9
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
Gambar 2.3. a Struktur Kimia dan b Bentuk toroidal molekul β-siklodekstrin Loftsson and Brewster, 1996
2.4 Hidroksi Propil Metilselulosa
Hidroksi Propil Metilselulosa HPMC memiliki sinonim selulosa, hidroksi propil metil eter, metocel metilselulosa propilen glikoleter, metil hidroksi
propil selullosa, metolosa, dan nama kimia sellulosa, 2-Hydrolxypropil methyl ether 3
. HPMC memiliki kelarutan yang larut dalam air dingin; praktis tidak larut dalam kloroform, etanol 95 dan eter; namun larut dalam campuran etanol dan
diklorometana, campuran metanol dan diklorometana, dan campuran air dan alkohol.
HPMC Larut
dalam larutan
aseton encer,
campuran diklorometana dan propan-2-ol, dan pelarut organik lain. HPMC berupa serbuk
putih atau hampir putih, tidak berbau, dan tidak berasa.
Gambar 2.4. Struktur kimia HPMC
10
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
2.5 Komplek Inklusi
Siklodekstrin dapat membentuk kompleks inklusi dengan senyawa yang memiliki ukuran yang sesuai dengan ukuran rongga sikodekstrin. Faktor
geometris sangat menentukan jenis molekul yang dapat terinklusi ke dalam siklodekstrin. Polaritas dari suatu obat juga sangat menentukan tejadinya
pembentukan kompleks, molekul yang sangat hidrofobik tidak dapat atau sangat lemah terkompleks dengan siklodekstrin Szetji, 1988.
Proses pembentukan kompleks inklusi terutama dipengaruhi oleh sifat hidrofobisitas senyawa obat guest yang berinteraksi dengan bagian dalam
rongga siklodekstrin. Selain itu interaksi juga dipengaruhi oleh bentuk dan ukuran senyawa obat. Sifat fisiko kimia senyawa obat dapat berubah karena terbentuk
kompleks inklusi. Kompleks yang terbentuk dapatmeningkatkan kelarutan, laju disolusi, bioavabilitas, dan stabilitas obat. Kompleks inklusi yang terbentuk dalam
larutan dapat dideteksi dengan meningkatnya kelarutan senyawa dan selanjutnya dapat ditentukan tetapan stabilitas kompleksnya. Kompleks inklusi dalam keadaan
padat dapat dikarakterisasi dengan spektrofotometer inframerah, metode analisis panas, difraktometer sinar X, dan dengan kromatografi lapisan tipis Bekers et al.,
1991. Persyaratan pembentukan kompleks inklusi dengan siklodekstrin yaitu:
a. Kompatibilitas geometri Persyaratan minimum untuk pembentukan kompleks inklusi yaitu
molekul tamu harus sesuai ukuran di dalam rongga siklodekstrin seluruhnya atau sebagian. Kompleks yang stabil tidak akan terbentuk pada
molekul tamu yang terlalu kecil untuk diinklusi oleh molekul siklodekstrin, karena molekul tamu akan menghilang keluar rongga.
Pembentukan kompleks juga tidak memungkinkan pada molekul tamu yang terlalu besar untuk berpenetrasi di dalam rongga siklodekstrin.
Tetapi bila gugus tertentu atau rantai samping molekul tersebut dapat berpenetrasi di dalam rongga siklodekstrin maka kemungkinan dapat
terjadi pembentukan kompleks, biasanya kompleks siklodekstrin-tamu adalah 1:1. Jika molekul tamu terlalu panjang untuk mendapatkan
akomodasi sempurna dalam satu rongga dan ujung lainnya juga
11
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
bertanggung jawab untuk pembentukan kompleks, maka perbandingan kompleks yaitu 2:1, 2:2, 3:1, 3:2, 4:5 dapat terbentuk Bekers, 1991.
b. Polaritas dan muatan Polaritas molekul tamu juga menentukan terbentuknya kompleks
inklusi. Molekul yang sangat hidrofilik tidak dapat atau sangat lemah untuk membentuk kompleks karena hanya molekul yang kurang polar dari
air yang dapat membentuk kompleks inklusi dengan siklodekstrin Szetjli, 1988.
Beberapa teknologi telah dilaporkan dapat membentuk komplek inklusi antara obat yang memiliki kelarutan rendah dalam air dengan
siklodekstrin, di antaranya : 1. Pembentukan kompleks dalam bentuk larutan
Yaitu dengan cara pengadukan molekul dalam larutan siklodekstrin pada keadaan yang panas maupun dingin, netral, asam atau basa
tergantung pada sifat molekul obata yang akan diinklusi 2. Pembentukan kompleks dalam bentuk suspense
Siklodekstrin dibuat menjadi suspensi yang tidak perlu larut sempurna. Molekul obat dimasukkan kedalam suspensi siklodekstrin.
3. Pembentukan kompleks dalam bentuk padatan a. Metode Pencampuran fisik
Dalam skala laboratorium siklodekstrin dan molekul obat dicampur secara bersamaan dan menyeluruh oleh triturasi dalam
mortar dan melewati ayakan yang sesuai untuk mendapatkan ukuran partikel yang diinginkan Patil et a.,2010.
b. Kneading Siklodekstrin dibuat menjadi pasta dengan penambahan air
atau larutan hidro-alkohol kemudian obat ditambahkan secara perlahan dan diremas hingga terbentuk pasta sampai waktu yang
cukup. Campuran kemudian dikeringkan dan dilewatkan dalam ayakan yang sesuai Agrawal et al.,2012. Dalam skala laboratorium
kneading dapat dibuat dengan menggunakan mortar dan alu,
sedangkan pada skala industriskala besar dapat memanfaatkan
12
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
pengekstruksi dan mesin yang lain. Metode yang digunakan untuk membentuk kompleks inklusi ini adalah metode yang paling umum
digunakan dan sederhana dengan memerlukan biaya yang relatif murah dalam proses produksi Patil et al, 2010.
c. Teknik co-grinding Obat dengan siklodekstrin dicampur dan dimasukkan ke dalam
penggilingan oscillatory dan digiling dengan waktu yang sesuai. Senyawa biner inklusi padat dapat dibuat dengan metode grinding ini
Patil et al, 2010. d. Evaporasi pelarut
Metode ini menggunakan pelarut obat dan siklodektrin yang berbeda, pencampuran kedua larutan untuk mendapatkan dispersi
molekul obat – siklodekstrin dan dilakukan penguapan pelarut di bawah kondisi vakum untuk mendapatkan kompleks inklusi dalam
bentuk bubuk padat. Umumnya, larutan air siklodekstrin dicampurkan ke dalam larutan alkohol obat. Campuran yang dihasilkan diaduk
selama 24 jam dan diuapkan di bawah vakum dengan suhu 45ºC. Massa kering kemudian ditumbuk dan dilewatkan pada ayakan ukuran
mesh 60. Cara ini cukup sederhana dan ekonomis dan bisa digunakan sebagai alternatif dari spray drying Patil et al, 2010.
e. Freeze drying Metode Freeze drying bisa dikatakan metode yang sesuai
untuk mendapatkan bubuk serbuk amorf dengan tingkat interaksi yang tinggi antara siklodektrin dengan obat. Sistem pelarut dari
larutan dieliminasi melalui pembekuan primer dan selanjutnya dilakukan pengeringan larutan yang mengandung obat dan
siklodektrin yang dapat mengurangi tekanan.Zat yang bersifat termolabil dapat menggunakan metode ini untuk pembentukkan
kompleks inklusi. Keterbatasan dari teknik ini adalah prosesnya membutuhkan waktu yang lama dan menghasilkan produk dengan laju
alir yang jelek Patil et al, 2010.
13
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
f. Spray drying Merupakan teknik yang umum dalam farmasi untuk
mendapatkan bubuk kering dari fase cair. Metode ini umum digunakan untuk menghasilkan kompleks inklusi mulai dari tahap
larutan. Campuran melewati sistem eliminasi pelarut dengan cepat dan menunjukkan efisiensi yang tinggi dalam pembentukkan kompleks.
Selain itu, produk yang diperoleh dari metode ini menghasilkan partikel yang terkontrol dalam peningkatan laju disolusi obat dalam
bentuk terkomplesknya. Interaksi yang cukup dan efisien ini menjadi keuntungan tambahan dari metode atomisasispray dryin. Akan tetapi
keterbatasan yang dimiliki oleh metode ini adalah tekanan panas dan hasil yang rendah dari produk akhir Patil et al, 2010.
g. Metode iradiasi gelombang mikro Teknik ini melibatkan reaksi iradiasi gelombang mikro dengan
menggunakan oven gelombang mikro. Obat dan siklodekstrin dengan rasio molar tertentu dilarutkan dalam campuran air dan pelarut
organik ke dalam labu ukur. Campuran kemudian direaksikan dalam waktu sekitar satu sampai dua menit pada suhu 60ºC dalam oven
gelombang mikro. Sejumlah campuran pelarut kemudian ditambahkan kedalam campuran reaksi untuk menghapus sisa tak terkomplekskan
dari obat bebas dan siklodekstrin. Endapan yang diperoleh kemudian dipisahkan menggunakan kertas filtrat whatman dan dikeringkan
dalam oven vakum pada suhu 40ºC selama 48 jam. Metode ini merupakan metode baru yang digunakan dalam skala industri dan
memiliki keuntungan dalam waktu reaksi yang lebih cepat dan produk hasil akhir yang lebih tinggi Patil et al, 2010.
h. Teknik supercritical antisolvent Teknik ini adalah salah satu teknik inovasi dalam
pembentukkan kompleks inklusi obat dengan siklodekstrin dalam keadaan padat. Keuntungan metode yang tidak menggunakan berbagai
pelarut organik ini menjadikan metode ini tidak beracun, proses yang cepat, biaya pemeliharaan yang rendah dan memiliki produk akhir
14
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
yang menjanjikan, namun keterbatasan dari metode ini adalah membutuhkan biaya awal yang cukup tinggi Patil et al, 2010.
i. Teknik co-precipitation Metode ini melibatkan pengendapan obat dan CD di dalam
kompleks. Dalam metode ini, sejumlah obat yang diperlukan ditambahkan pada larutan CD. Sistem ini disimpan di bawah agitasi
magnetik dengan proses parameter yang terkendali dan isi dilindungi dari cahaya. Endapan yang terbentuk dipisahkan dengan filtrasi
vakum dan dikeringkan pada suhu kamar untuk menghindari hilangnya struktur air dari kompleks inklusi. Teknik ini membuat
larutan obat-CD dalam kondisi yang sangat dekat dengan kejenuhan dan melalui perubahan temperatur yang cepat dengan penambahan
pelarut organik. Hal ini diperoleh dengan pengendapan bahan membentuk kompleks inklusi. Bubuk diperoleh dengan rotasi atau
filtrasi dengan panas dan pengadukan pada larutan. Namun, karena produk hasil yang rendah, risiko menggunakan pelarut organik, dan
lama waktu yang diperlukan untuk persiapan dalam skala yang lebih besar, metode ini jarang digunakan pada skala industri Patil et al,
2010. j. Metode pengendapan netralisasi
Metode ini didasarkan pada pengendapan senyawa inklusi dengan teknik netralisasi dan terdiri dari melarutkan obat dalam
larutan alkali seperti natriumhidroksida amonium dan pencampuran dengan larutan air dari CD. Larutan yang dihasilkan kemudian
dinetralkan di bawah agitasi menggunakan larutan asam klorida sampai mencapai titik ekivalen. Sebuah endapan putih yang terbentuk,
sesuai dengan pembentukan senyawa inklusi. Endapan ini kemudian disaring dan dikeringkan. Keterbatasan metode ini adalah obat yang
rentan dengan asam dan alkali dapat mengalami degradasi selama proses ini Patil et al, 2010.
15
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
2.6 Karakterisasi Campuran
