Inisiasi apoptosis jalur ekstrinsik inisiasi reseptor kematian

18 Gambar 3. Apoptosis jalur Intrinsik mitokondria Dikutip dari Robin 2010 47

2.3.2. Inisiasi apoptosis jalur ekstrinsik inisiasi reseptor kematian

Jalur ini diawali melalui keterlibatan reseptor kematian membran plasma pada berbagai sel. Reseptor kematian merupakan anggota dari keluarga reseptor TNF yang mengandung domain sitoplasma yang ikut dalam interaksi protein, disebut domain kematian karena pentingnya untuk mengantarkan sinyal apoptosis beberapa anggota keluarga reseptor TNF tidak mengandung domain kematian, fungsi mereka untuk mengaktivasi alur inflamasi, dan perannya dalam mencetuskan apoptosis sangat sedikit. 12,13 Reseptor TNF tipe 1 TNFR1 dan protein yang terkait yang dinamakan Fas CD95 merupakanreseptor kematian yang paling banyak Universitas Sumatera Utara 19 diketahui. Mekanisme apoptosis yang di induksi oleh reseptor kematian digambarkan dengan baik pada Fas. Reseptor kematian diekspresikan pada berbagai tipe sel. Ikatan terhadap Fas dinamakan Fas ligand FasL. FasL di ekspresikan pada sel T untuk mengenali self antigen berfungsi untuk mengeliminasi self-reactive limfosit, dan pada beberapa limfosit T sitotoksik yang membunuh sel yang terinfeksi virus atau tumor. Ketika FasL mengikat Fas, tiga atau lebih molekul dari Fas dibawa bersama – sama dengan domain kematian sitoplasma yang kemudian membentuk tempat pengikatan untuk protein yang juga mengandung domain kematian dan dinamakan FADD Fas-associated death domain. FADD yang melekat pada reseptor kematian kemudian berubah bentuk menjadi caspase-8 inaktif pada manusia, caspase-10, juga melalui domain kematian. Molekul pro-caspase-8 multipel dibawa ke dalam jarak tertentu sehingga mereka bersatu membentuk caspase-8 aktif. 13,14 Enzim kemudian mencetuskan aktifasi caspase dengan memecahdan dengan demikian mengaktifkan procaspase yang lain, dan enzim yang aktif memediasi fase eksekusi apoptosis. Alur apoptosis ini dapat dihambat oleh protein yang dinamakan FLIP, yang dapat mengikat pro-caspase-8 tetapi tidak dapat membelah dan mengaktifkan caspase karena sedikit mengandung domain protease. Beberapa virus dan sel normal memproduksi FLIP dan menggunakan inhibitor ini untuk melindungi dirinya dari apoptosis yang dimediasi oleh Fas. 14 Universitas Sumatera Utara 20 Gambar 4. Apoptosis jalur ekstrinsik inisiasi reseptor kematian Dikutip dari Taylor Rc 2007 37 Jalur ekstrinsik dan intrinsik menginisiasi apoptosis secara berbeda karena melibatkan molekul yang berbeda untuk melakukan inisiasi. Tetapi interkoneksi antara jalur tersebut dapat terjadi bila sinyal fas mengaktiasi protein BH3 yang dinamakan Bid yang kemudian akan mengkatifkan jalur mitondria.Contoh pada hepatosit dan beberapa tipe lain. 13,14 Universitas Sumatera Utara 21 Gambar 5. Hubungan antara inisiasi apoptosis jalur ekstrinsik dengan jalur intrinsik Dikutip dari Robin 2010 33 2.4.Protein Bax Bax pertama kali diidentifikasi sebagai protein proapotosis dari keluarga protein Bcl-2. Anggota keluarga Bcl-2 terdiri dari 4 domain homologi yang khas, dinamakan Bcl-2 homologi domain BH1,BH2,BH3,BH4 dan dapat membentuk hetero maupun homodimer. Bcl-2 berfungsi sebagai regulator anti atau proapotosis yang terlibat dalam aktivitas seluler yang beragam. 15,48 Universitas Sumatera Utara 22 Bax adalah protein Bcl-2 proapotosis yang mengandung domain BH1,BH2 dan BH3. Pada sel mamalia sehat Bax lebih sering ditemukan dalam sitosol. Saat terinisiasi oleh sinyal apoptosis bax mengalami perubahan konfirmasi dan masuk ke dalam membran organel terutama pada membran luar mitokondria. Bax diduga berinteraksi dengan menginduksi kanal anion yang voltage dependent dari mitokondria Voltage Dependent Anion Channel, VDAC. Bukti lain menyatakan bahwa, Bax yang teraktivasi membentuk suatu poligomeric pore dengan MAC Mitochondrial Apoptosis Induced Channel di membran luarnya. 15 Kemudian menyebabkan pelepasan sitokrom c dan faktor proapotosis lain dari mitokondria. Hal ini sering dikatakan sebagai permeabilisasi membran luar mitokondria, yang mengarah kepada aktivasi caspase. Selain itu menjelaskan peran langsung Bax dalam permeabilisasi membran luar mitokondria, suatu peran yang umum dari protein Bcl-2 yang mengandung domain BH,BH2,BH3. 15 Ekspresi Bax ditingkatkan oleh supresor protein p53. Bax telah dibuktikan terlihat dalam apoptosis yang dimediasi oleh p53. Protein p53 adalah faktor transkripsi yang bila diaktivasi sebagai bagian respon sel terhadap stress meregulasi banyak target gen downstreamtermasuk Bax. 15,48,49,50 Menurut Levi and Nelson 2000, ekspresi protein bax meningkat secara signifikan seiring dengan bertambahnya usia kehamilan. 14 Insiden apoptosis lebih besar pada kehamilan dengan komplikasi preeklampsia dan IUGR. 14 Peningkatan apoptosis pada preeklampsia berhubugan Universitas Sumatera Utara 23 dengan patogenesanya, dimana apoptosis distimulasi dengan berkurangnya oksigenasi plasenta. 3 Penelitian Sari dkk menunjukkan rerata ekspresi protein bax pada plasenta kelompok preeklampsia berat 1,7±0,2 lebih tinggi dibandingkan kelompok normotensi 1,4±0,3 dan bermakna secara statistik p=0,00. 25 Universitas Sumatera Utara 24

2.4. Kerangka Teori