59
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS
PENELITIAN
3.1 Kerangka Berpikir
Agresivitas KTP sangat penting dipahami untuk penentuan terapi yang adekuat sehingga mengurangi risiko morbiditas maupun mortalitasnya. KTP klasik dan
KTPVF merupakan dua varian KTP yang paling sering dengan pola arsitektur yang berbeda karena memiliki latar belakang molekuler maupun faktor risiko yang
berbeda. Tidak seperti KTP klasik yang mekanisme karsinogenesisnya hanya melalui tata ulang RET atau mutasi BRAF, pada KTPVF juga melalui jalur mutasi Ras yang
serupa dengan KTF. Faktor lain yang diketahui mempengaruhi pola arsitektur pada karsinoma tiroid yaitu asupan iodium. Asupan iodium yang cukup dikatakan
mempengaruhi terbentuknya struktur papiler yang dominan pada KTP, berbeda dengan kasus karsinoma tiroid di daerah goiter endemik yang mayoritas merupakan
KTF. Hal tersebut diyakini mempengaruhi sifat agresif kedua varian ini, meskipun beberapa literatur menyebutkan bahwa KTP klasik dan KTPVF memiliki perangai
klinis maupun patologis yang sebanding. KTPVF dianggap menjadi tipe campuran antara KTP dan KTF dengan perangai
yang dapat menyerupai KTP klasik maupun menyerupai KTF. Terbukti dengan
ditemukannya kasus KTPVF yang mekanisme perluasannya mengikuti jalur limfatik dan menimbulkan metastasis KGB regional, beberapa kasus lainnya invasif melewati
kapsel tumor maupun kapsel organ dan menempel ke jaringan ekstratiroid sekitarnya, dan adapula KTPVF yang invasif melalui pembuluh darah dan akhirnya
menimbulkan metastasis jauh. Sedangkan pada KTP klasik, mekanisme perluasan tumor umumnya melalui jalur limfonodi sehingga seringkali terjadi metastasis KGB
pada kasus KTP klasik. Semakin luas infiltrasi tumor berkaitan dengan meningkatnya agresivitas tumor. Adanya perluasan ekstrakompartemen berhubungan dengan
kekuatan motilitas sel tumor dan kemampuan invasif sel tumor dalam melewati matriks ekstraseluler ECM membran basalis epitel, jaringan intersisial dan vaskuler.
Proses degradasi ECM melibatkan suatu protease utama yaitu matriks metaloproteinase MMP, salah satunya adalah MMP-9 yang memiliki struktur unik
dan berbeda dengan MMP lainnya. MMP-9 yang juga dikenal sebagai gelatinase B merupakan famili endopeptida metallo-multidomain, berfungsi utama dalam
degradasi kolagen IV yang menjadi komponen utama membran basalis. Struktur unik fibronectin repeat pada MMP-9 juga memfasilitasi kemampuan enzim dalam
mendegradasi substrat besar lainnya seperti elastin. Selain terlibat dalam fungsi degradasi ECM, MMP-9 juga dapat membangkitkan
aktivitas protoonkogenik dengan menghambat perbaikan DNA di inti dan memicu sinyal GF yang selanjutnya dapat mengaktifkan jalur MAPK sehingga terjadi aktivasi
faktor transkripsi inti. Proliferasi dan diferensiasi sel ganas secara terus menerus
tanpa disertai aktivitas perbaikan DNA akan memicu terjadinya ekspansi klonal tumor dan instabilitas genetik yang terus menerus. Proses ini bagaikan lingkaran
setan karena klonal tumor tersebut kembali menghasilkan MMP-9 yang bersifat monoklonal dan tidak mampu dihambat oleh inhibitornya. Selanjutnya MMP-9 juga
memicu transisi epitelial menjadi mesenkimal EMT yang merupakan proses induksi dediferensiasi menjadi fenotip yang invasif dan memiliki motilitas lebih tinggi.
MMP-9 juga meningkatkan kemampuan angiogenesis maupun vaskulogenesis tumor dengan memicu aktivasi angiogenik pada pembuluh darah tua dan mengatur
penarikan perisit selama angiogenesis serta memobilisasi perekrutan prekursor angiogenik sumsum tulang dan mitogen angiogenik seperti FGF dan VEGF.
Keseluruhan proses ini menggambarkan bahwa MMP-9 merupakan komponen ekstraseluler yang sangat terlibat dalam progresi tumor, kemampuan invasif maupun
metastatik tumor, sehingga dapat menjadi marka penentu agresivitas KTP. Ekspresi MMP-9 kemungkinan berkaitan dengan luasnya infiltrasi tumor dan varian KTP yang
akan ditelusuri pada penelitian ini. Berdasarkan pada kerangka pikir di atas, dibuatlah bagan kerangka pikir Gambar 3.1
Gambar 3.1 Bagan Kerangka Berpikir
JARINGAN Kom ponen Int raseluler
Kom ponen ekst raseluler
Adesi Sel M at riks Ekst raseluler ECM
Matriks Metalloproteinase 9 MMP-9
Meningkatkan sinyal Growth Factor GF
Degradasi matriks protein inti Poly-ADP-
ribose-polymerase PARP
Memblok perbaikan DNA Epithelial to
Mesenchimal Transition EMT
Mobilisasi Fibroblast Growth Factor FGF dan Vascular Endothelial
Growth Factor VEGF
Varian Karsinoma Tiroid Papiler
Ekspansi instabilitas genomik
Luas infiltrasi tumor
Akumulasi mutasi somatik
Meningkatkan motolitas tumor
Angiogenesis Peningkatan interaksi
dengan reseptor integrin
Peningkatan proliferasi
sel
Klasik Folikuler
Columnar Tall Cell
Onkositik Clear cell
Degradasi ECM
Intrakompartemen Ekstrakompartemen
3.2 Konsep Penelitian
Kategori