44 tahun dengan rasio perbandingan perempuan terhadap laki-laki yaitu 6:1 De Lellis et al., 2004; Gupta et al., 2012; Chen et al., 2012. Sesuai tabel 2.4 di
Indonesia, selama tahun 2008-2010 lebih dari 75 kasus karsinoma tiroid terjadi pada rentang usia 25-64 tahun, median usia yaitu 49 tahun, dengan rasio
perbandingan antara kelompok perempuan terhadap laki-laki yaitu 4:1. Tingkat mortalitas akibat karsinoma tiroid masih rendah, namun kejadiannya
telah mengalami peningkatan sejak tahun 1992 dengan kecepatan 0,6 per tahun. Pada tahun 2010, data terbaru WHO menyebutkan insiden mortalitas karsinoma tiroid
sebanyak 3,78. Sedangkan untuk karsinoma berdiferensiasi baik seperti KTP, angka harapan hidup tergolong tinggi yaitu sekitar 82-86 dan sebanding antara KTP klasik
maupun KTPVF De Matos et al., 2012
2.4 Faktor risiko
Terdapat beberapa faktor risiko terkait karsinoma tiroid terutama KTP, diantaranya goiter, paparan radiasi, tiroiditis limfositik, faktor hormonal dan faktor herediter
genetik. Goiter merupakan proliferasi kelenjar tiroid yang dapat terkait kondisi eutiroid, hipo- maupun hipertiroid akibat penyakit primer pada tiroid maupun
rangsangan sekunder oleh faktor hormonal maupun faktor lain Kondo et al., 2006. Di Indonesia, beberapa wilayah masih tercatat sebagai daerah endemis goiter akibat
rendahnya asupan iodium. Adapula kasus goiter dengan etiologi yang belum jelas diketahui, dikenal sebagai goiter sporadik diyakini berkaitan dengan faktor biologis
intrinsik prevalensi goiter lima hingga sepuluh kali lipat lebih sering terjadi pada wanita daripada laki-laki, goitrogen alami, merokok, defisiensi zinc atau selenium
dan stress emosional Fuhrer et al., 2012. Goiter dapat menimbulkan hiperplasia yang bersifat difusa maupun noduler
nodul tunggal dan multipel dan dipercaya mempengaruhi peningkatan insiden KTP. Analisis klonal telah dimanfaatkan dalam membedakan hiperplasia dengan neoplasia,
dimana hiperplasia digolongkan sebagai proliferasi yang bersifat poliklonal sedangkan neoplasia merupakan proliferasi monoklonal dari sel yang mengalami
transformasi genetik. Pada tiroid, ditemukan perubahan pola monoklonal pada kelompok nodul yang sebelumnya merupakan nodul hiperplastik Kondo et al.,
2006. Mekanisme bagaimana perubahan poliklonal menjadi monoklonal ini merupakan interaksi antara faktor risiko goiter dan adanya predisposisi genetik yang
selanjutnya menciptakan lingkungan mutagenik yang ditandai oleh peningkatan proliferasi sel disertai pembentukan radikal bebas yang memicu adanya mutasi
somatik tirosit. Klonal tumor terbentuk jika defek genetik tidak dapat diperbaiki. Pada kondisi ini, mutasi merupakan pencetus proliferasi sel Fuhrer et al., 2012.
Goiter meningkatkan risiko karsinoma tiroid sebanyak dua setengah kali lipat Cossu et al., 2013
Ditemukan bahwa insiden KTF lebih tinggi terjadi pada area goiter endemik yang berkaitan dengan rendahnya asupan iodium. Sedangkan insiden KTP lebih sering
berkaitan dengan goiter sporadik pada area dengan asupan iodium yang cukup.
Sebuah penelitian eksperimental pada hewan coba yang sebelumnya dengan asupan iodium rendah kemudian diberikan suplementasi iodium didapatkan terjadinya
perubahan morfologi folikuler menjadi papiler. Hal ini menunjukkan peranan kadar iodium lebih penting dalam memodulasi morfologi tumor daripada inisiator pada
karsinogenesis tiroid. Jika propilaksis iodium diberikan, maka terjadi penurunan rata- rata TSH Thyroid Stimulating Hormone serum dan peningkatan perbandingan rasio
struktur papiler : folikuler Kondo et al., 2006. Selain itu peningkatan iodium juga berkaitan dengan frekuensi mutasi BRAF
V600E
dengan mekanisme yang belum diketahui dan baru dibuktikan melalui beberapa studi epidemiologi Pellegriti et al.,
2013
Gambar 2.2 Mekanisme nodul goiter sebagai faktor risiko KTP Fuhrer et al., 2012
Radiasi meningkatkan risiko karsinoma tiroid hingga enam kali lipat DeLellis et al., 2004 Paparan radiasi menyebabkan terjadinya tata ulang kromosom yang
menghidupkan aktivitas gen secara berlebih, memicu instabilitas genomik melalui mekanisme langsung maupun tak langsung, menyebabkan perubahan awal genetik
yang melibatkan jalur sinyal mitogen activated protein kinase MAPK. Aktivasi onkogenik sinyal MAPK selanjutnya meningkatkan instabilitas genomik, memicu
perubahan lanjut genetik yang melibatkan jalur sinyal lainnya, regulator siklus sel dan berbagai molekul adesi. Instabilitas genomik dan perubahan genetik secara bersama-
sama memicu progresi karsinoma tiroid Kondo et al., 2006
Gambar 2.3 Mekanisme beberapa faktor risiko seperti radiasi dalam memicu karsinoma tiroid
Kondo et al., 2006 Infiltrat limfosit seringkali dijumpai pada KTP, mengindikasikan faktor
imunologis yang terlibat dalam progresi KTP. Limfositik tiroiditis seperti pada tiroiditis Hashimoto maupun autoimun memicu KTP tidak hanya melalui peningkatan
level TSH tetapi juga dengan memproduksi berbagai sitokin proinflamasi dan tekanan oksidatif yang meningkatkan tumorigenesis tiroid Kondo et al., 2006. Risiko
terjadinya KTP akibat pengaruh imunologis sekitar satu sepertiga kali lipat dibandingkan populasi normal Baloch et al., 2010.
Terjadinya kasus KTP yang dua hingga empat kali lebih sering pada wanita menunjukkan bahwa hormon pada wanita mengatur karsinogenesis tiroid. Beberapa
penelitian melaporkan bahwa reseptor estrogen diekspresikan oleh sel-sel epitel folikel, sehingga pada pasien pemakai kontrasepsi oral maupun yang menjalani terapi
estrogen rentan mengalami karsinoma tiroid karena estrogen dapat memicu proliferasi sel epitel folikel. Faktor lain seperti pada kehamilan terjadi peningkatan
hormon tiroid serum dan estrogen yang mendukung peranan estrogen dalam karsinogenesis tiroid. Penelitian terbaru menyebutkan bahwa estrogen dapat
meningkatkan ekspresi reseptor estrogen α ERα pada sel KTP non anaplastik, meningkatkan proliferasi sel dan menghambat ekspresi protein pro-apoptosis. Sinyal
estrogen berkaitan dengan KTP yang tidak agresif, dengan diferensiasi dan prognosis yang baik. Hal ini terjadi karena
pada mayoritas KTP, efek proliferasi ERα akan dihambat oleh ekspresi dominan
reseptor estrogen β ERβ Kondo et al., 2006; Kavanagh et al., 2010
Risiko karsinoma tiroid meningkat hingga enam kali lipat jika orang tua atau saudara mengalami karsinoma tiroid, hal ini menunjukkan adanya peranan faktor
herediter. Bentuk idiopatik familial non-medullary thyroid carcinoma ditemukan pada 3,5-6,2 kasus karsinoma tiroid. Karsinoma tiroid familial berkaitan dengan
beberapa sindrom tumor seperti gen adenomatous polyposis coli APC, Cowden
disease terkait mutasi gen PTEN Phosphatase with tensin homology gene, sindrom Werner terkait mutasi gen WRN serta karsinoma sel renal papiler terjadi
kerentanan pada lokus 1q21 dan goiter multinoduler familial kerentanan pada lokus 19p13.2 Kondo et al., 2006
2.5 Patogenesis Karsinoma Tiroid Papiler Klasik dan Varian Folikuler
