Pertanyaan penelitian Tujuan Penelitian Sejarah perkembangan dan mekanisme kerja OAINSAspirin

Aspirin, pada manusia sulit dibuktikan akan tetapi pada hewan coba akan dapat ditentukan secara jelas.

1.3. Pertanyaan penelitian

2. Apakah gejala klinik dispepsia pada Aspirin gastropati disebabkan perubahan morfologi lambung ? 3. Apakah peran mukus pada kelompok hewan coba Perlakuan Lesi Negatif PLN menunjukkan kelebihan dibandingkan kelompok Perlakuan Lesi PositifPLP ? 4. Apakah sel radang, asam lambung dan pepsin hanya sebagai kontributor pada kelompok PLN ? 5. Apakah isoenzim COX-2 berperan lebih dominan dibandingkan COX-1 pada kelompok Perlakuan Lesi Positif ?

1.4. Tujuan Penelitian

Menjawab pertanyaan penelitian dengan membuktikan perubahan patologi anatomi dan histopatologi lambung tikus putih galur Sprague-Dawley yang mendapat terapi aspirin

1.5. Manfaat Penelitian

Hasil penelitian akan dipakai sebagai model pada manusia dalam mencegah atau mengurangi efek samping Aspirin pada lambung, berdasarkan terapi yang rasional. 1.6. Hipotesa Terdapat perubahan morfologik dan respons spesifik faktor defensif dan agresif pada kelompok Perlakuan Lesi Negatif dan perubahan ekspresi isoenzim Cyclooxygenase kelompok Perlakuan Lesi Positif pada mukosa lambung tikus putih galur Sprague-Dawley akibat pemberian aspirin.

II. TINJAUAN PUSTAKA

Etiologi lesi mukosa akut lambung pada dekade ini berubah dari infeksi Helicobacter pylori kepada pemakaian Obat Anti Inflamasi Non Steroid OAINSAspirin. Obat ini mudah diperoleh tanpa resep atau dalam bentuk obat tradisionalherbal yang banyak dipakai dalam mengatasi masalah nyeri otot dan sendi. Perluasan indikasi pemakaian Aspirin di bidang Kardiologi, Neurologi, Hematologi dan Onkologi akan berakibat peningkatan efek samping pada lambung. Secara klinik pemantauan terjadinya efek samping adalah dalam bentuk kumpulan gejala yang disebut sindroma dispepsia. Jenis keluhan dispepsia yang terbanyak adalah perasaan tidak nyaman pada daerah epigastrium, kembung, mual dan dapat disertai muntah. Bila terjadi kelainan yang lebih berat bisa berakibat perdarahan lambung dalam bentuk muntah darah atau buang air besar berwarna hitam Rodrigues dan Diaz 2004, Santos dan Medeiros etal 2007. Bila hal ini terjadi dan tidak dilakukan penatalaksanaan secara cepat bisa berakibat kematian. Prevalensi kelainan ini berkisar antara 50-70, terdapat sama pada kedua jenis kelamin, dengan kecenderungan pada kelompok umur yang lebih tua. Pada penyakit tertentu pemakaian obat ini akan berlangsung lama atau seumur hidup, dengan risiko dapat terjadi lesi mukosa yang lebih beratManan 2005, Ibrahim dan Mofleh etal. 2007. Upaya pencegahan primer maupun sekunder harus dilakukan agar progresifitas penyakit utama dapat dihambat, dan konsumsi Aspirin dapat berlangsung lama. Disamping itu Aspirin merupakan obat yang mempunyai efektifitas klinik baik dan murah harganya Vane 2002, Flower 2003. Penentuan jenis terapi pencegahan yang akan diberikan, berhubungan dengan mekanisme terhadap perubahan yang terjadi pada mukosa lambung dengan pengamatan secara patologi anatomi dan histopatologi. Hal ini tidak dapat dilakukan pada manusia karena adanya keterbatasan dalam diagnosis secara patologi anatomi maupun histopatologi. Pemakaian hewan coba tikus putih akan dapat membuktikan secara jelas proses yang terjadi secara seluler maupun enzimatik oleh karena struktur lambung tikus putih sama dengan manusia Festing 2006, NLAC 2010. Dengan pembuktian ini, hasil yang didapat akan dapat dipakai sebagai model pada manusia dalam pencegahan primer maupun sekunder terhadap lesi mukosa lambung akut akibat Aspirin Fiorucci dan Del Soldato 2003, Brzozowska dan Targosz etal. 2004.

2.1. Sejarah perkembangan dan mekanisme kerja OAINSAspirin

Obat Anti Inflamasi Non Steroid OAINS pertama kali ditemukan oleh seorang ilmuwan Jerman pada tahun 1829, yaitu golongan salisilat berasal dari tanaman willow bark, pada saat ini dikenal dengan nama Aspirin. Pada tahun 1960 didapatkan OAINS kedua yaitu indometasin. Selanjutnya perkembangan dalam produksi OAINS sampai saat ini melebihi dari 30 jenis yang berasal dari golongan dengan sifat kimiawi berbeda Tabel 1. Meskipun demikian efektifitas klinik dari obat-obat ini memberikan hasil yang hampir sama. Akan tetapi efek samping dapat terjadi pada saluran cerna dalam bentuk OAINS gastropati atau OAINS enteropati,. tergantung dari farmakodinamik dan farmakokinetik OAINSAspirin tersebut Adebayo dan Bjarnason 2006, Wallace 2008. Pemakaian OAINS khususnya Aspirin pada saat ini didapatkan perluasan indikasi klinik. Pemakaian yang bermula pada bidang Rematologi, berkembang ke disiplin ilmu lain, yaitu Hematologi, Kardiologi, Neurologi dan Onkologi Flower 2003. Secara biokimiawi didapatkan 13 jenis golongan OAINSAspirin termasuk OAINS yang bekerja spesifik dalam menghambat COX-2 Brzozowski dan Konturek etal. 2001, Brzozowski dan Konturek etal. 2008 . Banyaknya jenis OAINS dijual bebas tanpa resep dokter dan pemakaian obat-obat herbal, risiko terjadinya efek samping pada saluran cerna terutama lambung akan meningkat Laine dan Curtis etal 2010. Pengembangan dalam efektifitas klinik dikemukakan oleh Vane pada tahun 1971, bahwa proses enzimatik untuk produksi prostaglandin PG dapat dihambat oleh Aspirin dan Indometasin. Protaglandin merupakan mediator inflamasi yang kuat dalam menimbulkan rasa nyeri, edema dan vasodilatasi Hall dan Tripp etal 2006, Kotani dan Kobata etal 2006. OAINSAspirin juga berpengaruh terhadap mediator lain seperti lekotrin, pembentukan superoksida dan pelepasan enzim oleh lisosom. Hambatan terhadap isoenzim COX-1 dan COX-2 oleh OAINSAspirin berakibat hambatan produksi prostaglandin. Kondisi ini akan menurunkan ketahanan mukosa lambung.Gudis dan Sakamoto 2005, Kaneko dan Matsui etal. 2007, Laine dan Takeuchi etal. 2008. Ketahanan mukosa lambung ditentukan oleh faktor defensif yang terdiri dari lapisan pre-epitel, epitel dan sub-epitel. Lapisan pre-epitel merupakan sawar terdepan dari mukosa lambung dalam mencegah pengaruh isi lumen terhadap lapisan epitel. Peranan mukus dan sekresi bikarbonat merupakan faktor utama dalam pencegahan primer maupun sekunder lesi mukosa akut oleh OAINSAspirin. Efek topikal OAINSAspirin terjadi akibat dari kerusakan lapisan mukus, sehingga akan terjadi gangguan permeabilitas dinding sel epitel dengan akibat obat akan masuk dan terperangkap di dalam sel. Selanjutnya terjadi pembengkakan disertai proses inflamasi dan akan terjadi kerusakan sel epitel tersebut Lichtenberger dan Romero etal. 2007, Philipson dan Johanson etal. 2008 . Efek topikal ini akan diikuti oleh efek sistemik dalam bentuk hambatan produksi prostaglandin melalui jalur COX-1 dan COX-2 Tanaka dan Araki etal. 2002. OAINSAspirin COX-1 Kerusakan COX-2 epitel Aliran darah Sekresi mukus Gangguan Angiogenesis Penempelan mukosa karbonat agregasi lekosit trombosit Difusi balik asam Gangguan ketahanan mukosa Gangguan Aktifasi penyembuhan lekosit Lesi mukosa perdarahan Gambar 1. Mekanisme kerja OAINSAspirin Wallace 2008 Keterangan: OAINS: Obat Anti Inflamasi Non Steroid, COX : Cyclooxygenase Hambat Mekanisme hambatan isoenzim cyclooxygenase tergantung dari golongan OAINS. Aspirin merupakan golongan OAINS yang kuat dalam menghambat kedua isoenzim tersebut, akibatnya lesi yang terjadi akan lebih berat. Peran faktor agresif seperti asam lambung, pepsin dan infeksi Helicobacter pylori akan memperberat lesi mukosa yang terjadi diakibatkan bertambahnya proses radang yang terjadi, meskipun masih kontroversi. Disamping itu terjadinya dismotilitas lambung akibat OAINSAspirin juga akan memperberat lesi mukosa yang terjadi Venables 1986, Souza dan Troncon etal. 2003, Brzozowski dan Konturek etal. 2006,Forte dan Zhu 2010. Hambatan selektif terhadap isoenzim Cox-2, tidak menunjukkan hasil yang baik dalam mencegah terjadinya lesi mukosa akut. Lesi mukosa akibat OAINSAspirin dapat terjadi pada usus halus atau kolon. Terjadinya lesi akibat efek sistemik dan sebagai faktor agresif yaitu bakteri dan asam empedu Gretzer dan Maricic etal. 2001, Adebayo dan Bjarnason 2006. Tabel 1. Klasifikasi Obat Anti Inflamasi Non Steroid Brzozowski 2001 Salisilat Indol Asetilsalisilat Aspirin Salsalat Diflunisal Indometasin Sulindal Tolmetin sodium Non asetilsalisilat Oksikam Magnesium salisilat Kolin Magnesium trisalisilat Oksikam Piroksikam Derivat asam propionat Asam fenilasetat Kalsium fenoprofen Flurbiprofen Ibuprofen Ketoprofen Naproksen Naproksen sodium Sodium diklofenak Potasium diklofenak Sodium diklofenak – Misoprostol Fenamat Derivat pirazol Asam Mefenamat Sodium meclofenamat Fenilbutazon Naftilalkanon Asam piranokarboksilat Nabumeton Etodolak Penghambat Cox-2 selektif Pirolo-pirol Celecoxib Rofecoxib Ketorolak trometamin Penghambat Cox-2 semi selektif Asam piranokarboksilat Meloxicam Etodolak

2.2 Biologi tikus