disease terkait mutasi gen PTEN Phosphatase with tensin homology gene, sindrom Werner terkait mutasi gen WRN serta karsinoma sel renal papiler terjadi
kerentanan pada lokus 1q21 dan goiter multinoduler familial kerentanan pada lokus 19p13.2 Kondo et al., 2006
2.5 Patogenesis Karsinoma Tiroid Papiler Klasik dan Varian Folikuler
Karsinoma tiroid terjadi akibat akumulasi dari sejumlah perubahan di tingkat genomik mutasi yang dikenal sebagai instabilitas genomik. Berbeda dengan KTF,
pada KTP kromosom masih diploid atau mendekati diploid dengan frekuensi Loss of Heterozygosity LOH yang lebih jarang. Perbedaan pola instabilitas kromosom ini
menunjukkan bahwa kedua tipe karsinoma tiroid ini melalui jalur molekuler yang berbeda. Selanjutnya, instabilitas genomik memicu progresi neoplasma tiroid melalui
peningkatan aktivasi onkogenik hingga terhindar dari apoptosis. Serupa dengan karsinoma di berbagai organ, proses karsinogenesis pada tiroid terjadi melalui
berbagai tahapan multi-step sehingga menimbulkan berbagai perubahan yang dapat diamati secara histologik Viglietto et al., 2012.
Gambar 2.4 Kaskade karsinogenesis neoplasma tiroid Viglietto et al., 2012.
Terdapat tiga jalur utama perubahan biologi molekuler pada tumor-tumor yang berasal dari sel epitel folikel tiroid yaitu TSHcAMP, MAP kinase MAPK dan
P13KAKT. Jalur mitogenik dan diferensiasi TSHcAMP terlibat pada hipertiroidisme sedangkan jalur mitogenik MAPK terlibat dalam perkembangan
karsinoma tiroid dan jalur P13KAKT mempengaruhi perkembangan karsinoma yang masih berdiferensiasi maupun yang berdiferensiasi buruk. Mutasi reseptor TSH
TSHR maupun Guanine nucleotide-
tiroid, meskipun beberapa laporan kasus pernah menunjukkan adanya mutasi GNAS1 pada karsinoma tiroid berdiferensiasi baik Kondo et al., 2006.
Gambar 2.5
Jalur sinyal sel pada neoplasia sel folikuler Kondo et al., 2006. Secara umum, karsinogenesis KTP terjadi melalui jalur kaskade RAS-BRAF-
MAPK. Tata ulang RET dan TRK merupakan karakteristik KTP yang berkaitan dengan pecahnya rangkaian DNA. Sedangkan penelitian lain menemukan rendahnya
tata ulang kedua gen ini pada KTP dengan mutasi BRAF. Sehingga diketahui adanya dua mekanisme utama pada KTP dalam aktivasi kaskade ini yaitu tata ulang RET
atau NTRK1 Neurotrophic tyrosine kinase receptor1 dan aktivasi point mutation pada BRAF, hanya diperlukan salah satu dari kedua mekanisme ini. Tata ulang RET
atau NTRK selanjutnya menyandi reseptor tirosin kinase TRK transmembran Chien et al, 2012.
Sedangkan aktivasi point mutation pada BRAF, akan menjadi komponen signaling intermediet dari jalur MAPK, hal ini terjadi terutama pada tumor
yang bersifat sporadik Chien et al, 2012; Fuhrer et al., 2006; Viglietto et al., 2012 Tata ulang gen RETPTC diketahui sebagai alterasi genetik spesifik pertama pada
karsinogenesis tiroid. Gen RET mengkode reseptor tirosin kinase dari glial cell- derived nervous growth factor dan secara endogen terekspresi pada sel
neuroendokrin. Terjadi ekspresi yang salah dari potongan gen RET pada melalui fusi promotor pada regio N-terminal dari gen terkait disebut PTC-1,2 dan seterusnya dan
regio C-terminal fungsional dari gen RET mengandung tirosin kinase. Hasilnya adalah aktivasi RAS-RAF-MAPK signaling. Saat ini teridentifikasi lebih dari 8
protein chimera RETPTC pada karsinoma tiroid, dimana RETPTC-1 inv10q11.2;q21 dan RETPTC-3 atau ELE1-RET inv10q11.2;q10 terhitung
kira-kira 80 dan merupakan fusi gen yang tersering Chien et al, 2012. Keduanya melibatkan inversi pada lengan panjang kromosom 10, menghasilkan perpaduan
antara RET dengan gen Histone H4 histone protein nucleosome pada RETPTC-1 atau RET dengan nuclear receptor coactivator 4 NCOA4 pada RETPTC-3 Chien
et al., 2012; Santoro et al., 2006. Tata ulang gen RETPTC spesifik untuk tumor yang memiliki arsitektur klasik
dan mikrokarsinoma dan prevalennya ditemukan lebih tinggi 30 sampai 65 pada keganasan yang disebabkan oleh radiasi Chernobyl-tumor dan lebih jarang 5
sampai 15 pada kanker yang sporadis. KTP varian klasik berkaitan dengan RETPTC1 Chien et al., 2012.
Gambar 2.6 Tata ulang gen RETPTC. A.Skema tampilan mekanisme molekuler terbentuknya
onkogen PTC. B.Perbandingan antara protoonkogen RET dan onkogen RETPTC Viglietto et al., 2012
Tata ulang gen lainnya pada KTP adalah inversi kromosom 7q menghasilkan fusi antara BRAF dan AKAP 9 A-kinase anchor protein 9 gene. Fusi protein ini
meningkatkan aktivitas kinase. Sepertiga sampai setengah dari kasus KTP ditemukan gain-of-function mutation pada gen BRAF Chien et al, 2012; Constantine et al,
2007. BRAF berlokasi pada kromosom 7q32, dan terjadi transversi thymine ke adenine yang menyebabkan perubahan valine menjadi glutamate pada kodon 600
BRAF V
600E
Constantine et al., 2007; Salajegheh et al., 2008. Mutasi pada BRAF V
600E
dapat menyebabkan aktivasi RAF kinase dan secara in vitro dapat menyebabkan transformasi sel dengan efikasi yang lebih tinggi daripada wild-type
A B
BRAF. Mutasi BRAF V
600E
dilaporkan sebagai defek molekular yang sering terjadi pada KTP yang sporadis berkisar antara 36 sampai 69 dan pada KTP klasik
antara 29-69. Sementara tata ulang gen AKAP9BRAF inv7q21-22q34 terjadi pada radiation-induced karsinoma tiroid. Mutasi BRAF berkaitan dengan tumor yang
lebih agresif, sehingga memiliki prognosis yang buruk Chien et al., 2012. Seperti halnya yang sering dijumpai pada KTF, 13 KTPVF mengalami
translokasi kromosom t2;3q13;p25 yang menggabungkan faktor transkripsi khusus tiroid PAX8 ke PPAR
ɤ , reseptor hormon inti yang secara normal terlibat dalam diferensiasi sel berbagai jaringan.
Selanjutnya ditemukan bahwa terdapat hubungan antara adanya translokasi PAX8-PPAR
ɤ dengan KTPVF yang multifokal dan dengan invasi vaskuler. Sehingga tata ulangnya ini kemungkinan berperan
memicu proses metastasis Chien et al., 2012; Salajegheh et al., 2008. Translokasi PAX8-PPAR
ɤ juga disertai mutasi BRAF non konvensional K
601E
yang menimbulkan penggantian lisin oleh glutamat pada kodon 601 BRAF K
601E
, akibatnya terjadi peningkatan aktivitas kinase seperti yang terjadi pada mutasi BRAF
V
600E
pada KTP klasik. Namun aktivitas kinase BRAF V
600E
2,5 kali lebih besar daripada aktivitas kinase oleh BRAF K
601E
. Penelitian Trovisco dkk meyakinkan bahwa mutasi BRAF K
601E
spesifik untuk KTPVF Chien et al., 2012; Salajegheh et al., 2008.
Berikutnya juga dilaporkan bahwa pola mutasi Ras pada KTF serupa dengan yang terjadi pada sekitar 21 KTP terutama KTPVF. Hal ini menunjukkan kemungkinan
korelasi yang sangat kuat antara mutasi Ras dengan diferensiasi folikuler pada karsinogenesis tiroid. Terdapat tiga protoonkogen Ras, diantaranya HRAS pada
kromosom 11p11, KRAS pada kromosom 12p12, dan NRAS pada kromosom 1p13 merupakan kelompok famili besar protein yang berikatan dengan guanosin
triposfat GTP Salajegheh et al., 2008. Mutasi pada karsinoma tiroid ini melibatkan kodon 61 dari HRAS dan NRAS. Diketahui bahwa insiden mutasi Ras lebih jarang
dijumpai pada karsinoma tiroid yang berdiferensiasi baik dibandingkan dengan yang berdiferensiasi buruk maupun yang anaplastik. Hal ini membuktikan bahwa mutasi
Ras berhubungan dengan progresi tumor Kondo et al., 2006. Selain keseluruhan proses intraseluler tersebut, progresi KTP berkaitan dengan
berbagai proses ekstraseluler seperti interaksi antar sel maupun interaksi sel dengan ECM yang pada akhirnya juga mempengaruhi kondisi intraseluler gambar 2.7.
Fibroblast growth factor FGF dan reseptornya FGFR merupakan regulator penting dalam proses tomorigenesis maupun angiogenesis pada KTP. Pada berbagai
karsinoma tiroid akan terekspresi FGFR1, FGFR3 maupun FGFR4, sedangkan FGFR2 hanya terekspresi pada tiroid normal dewasa. FGFR4 akan terekspresi pada
fenotip yang agresif mempengaruhi proliferasi, migrasi maupun diferensiasi sel. Selain itu reseptor tirosin kinase MET yang merupakan reseptor untuk hepatocyte
growth factor HGF diketahui terekspresi kuat pada KTP 77-93 dan berkaitan dengan motilitas, kemampuan invasif dan memicu angiogenesis Kondo et al., 2006.
Gambar 2.7 Interaksi antar sel dengan sel dan sel dengan ECM pada karsinoma tiroid Kondo
et al., 2006. Ligan Vascular endothelial growth factor VEGF seperti VEGFA, VEGFB,
VEGFC dan VEGFD berikatan dengan reseptornya dan memicu proliferasi sel endotel dan limfatik. Ditemukan bahwa overekspresi VEGFC dan VEGFD pada KTP
berkaitan dengan densitas metastasis limfatik maupun KGB. Keseluruhan interaksi ini juga dapat meningkatkan regulasi fibronektin pada KTP yang tidak invasif.
Fibronektin merupakan protein matriks ekstraseluler yang mengatur adesi, migrasi, invasi tumor dan metastasis. Molekul adesi ini secara umum menghubungkan sel ke
kolagen atau substrat proteoglikan ECM lainnya. Pada kasus KTP yang invasif terjadi penurunan ekspresi fibronektin dan kemampuan adesinya didegradasi oleh MMP
Kondo et al., 2006.
2.6 Gejala klinis dan Makroskopis
