16
optimal sangat diharapkan, melihat perbandingan angka ketahanan hidup 3 tahun pada pasien pasca operasi sitoreduktif adalah 72,4
pada pasien tanpa sisa residu tumor, 65,8 dengan residu tumor minimal, dan 45,2 dengan residu tumor makroskopik lebih dari 1 cm.
19,20,21
Defenisi dari optimal reseksi masih belum konsisten, namun residu tumor kurang dari 1 cm pada diameter maksimal
menggambarkan sitoreduktif yang optimal berdasarkan pada The Gynecological Oncology Group.
20,33
2.2 Platelet Dan Limfosit Pada Kanker
Progresi dan metastasis kanker terdiri atas langkah kaskade yang melibatkan interaksi antara tumor dengan lingkungan mikronya
termasuk faktor yang mendukung terjadinya angiogenesis dan inflamasi. Kapasitas sel tumor untuk menginvasi, mendapatkan
vaskularisasi, dan bermetastasis diawali oleh sinyal dari lingkungan mikro tumor primer, pembuluh darah, dan lingkungan mikro baru lokasi
sekunder. Respon inflamasi telah menunjukkan korelasi yang dekat dengan progresi tumor, termasuk angiogenesis dan invasi tumor
melalui peningkatan regulasi sitokin. Sebagi respon dari berbagai bentuk inflamasi, lingkungan mikro tumor mengandung sel imun innate
termasuk makrofag, neutrofil, sel mast, sel dendritik dan sel natural killer , dan sel imun adaptif limfosit T dan B yang akan berkorelasi
satu sama lain dalam hubungannya dengan produksi sitokin dan
Universitas Sumatera Utara
17
chemokin dan bekerja secara autokrin dan parakrin untuk mengatur dan membentuk pertumbuhan dan progresi tumor.
34,35
Inflamasi sistemik berhubungan dengan pelepasan beberapa mediator pro-
inflamasi seperti interleukin-1,IL-3 dan IL-6 yang diketahui dapat menstimulasi proliferasi megakariosit dan aktivasi platelet yang
nantinya akan menghasilkan faktor pro-angiogenik yang merupakan hal penting dalam pertumbuhan tumor. Selain itu, sejumlah mediator
immmunologi seperti IL-10 dan TGF- β dilepaskan, yang akan
menyebabkan efek
immunosupresif yang
signifikan dengan
konsekuensi gangguan fungsi limfosit dan pengurangan jumlah limfosit.
7,34,36,37,38
Platelet adalah fragmen sel kecil anukleasi yang berasal dari megakariosit sumsum tulang dan merupakan efektor seluler reaktif dari
hemostasis, inflamasi dan imunitas. Platelet merupakan satu dari reservoir terbesar faktor pertumbuhan angiogenik dan onkogenik pada
tubuh manusia. Konsep dimana platelet memegang peranan dalam invasi dan metastasis tumor cukup panjang. Penelitian yang menilai
trombositosis terjadi pada pasien dengan kanker solid telah dilakukan lebih dari 100 tahun lalu. Hampir 40 pasien dengan keganasan pada
gastrointestinal, paru, payudara dan ovarium, dijumpai jumlah platelet lebih dari 400.000 mm
3. 6,39,40
Hal terpenting yang mencetuskan trombositosis pada kanker adalah sekresi tumor derived-cytokines
seperti IL-1,G-CSF dan IL-6 yang akan menstimulasi trombopoesis melalui
mekanisme thrombopoetic-dependent,
mempengaruhi
Universitas Sumatera Utara
18
pertumbuhan dan differensiasi megakariopoetik secara besar. Megakariopoetik juga mempunyai kemampuan yang sama untuk
menghasilkan sitokin inflamasi, yang juga mempengaruhi sel endotel sumsum tulang untuk menyokong megakariositopoesis.
39,40,41
Adhesi platelet dengan sel tumor dapat membantu sel tumor membentuk koloni intravaskular atau ekstravasasi ke organ target.
Membran platelet mengandung lapisan tebal dari integrin glikoprotein, dan selektin yang memediasi adhesi dan agregasi platelet. Adherensi
platelet dengan sel tumor pada penelitian eksperimental in vivo metastasis paru, meningkatkan interaksi sel tumor dengan monosit, dan
meningkatkan lisis sel tumor oleh sel natural killer. Adherensi platelet juga melindungi sel tumor dari sistem imun, mendukung ketahanan,
proliferasi dan invasi sel. Sebagai tambahan, platelet juga dapat melepaskan faktor pro-angiogenik yang menstabilkan vaskularisasi
tumor.
6,39,40,42,43
Platelet aktif dilepaskan oleh sejumlah molekul bioaktif termasuk chemokines, sitokin, faktor pertumbuhan, faktor koagulasi dan
metalloproteinase dari 3 tipe vesikel sekretori; alpha granules, dense granules dan lisosom. Secara khusus, platelet apha granules kaya
dengan kandungan faktor pro- dan antiangiogenik. Granul tersebut mengandung sejumlah protein yang dilepaskan pada saat aktivasi
platelet. Penelitian terbaru menduga bahwa faktor pro- dan antiangiogenik dapat dibedakan secara selektif saat platelet berikatan
dengan reseptor permukaan spesifik, seperti protease-activated
Universitas Sumatera Utara
19
receptors.
34,39,40,44
VEGF merupakan protein pro-angiogenik yang ditemukan dalam kandungan formasi tumor, yang menyebabkan
pembuluh darah menjadi hiperpermiabel dalam makromolekul yang bersirkulasi. VEGF diketahui keberadaannya dalam megakariosit atau
proteome platelet
dan dilepaskan
oleh thrombin
stimulated megakaryocytes dan platelet in vitro. Pada penelitian terakhir,VEGF
dilaporkan keberadaannya dalam α-granul platelet, yang menunjukkan kolokalisasi yang hampir komplit dengan protein α-granul fibrinogen
melalui pemeriksaan immunostaining dan miskroskop fluoresens.
37,45,46
Bambace et al menunjukkan pada penelitiannya bahwa ADP dependent platelet agregation yang dicetuskan oleh sel kanker akan
menyebabkan aktivasi platelet yang selanjutnya akan melepaskan VEGF sebagai faktor pro-angiogenik, namun tidak endostatin anti-
angiogenik secara in vitro. Hal ini menunjukkan suatu mekanisme potensial bahwa sel kanker ovarium dapat mencetuskan pelepasan
faktor pro-angiogenik namun tidak faktor anti-angiogenik melalui platelet secara in vivo.
42,47,48
Sisa dan mikropartikel platelet dijumpai pada pertumbuhan angiogenik dan secara in vitro menunjukan hubungan dosis-respon
antara jumlah platelet dan tingkat pertumbuhan angiogenik. Platelet mencetuskan migrasi dan adherensi sumsum tulang pada lokasi
angiogenesis dan menyebabkan diferrensiasi progenitor sel endotel menjadi sel endotel matur. Selebihnya, platelet aktif merupakan
regulator dari hemostasis vaskular tumor dengan mencegah
Universitas Sumatera Utara
20
perdarahan tumor
melalui pembongkaran
selektif kandungan
granulnya. Hal ini secara khusus memberikan kontribusi penting terhadap angiogenesis tumor yang ditandai dengan morfologi pembuluh
darah yang abnormal, imatur, dilatasi dan rapuh.
40,42,47
Hubungan antara inflamasi, koagulasi dan progresi kanker telah menjadi masalah yang sering diteliti. Ketika mekanisme patofisiologi
pasti yang mengatur siklus antar parameter koagulasi, inflamasi dan sel tumor masih belum jelas, terdapat penelitian novel biomarker di bidang
onkologi yang menguji coba interaksi ketiganya. Biomarker tersebut menghubungkan status pre inflamasi dan pre koagulasi pada kanker
dengan kemampuan residu endogen antikanker; dimana rasio neutrofil limfosit dan rasio platelet limfosit NLR dan PLR khususnya diteliti
sebagai biomarker novel yang reliabel dan murah.
4,5,7,49,50
Berikut merupakan penelitian metaanalisis mengenai rasio platelet limfosit yang pernah dilakukan pada beberapa jenis kanker :
Universitas Sumatera Utara
21
Tabel 2.2 Metanalisis Peranan Rasio Platelet Limfosit Terhadap Kanker dikutip dari
7
2.3 Rasio Platelet-Limfosit Pada Kanker Ovarium
