan sensitivitas yang rendah ( 47% ). Pada penelitian ini baik APRI memiliki sensitivitas 86,7% dalam mendiagnosis fibrosis hati,dan skor APRI memiliki spesifisitas 73,3 % dalam menegakkan diagnosis non fibrosis ( Wu, 2010 ).

4.3 Keterbatasan Penelitian

Penggunaan skor APRI dalam menentukan derajat fibrosis hati berdasarkan AST dan Platelet merupakan salah satu metode noninvasive, serta berdasarkan FibroScan tanpa melihat hasil dari biopsi hati. Pada penelitian ini tidak semua pasien dilakukan biopsi hati, dan basis gradasi fibrosis hati adalah berdasarkan FibroScan (TE). Kun Zhou dkk memasukkan biopsi hati sebagai salah satu kelemahan penelitian mereka dengan mengemukakan bahwa biopsi hati bukanlah gold standard yang sempurna untuk evaluasi fibrosis hati oleh adanya kesalahan dalam pengambilan bahan (sampling error) dan variasi hasil antar pembaca (observer variability). Sebuah hasil analisis prospektif juga mengklaim bahwa kegagalan biopsi adalah >7 kali lebih umum dari kegagalan diagnostik penanda.

BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN

5.1 Kesimpulan

Didapatkan hubungan derajat fibrosis hati berat dengan skor APRI dibandingkan dengan FibroScan pada pasien hepatitis B dan C kronik dengan sensitivitas 86,5% , PPV 88,9% dan NPV 31,3%.

5.2 Saran

Diperlukan penelitian lanjutan dengan jumlah sampel yang lebih besar dengan kelompok populasi yang berbeda.

Skor APRI dapat digunakan sebagai pemeriksaan alternatif dalam menilai derajat fibrosis hati yang berat serta menilai progresivitas dari penyakit hepatitis kronik.

Dengan penelitian ini, maka skor APRI dapat diaplikasikan skor di klinik dengan lebih praktis dan terjangkau.

BAB VII DAFTAR PUSTAKA

Akbar HN (2007). Hepatitis B dan Hepatitis C. Dalam : Sulaiman A. Akbar HN. Lesmana LA. Noer MS. Ed: Buku Ajar Penyakit Hati. Edisi 1. Jakarta: FK.UI; 201-8

Afdhal NH, Nunes D (2004). Evaluation of liver fibrosis: a concise review. Am J Gastroenterol, 99:1160-74

Amirudin R (2007). Fibrosis Hati. Dalam : Sulaiman A. Akbar HN. Lesmana LA. Noer MS. Buku Ajar Ilmu Penyakit Hati 1. Jakarta: Penerbit Jayabadi : 329-33

Al-Ghamdi AS (2010). FibroScan: A Noninvasive Test of Liver Fibrosis

Assessment. [online] Available at:

Albert EG, Porcelijn L, Folman C, et al (1998). Thrombopoietin : Modes of Action Role in Platelet Disorders and New Drugs. Available from :

Amellal N, Raissouni F, Achour J, et al (2009). Correlation study between liver biopsy and transient elastometry (FIBROSCAN) for the assessment of fibrosis during viral hepatitis C. Arab journal of Gastroenterology. 10: AB10-AB17.

Bataller R. Brenner DA. 2005. Liver Fibrosis Dalam The Journal of Clinical Investigation. 115 : 209-16

Brunt EM (2000). Grading and Staging the Histopatological Lesions of Chronic Hepatitis : The Knodell Histology Activity Index and Beyond. Hepatology : 241-6

Carstensen EL, Parker KJ, Lerner RM (2008). Elastrography in the management of liver disease. Ultrasound in Med. & Biol., Vol 34, No. 10,pp. 1535-1546, 2008.

Collier J, Bassendine M (2002). How to respond to abnormal liver function tests. Clin Med JRCPL;2:406–9

Friedman SL (2003). Liver Fibrosis-From Bench to Bedside. J. Hepatol. 38: S38-S53

Fujiwara S, Hongou Y, Miyaji K, et al (2007). Relationship Between Liver Fibrosis Noninvasively Measured by FibroScan and Blood Test. Bulletin of the Osaka Medical College; 53: 93-105

Forns X, Ampurdan’es S, Llovet JM, et al (2002). Identification of chronic hepatic fibrosis by a simple predictive model. Hepatology; 36: 968-92 Grigorescu M (2010). Noninvasive Biochemical Markers of Liver Fibrosis.

University of Medicine and Pharmacy. [online] Available at:

Ghadir MR, Riahin AA, Havaspour A, et al (2010). The Relationship between Lipid Profile and Severity of Liver Damage in Cirrhotic Patients. Hepatitis Monthly; 10(4): 285-288

Guzelbulut F, Akkan CZ, Sezikli M, et al (2011). AST-platelet ratio index, Forns index and FIB-4 in the prediction of significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Turk J Gastroenterol; 22(3): 279-285 Hung CH, Lu SN, Wang JH, et al (2003). Correlation between ultrasonographic

and pathologic diagnoses of hepatitis B and C virus-related cirrhosis. J gastroenterol; 38: 153-157

Hui AY, Chan HLY, Wong VWS, et al (2005). Identification of chronic hepatitis B patients without significant liver fibrosis by a simple noninvasive predictive models. Am J Gastroenterol; 616-23

Kwang GL, Yeon SS, Hyonggin A, Soon HU, Eun SJ, Bora K, et al (2010). Usefullness of Non-invasive Markers for Predicting Liver Cirrhosis in Patients with Chronic Hepatitis B. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 25(1): 94-100

Kajihara M, Kato S, Okazak Y, et al (2003). A role of Autoantibody-Mediated Platelet Destruction in Thrombocytopenia in Patients with cirrhosis. Hepatology. 37: 1267-76

Kun Z, Chun FG, Yun PZ, et al (2010). Simpler Score of Routine Laboratory Tests Predicts Liver Fibrosis in Patients with Chronic Hepatitis B. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 96(4): 1569-77

Kim SU, Han KH, Ahn SA (2010). Transient elastography in chronic hepatitis B: An asian perspective. World J Gastroenterol; 16(41): 5173-5180

Ledinghen VD, Vergniol J (2008). Transient elastography (FibroScan). Gastroenterol Clin Bio. 32: 58-67

Marcellin (2009). Non-invasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patient with chronic hepatitis B. Liver Internationale, 29(2): 242-247

Malekzadeh R, Poustchi H (2011). Fibroscan for assessing liver fibrosis: An acceptable alternative for liver biopsy. Hepat Mon ;11(3):157-158

Nagamine T, Ohtuka T, Takehara K, et al (1996). Thrombocytopenia associated with Hepatitis C viral infection. Journal of Hepatology. 24: 135-140 Olariu M, Olariu C, Olteanu D (2010). Thrombocytopenia in Chronic Hepatitis C.

J Gastrointestin Liver Dis, 19(4):381-385

Pinzani M, Rombouts K, Colagrande S (2005). Fibrosis in Chronic Liver Disease: Diagnosis and Management. Journal of Hepatology. 42: 22-36

Poynard T, Morra R, Ingiliz P, et al (2008). Assesment of Liver Fibrosis : Noninvasive Means : 14:163-173

Sembiring J (2009). “Korelasi kadar thrombopoietin serum dengan fibrosis hati pada penderita hepatitis kronik.” Diss; 1-16

Soemohardjo S, Gunawan S (2009). Hepatitis B Kronik. Dalam: A.W. Sudoyo, B. Setiyohadi, I. Alwi, M. Simadibrata, S. Setiati, eds., 2009. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: Penerbit InternaPublishing: 653-57.

Sirli R, Sporea I, et al (2010). A Comparative Study of Non-Invasive Methods for Fibrosis Assessment in Chronic HCV Infection. Hepatitis Monthly; 10(2): 88-94

Sherlock S. Dooley J (1997). The Hematology of Liver Disease. Dalam Disease of The Liver and Billiary System. USA 10th

Takemoto R (2009). Validity of FibroScan values for predicting hepatic fibrosis stage in patients with chronic HCV infection. Journal of Digestive Diseases. 10 : 145-48

Blackwell Scientific Publication. USA : 43-62

Tsukada S, Parsons CJ, Rippe RA (2006). Mechanism of Liver fibrosis. Clinica Chimica Acta; 364: 33-60

Wai CT, Cheng CL, Wee A, et al (2006). Non-invasive models for predicting histology in patients with chronic hepatitis B. Liver International: 26: 666-72

Wang JH, Changchien CH ( 2009 ). Fibroscan and ultrasonography in the prediction of hepatic fibrosis in patients with chronic viral hepatitis. J Gastroenterol 44: 439-446.

Wolber EM, Jelkmann W (2002). Thrombopoietin : The Novel Hepatic Hormone. News Physiol Sci. 17: 6-10

Wu SD, Wang JY, Li L ( 2010 ). Staging of liver fibrosis in chronic hepatitis B patients with a composite predictive model :A comparative study.

Ziol M, Handra-Luca A, Kettaneh A, et al (2005). Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patient with chronic hepatitis C. Hepatology, 41(1); 48-54.

Zain LH (2006). Hepatitis B dan Permasalahannya. Orasi Ilmiah pada upacara peringatan Dies Natalis ke-54 UNIVERSITAS SUMATERA UTARA (USU)

LAMPIRAN 1 MASTER TABEL

No Umur JK AST PLT Viral APRI Fibroscan Metavir 1 56 PR _{51 73} C 1.84 _33.3 F4

2 49 PR _{17 270} B _{0.17 5.3} F0-1

3 40 PR _{26 108} B 0.63 _32.5 F4

4 46 LK _{23 174} B _{0.35 6.6} F0-1

5 54 PR _{92 137} B 1.77 ₇₅ F4

6 34 PR 35 223 B 0.41 6.1 F0-1

7 30 LK 92 185 B 1.31 6.6 F0-1

8 47 LK _{18 60} B 0.79 12.6 F2

9 25 PR _{37 161} B _{0.60 12.5} F2

10 52 PR _{26 207} B 0.33 _4.4 F0-1

11 61 LK _{52 146} B _{0.94 7.7} F2

12 40 PR _{28 360} B 0.20 _5.4 F0-1

13 44 PR _{30 233} B _{0.34 6.7} F0-1

14 46 LK _{62 142} B 1.15 _6.9 F0-1

15 74 LK _{40 155} B _{0.68 10.3} F2

16 61 PR _{144 55} B 6.89 57.1 F4

17 46 LK _{45 207} B 0.57 7.1 F0-1

18 66 LK _{41 271} C _{0.40 20.4} F4

19 23 LK _{59 132} C 1.18 _11.6 F2

20 40 LK _{274 72} B _{10.01 49.6} F4

21 59 PR _{274 88} C 8.19 _63.9 F4

22 60 LK _{31 345} B _{0.24 8.9} F2

23 40 LK _{418 82} B 13.41 _69.2 F4

24 52 LK _{2010 404} B _{13.09 12.6} F3

25 74 LK 136 150 C 2.39 45 F4

26 40 PR _{28 149} B _{0.49 6.9} F0-1

27 44 LK 100 44 B 5.98 21.8 F4

28 55 LK _{36 197} B 0.95 21.8 F4

29 37 PR _{18 114} C _{0.42 12.5} F3

30 36 PR _{225 178} B 3.33 _12.6 F3

31 50 LK _{44 129} B _{0.90 22.8} F4

32 41 LK _{34 216} B 0.41 _4.3 F0-1

33 31 PR _{78 217} B _{0.95 8.9} F2

34 49 LK 27 208 B 0.34 5 F0-1

35 65 LK _{66 150} B 1.16 ₂₆ F4

36 64 LK 44 125 C 0.93 16.5 F4

37 55 PR _{17 134} C 0.33 _10.9 F3

Total pasien : 52 Laki laki : 33 Perempuan : 19 Hepatitis B : 37 Hepatitis C : 15 PLT < 150 ( 109 PLT > 150 ( 10

/L ) : 21 ( Hepatits B : 12 , Hepatitis C : 9 )

9

/L ) : 31 ( hepatitis B : 25 , Hepatitis C : 6 )

39 33 LK _{57 252} C 0.60 ₁₃ F3

40 55 LK _{86 86} B _{2.63 46.4} F4

41 33 LK _{44 421} B _{0,28 75} F4

42 39 LK 66 228 B 0,76 7,6 F2

43 39 LK _{36 142} B _{0,67 19,8} F4

44 64 PR 44 127 C 0,91 34,3 F4

45 37 LK 33 168 C 0,52 42,2 F4

46 63 LK _{73 95} C _{2,02 45,7} F4

47 32 PR 21 188 B 0,29 5,8 F0-1

48 55 LK _{81 251} C _{0,85 6,6} F0-1

49 35 LK 41 262 B 0,42 5,9 F0-1

50 31 LK _{66 229} C _{0,76 22,3} F4

51 46 LK 116 87 B 3,51 46,4 F4

LAMPIRAN 2

LEMBARAN PENJELASAN KEPADA CALON SUBJEK

Selamat Pagi dan Salam Sejahtera Bapak/Ibu sekalian.

Sebelumnya saya terlebih dahulu memperkenalkan diri. Saya ”Dr. IMMANUEL TARIGAN” adalah peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis Penyakit Dalam FK USU Medan. Saya akan melaksanakan penelitian yang berjudul : “HUBUNGAN DERAJAT FIBROSIS HATI DENGAN SKOR

APRI DIBANDINGKAN DENGAN FIBROSCAN PADA PASIEN

HEPATITIS B DAN C KRONIK ”.

Tujuan penelitian ini adalah untuk menilai tingkat kekenyalan organ hati pada pasien dengan penyakit hati kronis (menahun) yang disebabkan oleh infeksi virus (Hepatitis B dan C) dengan melakukan pemeriksaan darah dan pemeriksaan dengan alat fibroscan (seperti USG).

Manfaat penelitian ini adalah dapat mendeteksi secara dini pasien dengan penyakit hati kronik yaitu yang masih berada pada tingkat kekenyalan hati yang rendah sehingga kemungkinan dapat dicegah untuk berlanjut menjadi gagal hati.

Sedangkan prosedur penelitiannya yaitu : pertama sekali Bapak/Ibu yang telah diduga (didiagnosa) dengan Hepatitis B Kronik atau Hepatitis C Kronik, akan kami lakukan pemeriksaan darah, akan diambil darah kira – kira 10 cc di daerah lengan bawah oleh petugas yang ahli di bidangnya, lalu dilakukan pemeriksaan terhadap beberapa parameter dalam darah tersebut dan selanjutnya dilakukan pemeriksaan dengan Fibroscan. Pemeriksaan Fibroscan tersebut dengan menggesek alat pada daerah perut kanan atas Bapak/Ibu sekalian tanpa rasa nyeri. Akan diperoleh hasil pengukuran dengan alat fibroscan tersebut dalam bentuk angka - angka. Lalu dibandingkan parameter darah dan hasil fibroscan tersebut untuk selanjutnya dianalisis. Penelitian ini tidak berbahaya dan tidak menimbulkan rasa sakit. Perlu Bapak/Ibu ketahui kemungkinan bisa terjadi lebam – lebam pada tempat pengambilan darah dan sedikit rasa sakit pada saat pengambilan darah, namun lebam – lebam tersebut akan hilang dengan

Keikut sertaan Bapak/Ibu adalah suka rela dan tidak dipaksakan. Biaya pemeriksaan tidak dibebankan kepada Bapak/Ibu, sepenuhnya ditanggung oleh peneliti. Bila keterangan yang saya berikan masih belum jelas atau ada hal - hal yang belum jelas, Bapak/Ibu dapat langsung bertanya kepada saya.

Nama : Dr. IMMANUEL TARIGAN

Alamat : Jalan Sunggal no. 24, Kecamatan Medan Sunggal, Medan No Telp : 08126077600

Atas kesediaan Bapak/Ibu sekalian untuk berpartisipasi dalam penelitian ini, saya ucapkan banyak terima kasih.

Medan, 20 Februari 2013 Peneliti

LAMPIRAN 3

LEMBAR PERSETUJUAN SETELAH PENJELASAN

(INFORMED CONSENT)

======================================================= No. Peserta : Saya yang bertanda tangan di bawah ini :

Nama :

Umur : tahun

Jenis Kelamin : Laki-laki / Perempuan *

Alamat :

No. Telepon :

Setelah mendapat penjelasan dari peneliti tentang kebaikan dan keburukan prosedur penelitian ini, menyatakan bersedia

untuk ikut dalam penelitian tentang : “HUBUNGAN DERAJAT FIBROSIS HATI DENGAN SKOR APRI DIBANDINGKAN DENGAN FIBROSCAN PADA PASIEN HEPATITIS B DAN C KRONIK”

Demikian surat pernyataan bersedia ikut dalam penelitian ini saya perbuat untuk dapat digunakan seperlunya.

Medan, - 2013

Peneliti Pasien

( dr. Immanuel Tarigan ) (...)

LAMPIRAN 4

Tanggal :……...

MR :………

No. Pemeriksaan lab:

Data Peserta penelitian

I. Anamnese Pribadi

II. Nama :…….……….. Umur :…….……….. Jenis Kelamin :……...……….... Alamat :…… ..……… No telp : ……..………\ III.Pemeriksaan

a. Laboratorium

-Trombosit :…….………..……….. -AST : ……….

LAMPIRAN 5

LAMPIRAN 6

Frequency Table

Jenis kelamin

33 63.5 63.5 63.5

19 36.5 36.5 100.0

52 100.0 100.0

Laki-laki Peremuan Total Valid

Frequency Percent Valid Percent

Cumulative Percent

Viral

37 71.2 71.2 71.2

15 28.8 28.8 100.0 52 100.0 100.0

B C Total Valid

Frequency Percent Valid Percent

Cumulative Percent

AP RI

16 30.8 30.8 30.8

21 40.4 40.4 71.2

15 28.8 28.8 100.0

52 100.0 100.0

<= 0,.5 0.51-1. 5 > 1.5 Total Valid

Frequency Percent Valid P ercent

Cumulative Percent

APRI

36 69.2 69.2 69.2

16 30.8 30.8 100.0

52 100.0 100.0

> 0.5 <= 0.5 Total Valid

Frequency Percent Valid Percent

Cumulative Percent

Fibroscan

15 28.8 28.8 28.8

4 7.7 7.7 36.5

9 17.3 17.3 53.8

24 46.2 46.2 100.0 52 100.0 100.0

F0-1 : 0-7,1 F2 : 7,2-9.3 F3 : 9.3-14.5 F4 : > 14.5 Total Valid

Frequency Percent Valid Percent

Cumulative Percent

Fibroscan

37 71.2 71.2 71.2

15 28.8 28.8 100.0 52 100.0 100.0

F2, F3 dan F4 F0-1 : 0-7,1 Total Valid

Frequency Percent Valid Percent

Cumulative Percent

Metavir

15 28.8 28.8 28.8

4 7.7 7.7 36.5

9 17.3 17.3 53.8

24 46.2 46.2 100.0

52 100.0 100.0 F0-1 F2 F3 F4 Total Valid

Frequency Percent Valid Percent

Cumulative Percent

NPar Tests

One-Sample Kolmogorov-Smirnov Test

52 52 52 52 52

47.12 109.27 171.17 2.1202 22.331 12.649 278.973 88.842 3.14628 19.9204 .117 .370 .094 .313 .219 .117 .359 .094 .313 .219 -.060 -.370 -.057 -.268 -.183 .844 2.671 .679 2.258 1.577 .475 .000 .746 .000 .014 N

Mean Std. Deviation Normal Parametersa,b

Absolute Positive Negative Most Extreme Differences Kolmogorov-Smirnov Z Asymp. Sig. (2-tailed)

Umur AST Platelet APRI Fibroscan

Test distribution is Normal. a.

Calculated from data. b.

APRI * Fibroscan Crosstabulation

32 4 36

25.6 10.4 36.0 88.9% 11.1% 100.0% 86.5% 26.7% 69.2% 61.5% 7.7% 69.2%

5 11 16

11.4 4.6 16.0 31.3% 68.8% 100.0% 13.5% 73.3% 30.8% 9.6% 21.2% 30.8%

37 15 52

37.0 15.0 52.0 71.2% 28.8% 100.0% 100.0% 100.0% 100.0% 71.2% 28.8% 100.0% Count

Expected Count % within APRI % within Fibroscan % of Total

Count

Expected Count % within APRI % within Fibroscan % of Total

Count

Expected Count % within APRI % within Fibroscan % of Total

> 0.5

<= 0.5 APRI

Total

F2, F3 dan F4 F0-1 : 0-7,1 Fibroscan

Total

Chi-Square Tests

17.929b 1 .000 15.231 1 .000 17.489 1 .000

.000 .000

17.585 1 .000

52 Pearson Chi-Square

Continuity Correctiona Likelihood Ratio Fis her's Exact Test Linear-by-Linear As sociation N of Valid Cases

Value df

As ymp. Sig. (2-sided)

Exact Sig. (2-sided)

Exact Sig. (1-sided)

Computed only for a 2x2 table a.

1 cells (25.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 4. 62.

Descriptives

APRI

16 .3388 .08702 .02175 .2924 .3851 .17 .49 21 .8481 .22236 .04852 .7469 .9493 .52 1.31 15 5.8013 3.92547 1.01355 3.6275 7.9752 1.77 13.41 52 2.1202 3.14628 .43631 1.2443 2.9961 .17 13.41 <= 0,.5

0.51-1.5 > 1.5 Total

N Mean Std. Deviation Std. Error Lower Bound Upper Bound 95% Confidence Interval for

Mean

Minimum Maximum

Test of Homogeneity of Variances

APRI

34.669 2 49 .000

Levene

Statistic df1 df2 Sig.

ANOV A

AP RI

288.021 2 144.011 32.544 .000 216.833 49 4.425

504.854 51 Between Groups

W ithin Groups Total

Sum of

Descriptives

Fibroscan

15 5.973 .9161 .2365 5.466 6.481 4.3 7.1 4 8.275 .7228 .3614 7.125 9.425 7.6 8.9 9 12.067 .9220 .3073 11.358 12.775 10.3 13.0 24 38.746 18.6490 3.8067 30.871 46.621 16.5 75.0 52 22.331 19.9204 2.7625 16.785 27.877 4.3 75.0 F0-1 : 0-7,1

F2 : 7,2-9.3 F3 : 9.3-14.5 F4 : > 14.5 Total

N Mean Std. Deviation Std. Error Lower Bound Upper Bound 95% Confidence Interval for

Mean

Minimum Maximum

Test of Homogeneity of Variances

Fibroscan

23.005 3 48 .000

Levene

Statistic df1 df2 Sig.

ANOV A

Fibrosc an

12218. 814 3 4072.938 24.379 .000 8019.176 48 167.066

20237. 991 51 Between Groups

W ithin Groups Total

Sum of

Means Plots

Nonparametric Correlations

Correlations

1.000 .628** . .000

52 52

.628** 1.000

.000 .

52 52

Correlation Coefficient Sig. (2-tailed)

N

Correlation Coefficient Sig. (2-tailed)

N APRI

Fibroscan Spearman's rho

APRI Fibroscan

Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed). **.

Fibroscan

F4 : > 14.5 F3 : 9.3-14.5

F2 : 7,2-9.3 F0-1 : 0-7,1

40.0

30.0

20.0

10.0

0.0

Graph

T-Test

Group Statistics

37 2.7735 3.52977 .58029 15 .5087 .33522 .08655 Fibroscan

F2, F3 dan F4 F0-1 : 0-7,1 APRI

N Mean Std. Deviation

Std. Error Mean

Independent Samples Test

15.661 .000 2.466 50 .017 2.26485 .91839 .42020 4.10949

3.860 37.572 .000 2.26485 .58671 1.07667 3.45302 Equal variances assumed Equal variances not assumed APRI F Sig.

Levene's Test for Equality of Variances

t df Sig. (2-tailed) Mean Difference

Std. Error

Difference Lower Upper 95% Confidence

Interval of the Difference t-test for Equality of Means

APRI 12.50 10.00 7.50 5.00 2.50 0.00 Fibroscan 80.0 60.0 40.0 20.0 0.0

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

I. Identitas

Nama : dr. Immanuel Tarigan Tempat/Tgl Lahir : Medan / 18 Maret 1981 Suku/Bangsa : Karo / Indonesia

Agama : Katolik

Alamat : Jalan Sunggal no 24, Medan

II. Keluarga

Istri : dr. Primta Bangun

Anak : -

III.Pendidikan

SD RK St Thomas 2 Medan , Tamat Tahun 1993 SMP St Thomas 1 Medan , Tamat Tahun 1996 SMU St Thomas 2 Medan , Tamat Tahun 1999

Fakultas Kedokteran Universitas Methodist Indonesia , Tamat Tahun 2006

IV.Riwayat Pekerjaan -

V. Perkumpulan Profesi Anggota IDI Medan

VI.Journal Reading:

1. Causes of Renal Failure in patients with decompensated cirrhosis and its impact in hospital mortality

2. Fibrogenesis in Fatty Liver Associated with Obesity and Diabetes Mellitus type 2.

3. High rate Helicobacter pylori eradication with sequential therapy in elderly patients with peptic ulcer: a prospective controlled study. 4. Comparison of the effects of oral hydration and intravenous fluid

replacement in adult patients with non-shock dengue hemmoragic fever in Taiwan.

7. Decreases coronary flow reserve in haemodialysis pstients.

8. Stepwise increase in the prevalence of isolated systolic hypertension with the stages of chronic kidney disease.

9. Impact of age on glomerular filtration estimates.

10.Pancreatic Exocrine Dysfunction in Maturity-Onset Diabetes of the young Type 3

11.Triglycerides and Amputation Risk in Patients With Diabetes. 12.Amiodarone for the prevention of sudden cardiac death : a

meta-analysis of randomized controlled trials.

13.The MUSIC Risk score : a simple method for predicting mortality in ambulatory patients with chronic heart failure..

14.Prognostic Information of Glycogen Phosphorylase Isoenzyme BB in Patients With Suspected Acute Coronary Syndrome.

15.Diabetic neuropatic pain in the elderly.

16.Bronchial Inflamation, Respiratory Symptoms and Lung Function in Primary Sjorgen’s Syndrome.

17.The prevalence of coronary artery disease in end-stage pulmonary disease: Is pulmonary fibrosis a risk factor?.

18.Change in inflammation in out-patient COPD patients from stable phase to a subsequent exacerbation.

19.Effect of formeterol with or without budesonide in repeated low-dose allergen challenge.

20.Neutrophilic asthma has different radiographic features to COPD and smokers.

21.Number of medications is associated with outcomes in the elderly patient with metabolic syndrome.

22.Anti-Cyclic Citrullinated Pepyide Antibody : An Early Diagnostic and Prognostic Biomarker of Rhematoid Arthritis.

VII. Tulisan

1. Polip Kolon 2. Fatty Liver

3. Pemeriksaan Laboratorium IGRAs dan NAAT 4. Hipertensi Pulmonal

5. Stres dan Hormon 6. Hepatik Ensefalopati

Descriptives

APRI

16 .3388 .08702 .02175 .2924 .3851 .17 .49

21 .8481 .22236 .04852 .7469 .9493 .52 1.31

15 5.8013 3.92547 1.01355 3.6275 7.9752 1.77 13.41

52 2.1202 3.14628 .43631 1.2443 2.9961 .17 13.41

<= 0,.5 0.51-1.5 > 1.5 Total

N Mean Std. Deviation Std. Error Lower Bound Upper Bound 95% Confidence Interval for

Mean

Minimum Maximum

Test of Homogeneity of Variances

APRI

34.669 2 49 .000

Levene

Statistic df1 df2 Sig.

ANOV A

AP RI

288.021 2 144.011 32.544 .000

216.833 49 4.425

504.854 51

Between Groups W ithin Groups Total

Sum of

Descriptives

Fibroscan

15 5.973 .9161 .2365 5.466 6.481 4.3 7.1 4 8.275 .7228 .3614 7.125 9.425 7.6 8.9 9 12.067 .9220 .3073 11.358 12.775 10.3 13.0 24 38.746 18.6490 3.8067 30.871 46.621 16.5 75.0 52 22.331 19.9204 2.7625 16.785 27.877 4.3 75.0 F0-1 : 0-7,1

F2 : 7,2-9.3 F3 : 9.3-14.5 F4 : > 14.5 Total

N Mean Std. Deviation Std. Error Lower Bound Upper Bound 95% Confidence Interval for

Mean

Minimum Maximum

Test of Homogeneity of Variances

Fibroscan

23.005 3 48 .000

Levene

Statistic df1 df2 Sig.

ANOV A

Fibrosc an

12218. 814 3 4072.938 24.379 .000

8019.176 48 167.066

20237. 991 51

Between Groups W ithin Groups Total

Sum of

Means Plots

Nonparametric Correlations

Correlations

1.000 .628**

. .000

52 52

.628** 1.000

.000 .

52 52

Correlation Coefficient Sig. (2-tailed)

N

Correlation Coefficient Sig. (2-tailed)

N APRI

Fibroscan Spearman's rho

APRI Fibroscan

Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed). **.

Fibroscan

F4 : > 14.5 F3 : 9.3-14.5

F2 : 7,2-9.3 F0-1 : 0-7,1

40.0

30.0

20.0

10.0

0.0

Graph

T-Test

Group Statistics

37 2.7735 3.52977 .58029 15 .5087 .33522 .08655 Fibroscan

F2, F3 dan F4 F0-1 : 0-7,1 APRI

N Mean Std. Deviation

Std. Error Mean

Independent Samples Test

15.661 .000 2.466 50 .017 2.26485 .91839 .42020 4.10949

3.860 37.572 .000 2.26485 .58671 1.07667 3.45302 Equal variances

assumed Equal variances not assumed APRI

F Sig.

Levene's Test for Equality of Variances

t df Sig. (2-tailed) Mean Difference

Std. Error

Difference Lower Upper 95% Confidence

Interval of the Difference t-test for Equality of Means

APRI

12.50 10.00

7.50 5.00

2.50 0.00

Fibroscan

80.0

60.0

40.0

20.0

0.0

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

I. Identitas

Nama : dr. Immanuel Tarigan

Tempat/Tgl Lahir : Medan / 18 Maret 1981

Suku/Bangsa : Karo / Indonesia

Agama : Katolik

Alamat : Jalan Sunggal no 24, Medan

II. Keluarga

Istri : dr. Primta Bangun

Anak : -

III.Pendidikan

SD RK St Thomas 2 Medan , Tamat Tahun 1993 SMP St Thomas 1 Medan , Tamat Tahun 1996 SMU St Thomas 2 Medan , Tamat Tahun 1999

Fakultas Kedokteran Universitas Methodist Indonesia , Tamat Tahun 2006

IV.Riwayat Pekerjaan

-

V. Perkumpulan Profesi

Anggota IDI Medan

VI.Journal Reading:

1. Causes of Renal Failure in patients with decompensated cirrhosis

and its impact in hospital mortality

2. Fibrogenesis in Fatty Liver Associated with Obesity and Diabetes

Mellitus type 2.

3. High rate Helicobacter pylori eradication with sequential therapy in

elderly patients with peptic ulcer: a prospective controlled study.

4. Comparison of the effects of oral hydration and intravenous fluid

replacement in adult patients with non-shock dengue hemmoragic fever in Taiwan.

5. Predictors of spontaneous bleeding in patients with acute febrile

syndrome from a dengue endemic area.

6. Outcome and prognostic factors of malaria-associated acute kidney

7. Decreases coronary flow reserve in haemodialysis pstients.

8. Stepwise increase in the prevalence of isolated systolic

hypertension with the stages of chronic kidney disease.

9. Impact of age on glomerular filtration estimates.

10.Pancreatic Exocrine Dysfunction in Maturity-Onset Diabetes of the

young Type 3

11.Triglycerides and Amputation Risk in Patients With Diabetes.

12.Amiodarone for the prevention of sudden cardiac death : a

meta-analysis of randomized controlled trials.

13.The MUSIC Risk score : a simple method for predicting mortality

in ambulatory patients with chronic heart failure..

14.Prognostic Information of Glycogen Phosphorylase Isoenzyme BB

in Patients With Suspected Acute Coronary Syndrome.

15.Diabetic neuropatic pain in the elderly.

16.Bronchial Inflamation, Respiratory Symptoms and Lung Function

in Primary Sjorgen’s Syndrome.

17.The prevalence of coronary artery disease in end-stage pulmonary

disease: Is pulmonary fibrosis a risk factor?.

18.Change in inflammation in out-patient COPD patients from stable

phase to a subsequent exacerbation.

19.Effect of formeterol with or without budesonide in repeated

low-dose allergen challenge.

20.Neutrophilic asthma has different radiographic features to COPD

and smokers.

21.Number of medications is associated with outcomes in the elderly

patient with metabolic syndrome.

22.Anti-Cyclic Citrullinated Pepyide Antibody : An Early Diagnostic

and Prognostic Biomarker of Rhematoid Arthritis.

VII. Tulisan

1. Polip Kolon

2. Fatty Liver

3. Pemeriksaan Laboratorium IGRAs dan NAAT

4. Hipertensi Pulmonal

5. Stres dan Hormon

6. Hepatik Ensefalopati

7. Skenario Klinik Manajemen Hipertensi

8. Mekanisme Pembentukan Trombus

9. Pencegahan Venous Thromboembolism