Permasalahan Keaslian Penelitian Latar Belakang
7
transkripsi. Aktivasi transkripsi oleh REα diperantarai setidaknya dengan 2
activation function
AF yang berbeda, yaitu: AF-1 pada ujung rantai N dan AF-2 yang terletak pada
Ligand Binding Domain
LBD Kushner
et al
., 2000. Aktivitas AF-1 diatur oleh faktor pertumbuhan melalui jalur MAP kinase,
sedangkan AF-2 diaktivasi oleh ikatan dengan ligan agonis. DNA
Binding Domain
DBD pada REα berfungsi untuk berikatan dengan
Estrogen Response Element
ERE pada DNA untuk menginduksi terjadinya transkripsi Hewitt dan Korach, 2002.
Mekanisme stimulasi transkripsi oleh REα diawali dengan terjadinya
ikatan antara ligan agonis dengan LBD. REα yang telah teraktivasi akan
membentuk
homodimer
dan masuk ke dalam nukleus untuk berikatan dengan ERE dan merekrut
co-activator
transkripsi Hewitt dan Korach, 2002. Ikatan antara
REα dengan
co-activator
dipengaruhi oleh jenis ligan agonis atau antagonis yang berikatan pada LBD. Ikatan dengan ligan agonis akan
mengakibatkan perubahan konformasi pada heliks 12 dan membentuk motif LXXLL L sebagai Leusin, X sebagai asam amino apapun atau biasa disebut NR
box
, yang dapat dikenali oleh
co-activator
sebagai tempat berikatannya dengan REα. Ikatan dengan ligan antagonis akan mengakibatkan heliks 12 untuk menutup
NR
box
, sehingga
co-activator
tidak dapat membentuk kompleks dengan REα
Shiau
et al
., 1998. Setelah
dimer
REα membentuk kompleks dengan
co- activator
, kompleks tersebut akan berikatan dengan ERE pada gen target dan
menginduksi terjadinya transkripsi Hewitt dan Korach, 2002.
8
Peningkatan jumlah REα pada epitel payudara meningkatkan resiko
terkena kanker payudara Ali dan Coombes, 2000. Dua dari tiga prevalensi kanker payudara disebabkan oleh adanya ekspresi
REα yang memicu tumbuhnya tumor Herynk
et al.
, 2009. Estrogen yang mengikat pada REα mengaktivasi
jalur
signaling
yang mengakibatkan proliferasi seluler dan diferensiasi pada jaringan normal mamalia. Namun demikian, penyimpangan aktivasi
REα menyebabkan proliferasi sel yang tidak terkontrol dan menyebabkan terjadinya
kanker payudara Li, Meeran, Patel, Chen, Hardy, dan Tollefsbol, 2013. Di sisi lain, estradiol juga dapat berikatan dengan
REβ walaupun dengan afinitas 50 lebih kecil dibandingkan dengan afinitasnya terhadap
REα Omoto, Eguchi, Yamaguchi, dan Hayashi, 2003. Secara
in vitro
, REβ diketahui memiliki
aktivitas dalam menghambat transkripsi yang diinduksi oleh REα pada sel kanker
payudara Hayashi
et al.
, 2003. REβ diketahui mempunyai beberapa varian
isoform
, dua di antaranya adalah REβ1 dan REβcxβ2 Omoto
et al
., 2003. Kedua
isoform
tersebut, menghambat transkripsi yang diinduksi oleh REα dengan
mekanisme yang berbeda, yaitu: REβ1 berkompetisi dengan REα untuk berikatan
dengan ERE pada target gen dan dapat membentuk
homodimer
atau
heterodimer
dengan REα, sedangkan REβcx menginhibisi ikatan antara REα dengan ERE
melalui mekanisme yang belum diketahui Hayashi
et al
., 2003. Ikatan antara
homodimer
REα pada ERE menghasilkan stimulasi transkripsi yang lebih besar dibandingkan ikatan ERE dengan
homodimer
atau
heterodimer
REβ1 Omoto
et al.
, 2003. Penghambatan REβ1 dan REβcx terhadap fungsi proliferasi REα
mengakibatkan inhibisi pertumbuhan sel kanker payudara positif REα.