Penapisan Fitokimia Indonesia sebagai Agonis Reseptor Glucagon Like Peptide 1 In Silico pada Diabetes Melitus Tipe 2
PENAPISAN FITOKIMIA INDONESIA SEBAGAI AGONIS RESEPTOR
GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 IN SILICO PADA DIABETES MELITUS
TIPE-2
SKRIPSI
Untuk Memenuhi Persyaratan
Memperoleh Gelar Sarjana Kedokteran
HUMAMUDDIN
G0013114
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SEBELAS MARET
Surakarta
2016
PENGESAHAN SKRIPSI
Skripsi dengan judul: Penapisan Fitokimia Indonesia Sebagai Agonis Reseptor
Glucagon-Like Peptide-1 In Silico pada Diabetes Melitus Tipe-2
Humamuddin, NIM: G0013114, Tahun: 2016
Telah diuji dan sudah disahkan di hadapan Dewan Penguji Skripsi
Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret
Pada Hari Jumat, 20 Januari 2017
Pembimbing Utama
Nama : R.Aj. Sri Wulandari, dr., M.Sc
NIP : 19780503 200608 2 001
(…………………………………..)
Pembimbing Pendamping
Nama : Yuliana Heri Suselo, dr., M.Sc
NIP : 19800718 200604 2 001
(…………………………………..)
Penguji Utama
Nama : Dono Indarto, dr., M.Biotech, St.Ph.D, AIFM
NIP
: 19670104 199601 1 001
(…………………………………..)
Surakarta, ..........................................
Ketua Tim Skripsi
Kepala Program Studi
Kusmadewi Eka Damayanti, dr., M.Gizi
NIP 19830509 200801 2 005
ii
Sinu Andhi Jusup, dr., M.Kes
NIP 19700607 200112 1 002
PERNYATAAN
Dengan ini menyatakan bahwa dalam skripsi ini tidak terdapat karya yang
pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi,
dan sepanjang pengetahuan penulis tidak terdapat karya atau pendapat yang
pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu
dalam naskah dan disebutkan dalam daftar pustaka.
Surakarta, 28 Desember 2016
Humamuddin
NIM.G0013114
iii
ABSTRAK
Humamuddin, G0013114, 2016. Penapisan Fitokimia Indonesia Sebagai Agonis
Reseptor Glucagon-Like Peptide-1 In Silico pada Diabetes Melitus Tipe-2.
Skripsi. Fakultas Kedokteran, Universitas Sebelas Maret, Surakarta.
Latar Belakang: Prevalensi diabetes melitus (DM) terus meningkat di dunia,
sedangkan terapi DM menggunakan obat oral antidiabetik (OAD) belum efektif.
Agonis GLP-1R merupakan obat DM yang banyak dikembangkan karena dapat
menurunkan kadar gula darah tanpa efek hipoglikemia. Namun, agonis GLP-1R
memiliki efek samping berat seperti pankreatitis, kanker tiroid, dan kanker
pankreas. Indonesia memiliki 9.600 spesies tanaman yang beberapa diantaranya
memiliki efek farmakologis sehingga berpotensi dikembangkan sebagai obat.
Penelitian ini bertujuan mengidentifikasi fitokimia Indonesia yang memiliki
aktivitas sebagai agonis GLP-1R secara in silico
Metode Penelitian: Penelitian ini adalah penelitian bioinformatika. Sampel
penelitian berupa 517 senyawa herbal di Indonesia yang memenuhi kriteria
Lipinski dari total 6.776 senyawa aktif pada database HerbalDB. Senyawa standar
yang digunakan adalah potongan residu Exendin-4. Struktur Exendin-4 yang
berikatan dengan GLP-1R diperoleh dari Protein Data Bank dengan kode: 3C5T.
Validasi potongan Exendin-4 dengan GLP-1R dilakukan untuk mendapatkan skor
docking dan lokasi ikatannya pada GLP-1R. Molecular docking antara senyawa
fitokimia dengan GLP-1R dilakukan dengan Autodock Vina 1.1.2. Visualisasi
hasil docking dilakukan dengan Pymol 1.7.4. Kandidat agonis GLP-1R dianalisis
berdasarkan skor docking, kesamaan lokasi ikatan dan kriteria Lipinski’s rule of
five.
Hasil Penelitian: Boeravinon F, Luteolin, Scoulerine, dan Cleomiscosin D
merupakan 4 fitokimia terpilih yang paling berpotensi menjadi agonis GLP-1R
berdasarkan analisis skor docking dan kesamaan lokasi ikatan dengan potongan
Exendin-4. Boeravinon F berikatan pada Leu32, Glu127, dan Glu68 dengan skor
docking -5,4 kkal/mol, -6,7 kkal/mol, dan -4,28 kkal/mol secara berurutan.
Luteolin berikatan pada Leu32, Glu127, dan Glu68 dengan skor docking -5,2
kkal/mol, -6,34 kkal/mol, dan -4,22 kkal/mol secara berurutan. Scoulerine
berikatan pada Leu32, Glu128, dan Glu127 dengan skor docking -5,18 kkal/mol, 5,86 kkal/mol, dan -6,3 kkal/mol secara berurutan. Cleomiscosin D berikatan pada
Glu128, Glu127, dan Glu68 dengan skor docking -5,8 kkal/mol, -6,36 kkal/mol, dan 3,72 kkal/mol secara berurutan.
Simpulan: Boeravinon F, Scoulerine, Luteolin, dan Cleomiscosin D merupakan
fitokimia Indonesia yang paling berpotensi menjadi agonis GLP-1R in silico.
Kata kunci: Agonis GLP-1R, fitokimia Indonesia, molecular docking, diabetes
melitus.
iv
ABSTRACT
Humamuddin, G013114, 2016. Screening of Indonesian Pythochemicals as
Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist In Silico in Type-2 Diabetes Mellitus.
Mini Thesis, Faculty of Medicine, Sebelas Maret University, Surakarta.
Background: Prevalence of diabetes mellitus (DM) continues to rise in the world,
while DM therapy using oral antidiabetic drug (OAD) was still not effective.
GLP-1R agonist was a drug that has been developed because it can lower blood
sugar levels without hypoglycemic effect. However, GLP-1R agonists have severe
side effects such as pancreatitis, thyroid cancer, and pancreatic cancer. Indonesia
has 9,600 herbal plants, some of which have a pharmacological effect that could
potentially be developed as a drug. This study aimed to identify the Indonesian
pythochemicals that have activity as GLP-1R agonist in silico.
Methods: The research was a bioinformatics study which utilized all
phytochemicals in HerbalDB that had PubChem access code and met the criteria
for Lipinski's rule of five as sample. Truncated Exendin-4 was used as standard
compound. The structure of Exendin-4 bound to GLP-1R was obtained from the
Protein Data Bank, code: 3C5T. Validation of truncated Exendin-4 with GLP-1R
needed to get docking scores and binding site at GLP-1R. Molecular docking
between phytochemical compounds with GLP-1R models was done using
AutodockVina 1.1.2. Visualization of docking results was done using PyMOL
1.7.4. GLP-1R agonist candidates were analyzed based on binding affinity,
binding site similarity, and Lipinski's rule of five criterias.
Results: Boeravinon F, Scoulerine, Luteolin, and Cleomiscosin D were four
selected phytochemicals of the most potentially as GLP-1R agonist based on
analysis of docking scores and binding site similarity with truncated Exendin-4.
Boeravinon F bound to Leu32, Glu127, and Glu68 with docking scores of -5.4
kcal/mol, 6.7 kcal/mol, and -4.28 kcal/mol, respectively. Luteolin bound to Leu32,
Glu127, and Glu68 with docking scores of -5.2 kcal/mol, -6.34 kcal/mol, and -4.22
kcal/mol, respectively. Scoulerine bound to Leu32, Glu128, and Glu127 with docking
score of -5.18 kcal/mol, -5.86 kcal/mol and -6.3 kcal/mol, respectively.
Cleomiscosin D bound to the Glu128, Glu127, and Glu68 with docking scores of -5.8
kcal/mol, -6.36 kcal/mol, and -3.72 kcal/ mol, respectively.
Conclusion: Boeravinon F, Scoulerine, Luteolin, and Cleomiscosin D were the
most potent Indonesian phytochemicals that could be a GLP-1R agonist in silico.
Keywords: GLP-1R agonists, Indonesian phytochemicals, molecular docking,
diabetes mellitus
v
PRAKATA
Alhamdulillah segala puji hanya milik Allah atas berbagai limpahan
rahmat dan karunia-Nya, penulis dapat menyelesaikan penelitian dengan judul
“Penapisan Fitokimia Indonesia Sebagai Agonis Reseptor Glucagon-Like Peptide1 In Silico pada Diabetes Melitus Tipe-2”. Penelitian ini merupakan salah satu
persyaratan dalam menyelesaikan Program Sarjana Kedokteran di Fakultas
Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.
Penelitian ini dapat terlaksana dengan baik berkat adanya bimbingan, kerja
sama, dan bantuan dari berbagai pihak. Untuk itu penulis menyampaikan ucapan
terimakasih dan penghargaan kepada :
1. Allah Subhaanahu wa Ta’ala, karena berkat karunia-Nya lah, penulis bisa
menyelesaikan penelitian skripsi ini.
2. Prof. Dr. Hartono, dr., M.Si, selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas
Sebelas Maret Surakarta
3. Sinu Andhi Jusup, dr., M.Kes, selaku Ketua Program Studi Kedokteran
Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.
4. Kusmadewi Eka Damayanti, dr., M.Gizi, selaku Ketua Tim Skripsi Fakultas
Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.
5. R.Aj. Sri Wulandari, dr., M.Sc, selaku Pembimbing Utama dan Yuliana Heri
Suselo, dr., M.Sc, selaku Pembimbing Pendamping yang telah menyediakan
waktu untuk membimbing hingga selesainya skripsi ini.
6. Dono Indarto, dr., M.Biotech, St.Ph.D, AIFM, selaku Penguji yang banyak
memberikan saran dan kritik dalam penulisan skripsi ini.
7. Kedua orangtua saya tercinta, Bapak Almarhum Drs. Noor Hadi, M.Ag, M.Pd,
dan Ibu Siti Soekiswati, dr., M.H, serta adik-adik saya Khoirul Fahmi, Amila
Dina, Izzuddin Baqi, Lisanul Latifah, dan Naila Husna yang senantiasa
memberikan motivasi, nasihat, cinta, perhatian, kasih sayang dan doa yang tak
henti-hentinya.
8. Arifin, Khariz, Kamil, Adam, Andre, dan teman-teman Tim moldock lainnya,
Alim, Brilli, Hendri, Lutfir, dan teman-teman SKI lainnya, teman-teman di
kelompok tutorial yang banyak memberikan bantuan saya dalam berproses,
serta teman-teman Asisten Patologi Anatomi yang juga memberikan dukungan
dalam menyelesaikan penelitian ini.
9. Semua pihak yang secara langsung maupun tidak langsung membantu proses
penelitian tugas karya akhir ini yang tidak mungkin disebutkan satu - persatu.
Meskipun tulisan ini masih jauh dari kata sempurna, penulis berharap
skripsi ini dapat bermanfaat bagi pembaca.
Surakarta, 26 Desember 2016
Humamuddin
vi
DAFTAR ISI
PRAKATA ...........................................................................................................
vi
DAFTAR ISI ........................................................................................................ vii
DAFTAR TABEL ................................................................................................
xi
DAFTAR GAMBAR ............................................................................................ xiii
DAFTAR LAMPIRAN ........................................................................................ xv
BAB I. PENDAHULUAN ...................................................................................
1
A. Latar Belakang Masalah ...................................................................
1
B. Perumusan Masalah .........................................................................
5
C. Tujuan Penelitian ............................................... .............................
5
D. Manfaat Penelitian ..........................................................................
5
BAB II. LANDASAN TEORI ............................................................................
6
A. Tinjauan Pustaka .............................................................................
6
1.
Diabetes Melitus ......................................................................
6
a. Gambaran Umum ..............................................................
6
b. Penatalaksanaan DM tipe 2 ..............................................
7
1) Edukasi ..........................................................................
7
2) Terapi Nutrisi Medis ....................................................
8
3) Latihan Jasmani ............................................................
9
4) Intervensi Farmakologis................................................
9
a) Peningkat sensitivitas terhadap insulin ..................
9
(1) Metformin (Biguanide) ...................................
9
vii
(2) Thiazolidinedione (TZD) ................................ 11
b) Pemacu sekresi insulin (insulin secretagogue) ...... 12
(1) Sulfonilurea .................................................... 12
(2) Glinid (meglitinide) ........................................ 13
c) Penghambat α-glukosidase ................................... 14
d) Penghambat Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4) ...... 15
e) Penghambat Sodium Glucose Co-transporter 2 ... 16
f) Insulin .................................................................... 16
g) Agonis reseptor GLP-1 .......................................... 18
c. Target Terapi Pada DM Tipe 2 .......................................... 19
2.
3.
Memori Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) ............................. 20
a.
Gambaran Umum............................................................... 20
b.
Struktur GLP-1 dan Interaksinya dengan Reseptor GLP-1 23
Reseptor GLP-1 ........................................................................ 25
a.
Gambaran Umum............................................................... 25
b.
Struktur Reseptor GLP-1 ................................................... 26
4.
Agonis Reseptor GLP-1 ............................................................ 28
5.
Tanaman Herbal di Indonesia ................................................... 32
6.
Molecular Docking ................................................................... 33
a.
Gambaran Umum............................................................... 33
b.
Metode Molecular Docking ............................................... 34
1) Rigid Ligan dan Rigid Receptor ................................... 34
2) Flexible Ligan dan Rigid Receptor ............................... 35
viii
3) Flexible Ligan dan Flexible Receptor ........................... 35
c.
Penentuan Afinitas Ikatan Dua Molekul ........................... 35
d.
Lipinski’s Rule of Five ....................................................... 37
e.
Program Molecular Docking AutoDock Vina .................... 38
1) AutoDock Vina .............................................................. 38
2) iGEMDOCK .................................................................. 38
3) Molegro Virtual Docker (MolDock) ............................. 39
f.
Aplikasi Molecular Docking pada Pengembangan Obat ... 39
B. Kerangka Pemikiran ........................................................................ 40
C. Hipotesis .......................................................................................... 41
BAB III. METODE PENELITIAN ...................... .............................................. 42
A. Jenis Penelitian.............................................................................. ... 42
B. Tempat dan Waktu Penelitian .......................................................... 42
C. Sampel Penelitian ............................................................................. 42
D. Identifikasi Variabel ........................................................................ 43
E. Definisi Operasional Variabel .......................................................... 43
F. Instrumen Penelitian......................................................................... 44
G. Cara Kerja Penelitian ....................................................................... 45
H. Teknik Analisis Data ........................................................................ 49
I. Rancangan Penelitian ....................................................................... 50
BAB IV. HASIL PENELITIAN .......................................................................... 51
A. Validasi Docking Senyawa Standar Exendin-4 dengan
Reseptor GLP-1 (GLP-1R) .............................................................. 51
ix
B. Analisis Skor dan Lokasi Ikatan pada Fitokimia Hasil Molecular
Docking dengan GLP-1R ................................................................. 60
BAB V. PEMBAHASAN ................................................................................... 82
A. Pemilihan Lokasi Pemotongan Residu dan Validasi Exendin-4 ...... 82
B. Analisis Hasil Docking Senyawa Fitokimia .................................... 85
1. Analisis Skor Docking ................................................................ 86
2. Analisis Hasil Interaksi Ikatan Molecular Docking .................... 88
3. Analisis Kriteria Lipinski’s Rule of Five ..................................... 91
C. Potensi Terapeutik 13 Senyawa Fitokimia yang Diprediksi
sebagai Agonis GLP-1R................................................................... 95
D. Keterbatasan Penelitian.................................................................... 104
BAB VI. SIMPULAN DAN SARAN .................................................................. 105
A. Simpulan .......................................................................................... 105
B. Saran ................................................................................................. 105
DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 106
x
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1. Klasifikasi Diabetes Melitus ..............................................................
6
Tabel 2.2. Lokasi Ikatan GLP-1 dan Exendin-4 dengan GLP-1R ....................... 30
Tabel 2.3. Program Molecular Docking dan Aplikasinya ................................... 39
Tabel 3.1. Lokasi Pemotongan Residu Exendin-4............................................... 46
Tabel 3.2. Penentuan Kotak Grid Senyawa Standar Exendin-4 .......................... 47
Tabel 4.1. Variasi Pemotongan Exendin-4, Karakteristik, dan Lokasi
Ikatannya Sebelum dan Setelah Proses Docking................................ 52
Tabel 4.2. Hasil Validasi Molecular Docking Standar 1 (Gln13-Xn-Glu17) ......... 54
Tabel 4.3. Hasil Validasi Molecular Docking Standar 2 (Glu17-Xn-Arg20)......... 55
Tabel 4.4. Hasil Validasi Molecular Docking Standar 3 (Leu26 dan Lys27) ........ 56
Tabel 4.5. Hasil Validasi Molecular Docking Standar 4 (Pro31 dan Ser32) ......... 57
Tabel 4.6. Interaksi Atom Antara Keempat Standar dengan GLP-1R
Beserta Karakteristiknya .................................................................... 58
Tabel 4.7.1. Fitokimia dengan 3 Lokasi Ikatan Sama Dibandingkan Exendin-4
Beserta Karakteristiknya .................................................................... 61
Tabel 4.7.2. Fitokimia dengan 3 Lokasi Ikatan Sama Dibandingkan Exendin-4
Beserta Karakteristiknya (Lanjutan) .................................................. 62
Tabel 4.8. Interaksi Atom (IA) dan Jenis Ikatan (JI) pada 10
Fitokimia Dibandingkan Keempat Potongan Exendin-4.................... 74
Tabel 4.9. Tiga Fitokimia dengan Skor Docking Terendah yang Memiliki
2 Lokasi Ikatan Sama Dibandingkan Potongan Exendin-4
xi
Beserta Karakteristiknya. ................................................................... 77
Tabel 4.10. Interaksi Atom (IA) dan Jenis Ikatan (JI) pada 3 Fitokimia dengan
2 Kesamaan Lokasi Ikatan Dibandingkan Keempat Potongan
Exendin-4 ........................................................................................... 81
xii
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1. Mekanisme Sekresi Insulin yang Diperantarai oleh GLP-1 .......... 23
Gambar 2.2. Struktur residu GLP-1 ................................................................... 24
Gambar 2.3. Interaksi GLP-1 dengan GLP-1R................................................... 26
Gambar 2.4. Struktur GLP-1 Berikatan dengan GLP-1R ................................... 27
Gambar 2.5. Struktur Exendin-4 dan sequence alignment GLP-1 dengan
Exendin-4 ....................................................................................... 29
Gambar 2.6. Interaksi Antara Exendin-4 dengan Reseptor GLP-1 .................... 31
Gambar 2.7. Skema Kerangka Pemikiran .......................................................... 40
Gambar 3.1. Skema Rancangan Penelitian ......................................................... 50
Gambar 4.1. Visualisasi Hasil Docking Standar 1 dengan GLP-1R ................... 54
Gambar 4.2. Visualisasi Hasil Docking Standar 2 dengan GLP-1R .................... 55
Gambar 4.3. Visualisasi Hasil Docking Standar 3 dengan GLP-1R .................... 56
Gambar 4.4. Visualisasi Hasil Docking Standar 4 dengan GLP-1R .................... 57
Gambar 4.5. Visualisasi Hasil Docking Cleomiscosin D-GLP-1R ..................... 64
Gambar 4.6. Visualisasi Hasil Docking Artocarpesin-GLP-1R ......................... 65
Gambar 4.7. Visualisasi Hasil Docking Boeravinone F-GLP-1R ...................... 66
Gambar 4.8. Visualisasi Hasil Docking Aureusidin-GLP-1R............................. 67
Gambar 4.9. Visualisasi Hasil Docking Scoulerine-GLP-1R ............................. 68
Gambar 4.10. Visualisasi Hasil Docking Luteolin-GLP-1R ............................... 69
Gambar 4.11. Visualisasi Hasil Docking Isorhamnetin-GLP-1R ....................... 70
Gambar 4.12. Visualisasi Hasil Docking Kaempferol-GLP-1R........................... 71
Gambar 4.13. Visualisasi Hasil Docking Eupatorin-GLP-1R ............................. 72
xiii
Gambar 4.14. Visualisasi Hasil Docking Wighteone-GLP-1R ............................ 73
Gambar 4.15. Visualisasi Hasil Docking Liriodenine-GLP-1R .......................... 78
Gambar 4.16. Visualisasi Hasil Docking Withanolide-GLP-1R.......................... 79
Gambar 4.17. Visualisasi Hasil Docking Sapogenin-GLP-1R ............................ 84
xiv
DAFTAR SINGKATAN
7TM
: Seven-Transmembrane Helix
AC
: Adenylyl Cyclase
Ala
: Alanine
AMP
: Adenosine Monophosphate
AMPK
: Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase
Arg
: Arginine
Asn
: Asparagine
Asp
: Aspartate
ATP
: Adenosine Triphosphate
BMI
: Body Mass Index
cAMP
: Cyclic Adenosine Monophosphate
cAMP-GEF
: cAMP-Regulated Guanine Nucleotide Exchange Factor
CVD
: Cardiovasular Disease
Cys
: Cysteine
DE
: Differential Evolution
DM
: Diabetes Melitus
DNA
: Deoxyribonucleic Acid
DPP-4
: Dipeptidyl-Peptidase-4
EA
: Evolutionary Algorithm
ECD
: Extracellular N-Terminal Domain
ER
: Retikulum Endoplasma
GFR
: Glomerulus Filtration Rate
xv
Gln
: Glutamine
GLP-1
: Glucagon-Like Peptide-1
GLP-1R
: Reseptor Glucagon-Like Peptide-1
Glu
: Glutamate
GLUT
: Glucose Transporter
Gly
: Glycine
GPCR
: G-Protein-Coupled Receptor
HbA1c
: Hemoglobin A1c
HCV
: Hepatitis C Virus
HDL
: High-Density Lipoproteins
His
: Histidine
HTS
: High-Throughput Screening
Ile
: Isoleucine
ILS
: Iterated Local Search
KATP Channel
: ATP-sensitive K+ Channel
Kv Channel
: Voltage-Dependent K+Channel
LBVS
: Ligan-Based Virtual Screening
LDL
: Low-Density Lipoprotein
Leu
: Leucine
Lys
: Lysine
MD
: Molecular Dynamics
Met
: Methionine
NEP 24,11
: Neutral Endopeptidase 24,11
xvi
NYHA
: New York Heart Association
OAD
: Oral Antidiabetik
OCT
: Organic Cation Transporter
PDB
: Protein Data Bank
Phe
: Phenylalanine
PKA
: Protein Kinase A
PLP
: Piecewise Linear Potential
PMAT
: Plasma Membrane Monoamine Transporter
PPAR-γ
: Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ
PPOK
: Penyakit Paru Obstruktif Kronis
Pro
: Proline
QSAR
: Quantitative Stucture Activity Relationship
RMSD
: Root Mean Square Deviation
RXR
: Retinoic X Receptor
sAC
: Soluble Adenylyl Cyclase
SBVS
: Structure-Based Virtual Screening
Ser
: Serine
SGLT-2
: Sodium-Glucose Cotransporter 2
TCM
: Traditional Chinese Medicine
Thr
: Threonine
TMD
: Transmembrane α-helix Domain
TNM
: Terapi Nutrisi Medis
Trp
: Tryptophan
xvii
Tyr
: Tyrosine
TZD
: Thiazolidinedione
Val
: Valine
VDCC
: Voltage-Dependent Ca2+ Channel
VS
: Virtual Screening
xviii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Hasil Molecular Docking 162 Fitokimia dengan Skor Lebih
Rendah atau Sama dengan Standar 1..........................................124
Lampiran 2. Skor dan Lokasi Ikatan Hasil Docking dengan Standar 1 ............128
Lampiran 3. Daftar 44 Senyawa Fitokimia Hasil Molecular Docking
dengan Skor Lebih Rendah atau Sama dengan Standar 2 ...........129
Lampiran 4. Skor dan Lokasi Ikatan Hasil Docking dengan Standar 2 ............130
Lampiran 5. 159 Senyawa Fitokimia Hasil Molecular Docking dengan
Skor Lebih Rendah atau Sama dengan Standar 3 ........................131
Lampiran 6. 36 Senyawa Fitokimia Hasil Docking yang Memiliki Lokasi
Ikatan Sama dengan Standar 3 ....................................................135
Lampiran 7. 355 Senyawa Fitokimia Hasil Molecular Docking dengan
Skor Lebih Rendah atau Sama dengan Standar 4 ........................136
Lampiran 8. 144 Senyawa Fitokimia Hasil Docking yang Memiliki Lokasi
Ikatan Sama dengan Standar 4 ...................................................144
Lampiran 9. 44 Senyawa Fitokimia yang Berikatan pada 2 Lokasi Ikatan
Sama Dibandingkan Residu Standar Exendin-4 Beserta
Karakteristiknya .........................................................................148
Lampiran 10. Daftar Senyawa Fitokimia yang Berikatan pada 1 Lokasi
Ikatan Sama Dibandingkan Residu Standar Exendin-4 dan
Residu Asam Amino Arg121 Beserta Karakteristiknya ................151
Lampiran 11. 101 Senyawa Fitokimia yang Memiliki 1 Kesamaan Lokasi
Ikatan Dibandingkan Residu Standar Exendin-4. ........................152
xix
GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 IN SILICO PADA DIABETES MELITUS
TIPE-2
SKRIPSI
Untuk Memenuhi Persyaratan
Memperoleh Gelar Sarjana Kedokteran
HUMAMUDDIN
G0013114
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SEBELAS MARET
Surakarta
2016
PENGESAHAN SKRIPSI
Skripsi dengan judul: Penapisan Fitokimia Indonesia Sebagai Agonis Reseptor
Glucagon-Like Peptide-1 In Silico pada Diabetes Melitus Tipe-2
Humamuddin, NIM: G0013114, Tahun: 2016
Telah diuji dan sudah disahkan di hadapan Dewan Penguji Skripsi
Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret
Pada Hari Jumat, 20 Januari 2017
Pembimbing Utama
Nama : R.Aj. Sri Wulandari, dr., M.Sc
NIP : 19780503 200608 2 001
(…………………………………..)
Pembimbing Pendamping
Nama : Yuliana Heri Suselo, dr., M.Sc
NIP : 19800718 200604 2 001
(…………………………………..)
Penguji Utama
Nama : Dono Indarto, dr., M.Biotech, St.Ph.D, AIFM
NIP
: 19670104 199601 1 001
(…………………………………..)
Surakarta, ..........................................
Ketua Tim Skripsi
Kepala Program Studi
Kusmadewi Eka Damayanti, dr., M.Gizi
NIP 19830509 200801 2 005
ii
Sinu Andhi Jusup, dr., M.Kes
NIP 19700607 200112 1 002
PERNYATAAN
Dengan ini menyatakan bahwa dalam skripsi ini tidak terdapat karya yang
pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi,
dan sepanjang pengetahuan penulis tidak terdapat karya atau pendapat yang
pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu
dalam naskah dan disebutkan dalam daftar pustaka.
Surakarta, 28 Desember 2016
Humamuddin
NIM.G0013114
iii
ABSTRAK
Humamuddin, G0013114, 2016. Penapisan Fitokimia Indonesia Sebagai Agonis
Reseptor Glucagon-Like Peptide-1 In Silico pada Diabetes Melitus Tipe-2.
Skripsi. Fakultas Kedokteran, Universitas Sebelas Maret, Surakarta.
Latar Belakang: Prevalensi diabetes melitus (DM) terus meningkat di dunia,
sedangkan terapi DM menggunakan obat oral antidiabetik (OAD) belum efektif.
Agonis GLP-1R merupakan obat DM yang banyak dikembangkan karena dapat
menurunkan kadar gula darah tanpa efek hipoglikemia. Namun, agonis GLP-1R
memiliki efek samping berat seperti pankreatitis, kanker tiroid, dan kanker
pankreas. Indonesia memiliki 9.600 spesies tanaman yang beberapa diantaranya
memiliki efek farmakologis sehingga berpotensi dikembangkan sebagai obat.
Penelitian ini bertujuan mengidentifikasi fitokimia Indonesia yang memiliki
aktivitas sebagai agonis GLP-1R secara in silico
Metode Penelitian: Penelitian ini adalah penelitian bioinformatika. Sampel
penelitian berupa 517 senyawa herbal di Indonesia yang memenuhi kriteria
Lipinski dari total 6.776 senyawa aktif pada database HerbalDB. Senyawa standar
yang digunakan adalah potongan residu Exendin-4. Struktur Exendin-4 yang
berikatan dengan GLP-1R diperoleh dari Protein Data Bank dengan kode: 3C5T.
Validasi potongan Exendin-4 dengan GLP-1R dilakukan untuk mendapatkan skor
docking dan lokasi ikatannya pada GLP-1R. Molecular docking antara senyawa
fitokimia dengan GLP-1R dilakukan dengan Autodock Vina 1.1.2. Visualisasi
hasil docking dilakukan dengan Pymol 1.7.4. Kandidat agonis GLP-1R dianalisis
berdasarkan skor docking, kesamaan lokasi ikatan dan kriteria Lipinski’s rule of
five.
Hasil Penelitian: Boeravinon F, Luteolin, Scoulerine, dan Cleomiscosin D
merupakan 4 fitokimia terpilih yang paling berpotensi menjadi agonis GLP-1R
berdasarkan analisis skor docking dan kesamaan lokasi ikatan dengan potongan
Exendin-4. Boeravinon F berikatan pada Leu32, Glu127, dan Glu68 dengan skor
docking -5,4 kkal/mol, -6,7 kkal/mol, dan -4,28 kkal/mol secara berurutan.
Luteolin berikatan pada Leu32, Glu127, dan Glu68 dengan skor docking -5,2
kkal/mol, -6,34 kkal/mol, dan -4,22 kkal/mol secara berurutan. Scoulerine
berikatan pada Leu32, Glu128, dan Glu127 dengan skor docking -5,18 kkal/mol, 5,86 kkal/mol, dan -6,3 kkal/mol secara berurutan. Cleomiscosin D berikatan pada
Glu128, Glu127, dan Glu68 dengan skor docking -5,8 kkal/mol, -6,36 kkal/mol, dan 3,72 kkal/mol secara berurutan.
Simpulan: Boeravinon F, Scoulerine, Luteolin, dan Cleomiscosin D merupakan
fitokimia Indonesia yang paling berpotensi menjadi agonis GLP-1R in silico.
Kata kunci: Agonis GLP-1R, fitokimia Indonesia, molecular docking, diabetes
melitus.
iv
ABSTRACT
Humamuddin, G013114, 2016. Screening of Indonesian Pythochemicals as
Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist In Silico in Type-2 Diabetes Mellitus.
Mini Thesis, Faculty of Medicine, Sebelas Maret University, Surakarta.
Background: Prevalence of diabetes mellitus (DM) continues to rise in the world,
while DM therapy using oral antidiabetic drug (OAD) was still not effective.
GLP-1R agonist was a drug that has been developed because it can lower blood
sugar levels without hypoglycemic effect. However, GLP-1R agonists have severe
side effects such as pancreatitis, thyroid cancer, and pancreatic cancer. Indonesia
has 9,600 herbal plants, some of which have a pharmacological effect that could
potentially be developed as a drug. This study aimed to identify the Indonesian
pythochemicals that have activity as GLP-1R agonist in silico.
Methods: The research was a bioinformatics study which utilized all
phytochemicals in HerbalDB that had PubChem access code and met the criteria
for Lipinski's rule of five as sample. Truncated Exendin-4 was used as standard
compound. The structure of Exendin-4 bound to GLP-1R was obtained from the
Protein Data Bank, code: 3C5T. Validation of truncated Exendin-4 with GLP-1R
needed to get docking scores and binding site at GLP-1R. Molecular docking
between phytochemical compounds with GLP-1R models was done using
AutodockVina 1.1.2. Visualization of docking results was done using PyMOL
1.7.4. GLP-1R agonist candidates were analyzed based on binding affinity,
binding site similarity, and Lipinski's rule of five criterias.
Results: Boeravinon F, Scoulerine, Luteolin, and Cleomiscosin D were four
selected phytochemicals of the most potentially as GLP-1R agonist based on
analysis of docking scores and binding site similarity with truncated Exendin-4.
Boeravinon F bound to Leu32, Glu127, and Glu68 with docking scores of -5.4
kcal/mol, 6.7 kcal/mol, and -4.28 kcal/mol, respectively. Luteolin bound to Leu32,
Glu127, and Glu68 with docking scores of -5.2 kcal/mol, -6.34 kcal/mol, and -4.22
kcal/mol, respectively. Scoulerine bound to Leu32, Glu128, and Glu127 with docking
score of -5.18 kcal/mol, -5.86 kcal/mol and -6.3 kcal/mol, respectively.
Cleomiscosin D bound to the Glu128, Glu127, and Glu68 with docking scores of -5.8
kcal/mol, -6.36 kcal/mol, and -3.72 kcal/ mol, respectively.
Conclusion: Boeravinon F, Scoulerine, Luteolin, and Cleomiscosin D were the
most potent Indonesian phytochemicals that could be a GLP-1R agonist in silico.
Keywords: GLP-1R agonists, Indonesian phytochemicals, molecular docking,
diabetes mellitus
v
PRAKATA
Alhamdulillah segala puji hanya milik Allah atas berbagai limpahan
rahmat dan karunia-Nya, penulis dapat menyelesaikan penelitian dengan judul
“Penapisan Fitokimia Indonesia Sebagai Agonis Reseptor Glucagon-Like Peptide1 In Silico pada Diabetes Melitus Tipe-2”. Penelitian ini merupakan salah satu
persyaratan dalam menyelesaikan Program Sarjana Kedokteran di Fakultas
Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.
Penelitian ini dapat terlaksana dengan baik berkat adanya bimbingan, kerja
sama, dan bantuan dari berbagai pihak. Untuk itu penulis menyampaikan ucapan
terimakasih dan penghargaan kepada :
1. Allah Subhaanahu wa Ta’ala, karena berkat karunia-Nya lah, penulis bisa
menyelesaikan penelitian skripsi ini.
2. Prof. Dr. Hartono, dr., M.Si, selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas
Sebelas Maret Surakarta
3. Sinu Andhi Jusup, dr., M.Kes, selaku Ketua Program Studi Kedokteran
Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.
4. Kusmadewi Eka Damayanti, dr., M.Gizi, selaku Ketua Tim Skripsi Fakultas
Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.
5. R.Aj. Sri Wulandari, dr., M.Sc, selaku Pembimbing Utama dan Yuliana Heri
Suselo, dr., M.Sc, selaku Pembimbing Pendamping yang telah menyediakan
waktu untuk membimbing hingga selesainya skripsi ini.
6. Dono Indarto, dr., M.Biotech, St.Ph.D, AIFM, selaku Penguji yang banyak
memberikan saran dan kritik dalam penulisan skripsi ini.
7. Kedua orangtua saya tercinta, Bapak Almarhum Drs. Noor Hadi, M.Ag, M.Pd,
dan Ibu Siti Soekiswati, dr., M.H, serta adik-adik saya Khoirul Fahmi, Amila
Dina, Izzuddin Baqi, Lisanul Latifah, dan Naila Husna yang senantiasa
memberikan motivasi, nasihat, cinta, perhatian, kasih sayang dan doa yang tak
henti-hentinya.
8. Arifin, Khariz, Kamil, Adam, Andre, dan teman-teman Tim moldock lainnya,
Alim, Brilli, Hendri, Lutfir, dan teman-teman SKI lainnya, teman-teman di
kelompok tutorial yang banyak memberikan bantuan saya dalam berproses,
serta teman-teman Asisten Patologi Anatomi yang juga memberikan dukungan
dalam menyelesaikan penelitian ini.
9. Semua pihak yang secara langsung maupun tidak langsung membantu proses
penelitian tugas karya akhir ini yang tidak mungkin disebutkan satu - persatu.
Meskipun tulisan ini masih jauh dari kata sempurna, penulis berharap
skripsi ini dapat bermanfaat bagi pembaca.
Surakarta, 26 Desember 2016
Humamuddin
vi
DAFTAR ISI
PRAKATA ...........................................................................................................
vi
DAFTAR ISI ........................................................................................................ vii
DAFTAR TABEL ................................................................................................
xi
DAFTAR GAMBAR ............................................................................................ xiii
DAFTAR LAMPIRAN ........................................................................................ xv
BAB I. PENDAHULUAN ...................................................................................
1
A. Latar Belakang Masalah ...................................................................
1
B. Perumusan Masalah .........................................................................
5
C. Tujuan Penelitian ............................................... .............................
5
D. Manfaat Penelitian ..........................................................................
5
BAB II. LANDASAN TEORI ............................................................................
6
A. Tinjauan Pustaka .............................................................................
6
1.
Diabetes Melitus ......................................................................
6
a. Gambaran Umum ..............................................................
6
b. Penatalaksanaan DM tipe 2 ..............................................
7
1) Edukasi ..........................................................................
7
2) Terapi Nutrisi Medis ....................................................
8
3) Latihan Jasmani ............................................................
9
4) Intervensi Farmakologis................................................
9
a) Peningkat sensitivitas terhadap insulin ..................
9
(1) Metformin (Biguanide) ...................................
9
vii
(2) Thiazolidinedione (TZD) ................................ 11
b) Pemacu sekresi insulin (insulin secretagogue) ...... 12
(1) Sulfonilurea .................................................... 12
(2) Glinid (meglitinide) ........................................ 13
c) Penghambat α-glukosidase ................................... 14
d) Penghambat Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4) ...... 15
e) Penghambat Sodium Glucose Co-transporter 2 ... 16
f) Insulin .................................................................... 16
g) Agonis reseptor GLP-1 .......................................... 18
c. Target Terapi Pada DM Tipe 2 .......................................... 19
2.
3.
Memori Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) ............................. 20
a.
Gambaran Umum............................................................... 20
b.
Struktur GLP-1 dan Interaksinya dengan Reseptor GLP-1 23
Reseptor GLP-1 ........................................................................ 25
a.
Gambaran Umum............................................................... 25
b.
Struktur Reseptor GLP-1 ................................................... 26
4.
Agonis Reseptor GLP-1 ............................................................ 28
5.
Tanaman Herbal di Indonesia ................................................... 32
6.
Molecular Docking ................................................................... 33
a.
Gambaran Umum............................................................... 33
b.
Metode Molecular Docking ............................................... 34
1) Rigid Ligan dan Rigid Receptor ................................... 34
2) Flexible Ligan dan Rigid Receptor ............................... 35
viii
3) Flexible Ligan dan Flexible Receptor ........................... 35
c.
Penentuan Afinitas Ikatan Dua Molekul ........................... 35
d.
Lipinski’s Rule of Five ....................................................... 37
e.
Program Molecular Docking AutoDock Vina .................... 38
1) AutoDock Vina .............................................................. 38
2) iGEMDOCK .................................................................. 38
3) Molegro Virtual Docker (MolDock) ............................. 39
f.
Aplikasi Molecular Docking pada Pengembangan Obat ... 39
B. Kerangka Pemikiran ........................................................................ 40
C. Hipotesis .......................................................................................... 41
BAB III. METODE PENELITIAN ...................... .............................................. 42
A. Jenis Penelitian.............................................................................. ... 42
B. Tempat dan Waktu Penelitian .......................................................... 42
C. Sampel Penelitian ............................................................................. 42
D. Identifikasi Variabel ........................................................................ 43
E. Definisi Operasional Variabel .......................................................... 43
F. Instrumen Penelitian......................................................................... 44
G. Cara Kerja Penelitian ....................................................................... 45
H. Teknik Analisis Data ........................................................................ 49
I. Rancangan Penelitian ....................................................................... 50
BAB IV. HASIL PENELITIAN .......................................................................... 51
A. Validasi Docking Senyawa Standar Exendin-4 dengan
Reseptor GLP-1 (GLP-1R) .............................................................. 51
ix
B. Analisis Skor dan Lokasi Ikatan pada Fitokimia Hasil Molecular
Docking dengan GLP-1R ................................................................. 60
BAB V. PEMBAHASAN ................................................................................... 82
A. Pemilihan Lokasi Pemotongan Residu dan Validasi Exendin-4 ...... 82
B. Analisis Hasil Docking Senyawa Fitokimia .................................... 85
1. Analisis Skor Docking ................................................................ 86
2. Analisis Hasil Interaksi Ikatan Molecular Docking .................... 88
3. Analisis Kriteria Lipinski’s Rule of Five ..................................... 91
C. Potensi Terapeutik 13 Senyawa Fitokimia yang Diprediksi
sebagai Agonis GLP-1R................................................................... 95
D. Keterbatasan Penelitian.................................................................... 104
BAB VI. SIMPULAN DAN SARAN .................................................................. 105
A. Simpulan .......................................................................................... 105
B. Saran ................................................................................................. 105
DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 106
x
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1. Klasifikasi Diabetes Melitus ..............................................................
6
Tabel 2.2. Lokasi Ikatan GLP-1 dan Exendin-4 dengan GLP-1R ....................... 30
Tabel 2.3. Program Molecular Docking dan Aplikasinya ................................... 39
Tabel 3.1. Lokasi Pemotongan Residu Exendin-4............................................... 46
Tabel 3.2. Penentuan Kotak Grid Senyawa Standar Exendin-4 .......................... 47
Tabel 4.1. Variasi Pemotongan Exendin-4, Karakteristik, dan Lokasi
Ikatannya Sebelum dan Setelah Proses Docking................................ 52
Tabel 4.2. Hasil Validasi Molecular Docking Standar 1 (Gln13-Xn-Glu17) ......... 54
Tabel 4.3. Hasil Validasi Molecular Docking Standar 2 (Glu17-Xn-Arg20)......... 55
Tabel 4.4. Hasil Validasi Molecular Docking Standar 3 (Leu26 dan Lys27) ........ 56
Tabel 4.5. Hasil Validasi Molecular Docking Standar 4 (Pro31 dan Ser32) ......... 57
Tabel 4.6. Interaksi Atom Antara Keempat Standar dengan GLP-1R
Beserta Karakteristiknya .................................................................... 58
Tabel 4.7.1. Fitokimia dengan 3 Lokasi Ikatan Sama Dibandingkan Exendin-4
Beserta Karakteristiknya .................................................................... 61
Tabel 4.7.2. Fitokimia dengan 3 Lokasi Ikatan Sama Dibandingkan Exendin-4
Beserta Karakteristiknya (Lanjutan) .................................................. 62
Tabel 4.8. Interaksi Atom (IA) dan Jenis Ikatan (JI) pada 10
Fitokimia Dibandingkan Keempat Potongan Exendin-4.................... 74
Tabel 4.9. Tiga Fitokimia dengan Skor Docking Terendah yang Memiliki
2 Lokasi Ikatan Sama Dibandingkan Potongan Exendin-4
xi
Beserta Karakteristiknya. ................................................................... 77
Tabel 4.10. Interaksi Atom (IA) dan Jenis Ikatan (JI) pada 3 Fitokimia dengan
2 Kesamaan Lokasi Ikatan Dibandingkan Keempat Potongan
Exendin-4 ........................................................................................... 81
xii
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1. Mekanisme Sekresi Insulin yang Diperantarai oleh GLP-1 .......... 23
Gambar 2.2. Struktur residu GLP-1 ................................................................... 24
Gambar 2.3. Interaksi GLP-1 dengan GLP-1R................................................... 26
Gambar 2.4. Struktur GLP-1 Berikatan dengan GLP-1R ................................... 27
Gambar 2.5. Struktur Exendin-4 dan sequence alignment GLP-1 dengan
Exendin-4 ....................................................................................... 29
Gambar 2.6. Interaksi Antara Exendin-4 dengan Reseptor GLP-1 .................... 31
Gambar 2.7. Skema Kerangka Pemikiran .......................................................... 40
Gambar 3.1. Skema Rancangan Penelitian ......................................................... 50
Gambar 4.1. Visualisasi Hasil Docking Standar 1 dengan GLP-1R ................... 54
Gambar 4.2. Visualisasi Hasil Docking Standar 2 dengan GLP-1R .................... 55
Gambar 4.3. Visualisasi Hasil Docking Standar 3 dengan GLP-1R .................... 56
Gambar 4.4. Visualisasi Hasil Docking Standar 4 dengan GLP-1R .................... 57
Gambar 4.5. Visualisasi Hasil Docking Cleomiscosin D-GLP-1R ..................... 64
Gambar 4.6. Visualisasi Hasil Docking Artocarpesin-GLP-1R ......................... 65
Gambar 4.7. Visualisasi Hasil Docking Boeravinone F-GLP-1R ...................... 66
Gambar 4.8. Visualisasi Hasil Docking Aureusidin-GLP-1R............................. 67
Gambar 4.9. Visualisasi Hasil Docking Scoulerine-GLP-1R ............................. 68
Gambar 4.10. Visualisasi Hasil Docking Luteolin-GLP-1R ............................... 69
Gambar 4.11. Visualisasi Hasil Docking Isorhamnetin-GLP-1R ....................... 70
Gambar 4.12. Visualisasi Hasil Docking Kaempferol-GLP-1R........................... 71
Gambar 4.13. Visualisasi Hasil Docking Eupatorin-GLP-1R ............................. 72
xiii
Gambar 4.14. Visualisasi Hasil Docking Wighteone-GLP-1R ............................ 73
Gambar 4.15. Visualisasi Hasil Docking Liriodenine-GLP-1R .......................... 78
Gambar 4.16. Visualisasi Hasil Docking Withanolide-GLP-1R.......................... 79
Gambar 4.17. Visualisasi Hasil Docking Sapogenin-GLP-1R ............................ 84
xiv
DAFTAR SINGKATAN
7TM
: Seven-Transmembrane Helix
AC
: Adenylyl Cyclase
Ala
: Alanine
AMP
: Adenosine Monophosphate
AMPK
: Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase
Arg
: Arginine
Asn
: Asparagine
Asp
: Aspartate
ATP
: Adenosine Triphosphate
BMI
: Body Mass Index
cAMP
: Cyclic Adenosine Monophosphate
cAMP-GEF
: cAMP-Regulated Guanine Nucleotide Exchange Factor
CVD
: Cardiovasular Disease
Cys
: Cysteine
DE
: Differential Evolution
DM
: Diabetes Melitus
DNA
: Deoxyribonucleic Acid
DPP-4
: Dipeptidyl-Peptidase-4
EA
: Evolutionary Algorithm
ECD
: Extracellular N-Terminal Domain
ER
: Retikulum Endoplasma
GFR
: Glomerulus Filtration Rate
xv
Gln
: Glutamine
GLP-1
: Glucagon-Like Peptide-1
GLP-1R
: Reseptor Glucagon-Like Peptide-1
Glu
: Glutamate
GLUT
: Glucose Transporter
Gly
: Glycine
GPCR
: G-Protein-Coupled Receptor
HbA1c
: Hemoglobin A1c
HCV
: Hepatitis C Virus
HDL
: High-Density Lipoproteins
His
: Histidine
HTS
: High-Throughput Screening
Ile
: Isoleucine
ILS
: Iterated Local Search
KATP Channel
: ATP-sensitive K+ Channel
Kv Channel
: Voltage-Dependent K+Channel
LBVS
: Ligan-Based Virtual Screening
LDL
: Low-Density Lipoprotein
Leu
: Leucine
Lys
: Lysine
MD
: Molecular Dynamics
Met
: Methionine
NEP 24,11
: Neutral Endopeptidase 24,11
xvi
NYHA
: New York Heart Association
OAD
: Oral Antidiabetik
OCT
: Organic Cation Transporter
PDB
: Protein Data Bank
Phe
: Phenylalanine
PKA
: Protein Kinase A
PLP
: Piecewise Linear Potential
PMAT
: Plasma Membrane Monoamine Transporter
PPAR-γ
: Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ
PPOK
: Penyakit Paru Obstruktif Kronis
Pro
: Proline
QSAR
: Quantitative Stucture Activity Relationship
RMSD
: Root Mean Square Deviation
RXR
: Retinoic X Receptor
sAC
: Soluble Adenylyl Cyclase
SBVS
: Structure-Based Virtual Screening
Ser
: Serine
SGLT-2
: Sodium-Glucose Cotransporter 2
TCM
: Traditional Chinese Medicine
Thr
: Threonine
TMD
: Transmembrane α-helix Domain
TNM
: Terapi Nutrisi Medis
Trp
: Tryptophan
xvii
Tyr
: Tyrosine
TZD
: Thiazolidinedione
Val
: Valine
VDCC
: Voltage-Dependent Ca2+ Channel
VS
: Virtual Screening
xviii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Hasil Molecular Docking 162 Fitokimia dengan Skor Lebih
Rendah atau Sama dengan Standar 1..........................................124
Lampiran 2. Skor dan Lokasi Ikatan Hasil Docking dengan Standar 1 ............128
Lampiran 3. Daftar 44 Senyawa Fitokimia Hasil Molecular Docking
dengan Skor Lebih Rendah atau Sama dengan Standar 2 ...........129
Lampiran 4. Skor dan Lokasi Ikatan Hasil Docking dengan Standar 2 ............130
Lampiran 5. 159 Senyawa Fitokimia Hasil Molecular Docking dengan
Skor Lebih Rendah atau Sama dengan Standar 3 ........................131
Lampiran 6. 36 Senyawa Fitokimia Hasil Docking yang Memiliki Lokasi
Ikatan Sama dengan Standar 3 ....................................................135
Lampiran 7. 355 Senyawa Fitokimia Hasil Molecular Docking dengan
Skor Lebih Rendah atau Sama dengan Standar 4 ........................136
Lampiran 8. 144 Senyawa Fitokimia Hasil Docking yang Memiliki Lokasi
Ikatan Sama dengan Standar 4 ...................................................144
Lampiran 9. 44 Senyawa Fitokimia yang Berikatan pada 2 Lokasi Ikatan
Sama Dibandingkan Residu Standar Exendin-4 Beserta
Karakteristiknya .........................................................................148
Lampiran 10. Daftar Senyawa Fitokimia yang Berikatan pada 1 Lokasi
Ikatan Sama Dibandingkan Residu Standar Exendin-4 dan
Residu Asam Amino Arg121 Beserta Karakteristiknya ................151
Lampiran 11. 101 Senyawa Fitokimia yang Memiliki 1 Kesamaan Lokasi
Ikatan Dibandingkan Residu Standar Exendin-4. ........................152
xix