Struktur anatomi dan histologi lambung tikus sama dengan manusia, maka perubahan yang terjadi akibat pengaruh Aspirin akan dapat dipakai sebagai model
pada manusia Travillian dan Rosse etal. 2003
A B Gambar 4. Histologi lambung tikus regio FundusKorpus A dan regio
AntrumPilorus. M: Mukosa;MM: Muskularis Mukosa;SM :Sub Mukosa : TM T. Muskularis
2.4. Perubahan anatomi lambung pada gejala dispepsia
Gejala klinik awal terjadinya komplikasi pada lambung adalah sindroma dispepsia. Gejala yang sering ditemukan adalah perasaan tidak nyaman atau nyeri
pada daerah epigastrium, yang dapat disertai gejala mual, kembung, muntah. Bila keadaan ini berlanjut dapat terjadi gejala perdarahan saluran cerna dalam bentuk
melena dengan atau tanpa hematemesis. Dispepsia pada gastropati OAINS disebabkan oleh dismotilitas akibat proses inflamasi mukosa terutama pada regio
AntrumPilorus dan bertambah berat bila terjadi hambatan terhadap produksi prostaglandin Santos dan Medeiros etal. 2007. Regio AntrumPilorus merupakan
predileksi terjadinya lesi mukosa disebabkan kondisi ketahanan mukosa pada regio ini lebih lemah dibandingkab regio FundusKorpus. Hal ini disebabkan
M M
MM MM
SM SM
TM TM
secara fisiologi regio AntrumPilorus merupakan tempat penampungan terakhir dari isi lambung sebelum masuk ke duodenum. Kondisi ini akan berakibat struktur
mukus tidak sebaik pada regio FundusKorpus ditambah lagi kondisi mukosa pada umumnya sudah mengalami peradangan kronik Brzozowski dan Konturek etal.
2006, Laine dan Curtis etal. 2010 . Reaksi topikal Aspirin pada mukosa lambung dapat diikuti dengan proses adaptasi atau berlanjut dengan reaksi sistemik
berakibat menurunnya motilitas lambung Wallace dan Webb etal. 1995. Berat ringannya keluhan ditentukan oleh perubahan yang terjadi dari kontur lambung
dalam bentuk dilatasi. Dilatasi lambung akibat gangguan motilitas akan berakibat kontak Aspirin dengan mukosa AntrumPilorus akan lebih lama, sehingga reaksi
yang terjadi akan lebih berat. Sel radang yang merupakan salah satu faktor pertahanan tubuh akan meningkat pada lapisan mukosa dan akan menginfiltrasi
lapisan tersebut terutama pada daerah muskularis mukosa. Infiltrasi sel radang ini juga akan diikuti oleh edema jaringan sekitarnya, sehingga motilitas lambung
akan lebih terganggu. Kelainan ini akan berakibat perubahan gangguan pengosongan lambung. Selanjutnya bila proses ini berjalan terus akan terjadi
dilatasi lambungSouza dan Troncon etal. 2003, Serhan dan Brain etal. 2007. Gejala klinik dalam perasaan tidak nyaman pada daerah epigastrium
disebabkan terutama oleh penurunan motilitas lambung. Dua hal utama yang akan memperberat lesi mukosa adalah penurunan motilitas sebagai komponen faktor
defensif dan reaksi topikal dan sistemik dari Aspirin Hall dan Tripp etal. 2006, Laine dan Curtis etal. 2010
2.5. Peran mukus sebagai faktor defensif pada gastropati Obat Anti Inflamasi Non Steroid Aspirin
Lesi mukosa lambung akut akibat OAINSAspirin, disebabkan gangguan ke seimbangan faktor agresif dan faktor defensif. Patomekanisme terjadinya lesi
dimulai dengan efek topikal OAINSAspirin dengan sel epitel mukosa lambung. Lapisan pre-epitel merupakan lapisan mukus sebagai pertahanan pertama yang
sangat menentukan dalam terjadinya lesi mukosa lambung akutAtuma dan Strugala etal. 2001, Allen dan Flemstrom 2005 .
Prostaglandin, terutama PGE2 dan prostasiklin mempunyai efek sitoprotektor pada epitel gastrointestinal. Hambatan sintesa Prostaglandin oleh
OAINSAspirin bersifat sistemik akan berpengaruh terhadap penurunan produksi mukus oleh sel mukus leher mukosa gaster. Mukus akan menghambat difusi balik
asam ke dalam epitel, kerusakan lapisan mukus akan mempermudah terjadinya lesi mukosa Gudis dan Sakamoto 2005, Laine dan Takeuchi 2008. .
Komponen lain yang akan memelihara ketahanan mukosa adalah epidermal growth factor EGF dan transforming growth factor alpha TGF-alpha. Kedua
peptida ini pada lambung akan meningkatkan produksi mukus dan menghambat produksi asam Philipson dan Johanson 2008.
Protein trefoil yang merupakan peptida disekresikan oleh sel mukus mukosa gaster dan intestin, akan menutupi bagian apical sel epitel. Peran protein ini pada
integritas mukosa, penyembuhan lesi dan pembatasan proliferasi sel epitel. Fungsinya akan melindungi epitel dari pengaruh zat kimia toksik dan obat. Protein
trefoil ini mempunyai efek restitusi pada perbaikan kerusakan epitel secara merata dan bergerak dari tepi luka untuk menutupi lesi yang ada Madson dan Nielson
etal. 2007. Zat lain yang berperan dalam integritas dan fungsi sawar mukosa adalah
nitrik oksida NO. Zat ini disintesa dari arginin melalui satu dari tiga jalur nitrik oksida sintase NOS. Pada beberapa penelitian NO berperan mengurangi
beratnya kerusakan mukosa atau pada hewan coba tikus akan mempercepat proses penyembuhan ulkus gaster pada pemberian donor NO. Peran NO terhadap mukus
akan meningkatkan produksi mukus dan sekresi bikarbonat Fiorucci dan Del Soldato 2003, Brzozowski dan Konturek etal. 2004, Souza dan Mota etal. 2008.
Lesi mukosa lambung terjadi bila terdapat kegagalan perlindungan mukus terhadap epitel, sehingga akan terjadi efek topikal OAINSAspirin pada epitel, dan
akan berakibat reaksi inflamasi disertai pelepasan mediator inflamasi yang merusak dinding epitel. Kondisi ini akan diperberat dengan pengaruh asam
lambung yang akan mempermudah penetrasi OAINSAspirin kedalam epitel dan akan terperangkap didalamnya. Reaksi topikal ini akan terjadi dibeberapa tempat,
terutama pada mukosa dengan gangguan lapisan mukus dalam bentuk ketebalan maupun kualitasnya. Regio AntrumPilorus merupakan lokasi yang sering
didapatkan lesi mukosa akibat OAINSAspirinDerry dan Loke 2000, Hall dan Tripp etal. 2006, Ibrahim dan Mofleh etal. 2007. Regio ini merupakan
penampungan isi lambung sebelum masuk ke duodenum. Kontak isi lambung dengan mukosa relatif lebih lama, sehingga akan terjadi perubahan secara
histologik. Komposisi sel-sel pada regio ini tidak sebaik regio FundusKorpus, akibatnya pada daerah ini lebih sering didapatkan lesi mukosa akut akibat Aspirin.
2.6. Peran sel radang, sel parietal dan sel chief sebagai faktor agresif pada gastropati Obat Anti Inflamasi Non Steroid Aspirin
Obat Anti Inflamasi Non Steroid gastropati disebabkan oleh gangguan keseimbangan antara faktor agresif dan faktor defensiv. Peran faktor agresif
seperti sel radang, asam lambung yang diproduksi oleh sel parietal dan pepsin sebagai hasil perubahan pepsinogen yang di produksi oleh sel chief akan dapat
meningkatkan kerusakan mukosa lambung. Dasar dari kelainan yang terjadi secara seluler maupun molekuler. Hambatan terhadap aktifitas enzim
siklooksigenase, dan
berlanjut dengan
hambatan prostaglandin
akan mempengaruhi aktifitas ketiga sel tersebut terhadap terjadinya lesi mukosa
Kaneko dan Matsui etal. 2007, Serhan dan Brain etal. 2007, Schubert dan Mitchell 2011.
Proses peradangan merupakan komponen penting terhadap pertahanan mukosa dalam menangkal pengaruh eksogen maupun endogen. Respons inflamasi
yang tidak seimbang akan berakibat lesi mukosa dan gangguan dalam proses perbaikan Martin dan Wallace 2006. Aktifasi sel radang khususnya netrofil
merupakan salah satu faktor yang berakibat terjadinya efek samping OAINSAspirin. Proses adhesi pada dinding pembuluh darah berakibat gangguan
mikrosirkulasi pada mukosa, Bila terjadi ekstravasasi netrofil akan menimbulkan kerusakan mukosa melalui pembentukan oksigen radikal, nitrogen reaktif dan
protease. Reaksi sel netrofil ini terbanyak pada lapisan mukosa sampai dengan sub-mukosa. Kerusakan dinding epitel disebabkan oleh lipid peroksidase yang
akan mempengaruhi lemak tak jenuh pada dinding sel epitel melalui proses stres oksidatif, dan akan berakibat gangguan permeabilitas dinding sel Yoshikawa dan
Naito 2000, Souza dan Troncon etal. 2003, Kaneko dan Matsui etal. 2007.
Reaksi inflamasi akan disertai pelepasan mediator baik oleh sel epitel maupun oleh sel yang berada pada lamina propria misalnya sel mast , limfosit, neuron
fibroblasts. IL 1β merupakan mediator yang kuat dalam menghambat produksi asam lambung dan meningkatkan iNOS dan Pg, dalam mengurangi terjadinya lesi
mukosa Souza dan Mota 2008. Mukosa gaster mempunyai dua regio fungsional : regio oxyntic dan regio
pyloric. Regio oxyntic dimulai dari sfingter esofagus bawah dan berakhir pada area antropilorik. Terdapat beberapa tipe sel pada regio ini, yaitu sel parietal dan
sel chief yang memproduksi pepsinogen Salena dan Hunt 2005. Sel parietal memproduksi asam lambung yang merupakan faktor agresif
yang berperan langsung atau sebagai kontributor terhadap terjadinya lesi mukosa Schubert dan Mitchel 2011. Regulasi sekresi asam lambung dipengaruhi oleh
hormon gastrin yang berfungsi meningkatkan jumlah sel parietal dan menstimulasi ekspresi pompa asam H,K,ATPase. Gastrin juga akan dibutuhkan
dalam pematangan secara fungsional dan memelihara sel parietal Bowen 2002, Yao dan Forte 2003, Forte dan Zhu 2010. Pada hewan coba tikus, lesi mukosa
akibat OAINSAspirin akan berakibat meningkatnya aliran balik asam ke dalam epitel, sehingga untuk menjaga konsentrasi asam dalam lumen sel parietal akan
berproliferasi sejalan dengan peningkatan sekresi asam. Pengaruh OAINSAspirin terhadap sekresi asam lambung Aspirin dan Indometasin tidak berpengaruh
sedangkan piroksikam mempunyai efek bifasik, pada konsentrasi rendah akan meningkatkan pengaruh histamin dalam sekresi asam melalui jalur tidak
tergantung cAMP, sedangkan konsentrasi tinggi akan menurunkan pembentukan asam. Hambatan pembentukan asam oleh OAINSAspirin didapatkan pada
diclofenac Gretzer dan Maricic etal. 2001, Salvatella dan Rossi etal. 2004. Sel chief memproduksi pepsinogen, dengan pengaruh asam lambung
dengan pH rendah akan berubah menjadi pepsin. Pepsin merupakan enzim protease yang penting pada mamalia dewasa. Bentuk aktif dari pepsinogen adalah
pepsin pada pH 1,8 sampai 3,5. Secara aktif berubah menjadi pepsinogen pada pH 5, dan tidak aktif permanent pada pH 7 sampai 8. Sekresi pepsinogen sejalan
dengan sekresi asam, pada peningkatan siklik AMP intraseluler seperti sekretin, VIP dan epinefrin. Pepsin merupakan enzim proteolitik, sehingga bila terbentuk
pepsin dalam jumlah yang banyak akan meningkatkan faktor agresor terhadap mukosa lambung. Infiltrasi sel radang pada mukosa lambung disertai penurunan
pH cairan lambung akibat meningkatnya jumlah sel parietal, dan aktifasi pepsinogen menjadi pepsin yang ditandai dengan peningkatan jumlah sel chief.
Peningkatan faktor agresor merupakan kontributor dalam terjadinya lesi mukosa lambungBowen 2002, Schubert dan Mitchell 2011
2.7. Peran isoenzim
