Rasio Platelet-Limfosit Preoperatif Sebagai Faktor Prognostik Kanker Ovarium Epitel

RASIO PLATELET-LIMFOSIT PREOPERATIF

SEBAGAI FAKTOR PROGNOSTIK KANKER

OVARIUM EPITEL

TESIS

Oleh :

RAHMANITA SINAGA

DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

2015

PENELITIAN INI DI BAWAH BIMBINGAN TIM 5

PEMBIMBING :

Prof.dr.M.Fauzie Sahil, SpOG(K)

dr.Deri Edianto,M.Ked(OG) SpOG(K)

PENYANGGAH :

1. dr.Christoffel.L.Tobing, M.Ked(OG),SpOG(K)

2. Dr.dr.Henry Salim Siregar ,SpOG(K)

3. dr. Riza Rivani,SpOG(K)

Diajukan untuk melengkapi tugas - tugas

dan memenuhi salah satu syarat untuk mencapai keahlian dalam bidang

spesialis Obstetri dan Ginekologi

KATA PENGANTAR

Bismillahirrahmanirrahim

Puji dan syukur saya panjatkan kepada Allah SWT, karena berkat Rahmat dan Hidayah-Nya penulisan tesis ini dapat diselesaikan.

Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas – tugas dan memenuhi salah satu syarat untuk memperoleh keahlian dalam bidang Obstetri dan Ginekologi. Sebagai manusia biasa, saya menyadari bahwa tesis ini memiliki banyak kekurangan dan masih jauh dari sempurna, namun demikian besar harapan saya kiranya tulisan sederhana ini dapat bermanfaat dalam menambah perbendaharaan pustaka, dengan judul :

“RASIO PLATELET LIMFOSIT PREOPERATIF SEBAGAI FAKTOR PROGNOSTIK KANKER OVARIUM EPITEL ”

Dengan selesainya laporan penelitian ini, perkenankanlah saya menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang setinggi – tingginya kepada yang terhormat :

1. Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H, MSc (CTM), SpA(K) dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Prof. dr. Gontar Alamsyah

Siregar, SpPD (KGEH) , yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Fakultas Kedokteran USU Medan.

2. Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG(K), Ketua Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; Dr. dr. M. Fidel Ganis Siregar, M.Ked(OG), SpOG(K), Sekretaris Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan.

3. Dr. dr. Henry Salim Siregar, SpOG(K), Ketua Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; dr. M. Rhiza Z. Tala, M.Ked(OG), SpOG(K), Sekretaris Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan.

4. Kepada Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG(K), Prof. dr. M. Jusuf Hanafiah, SpOG(K), Prof. dr. Hamonangan Hutapea, SpOG(K), Prof. Dr. dr. M. Thamrin Tanjung, SpOG(K), Prof. dr. R. Haryono Roeshadi, SpOG(K), Prof. dr. T. M. Hanafiah, SpOG(K), Prof. dr. Budi R. Hadibroto, SpOG(K), Prof. dr. Daulat H. Sibuea, SpOG(K), Prof. dr. M. Fauzie Sahil, SpOG(K), yang secara bersama-sama telah berkenan menerima saya untuk mengikuti pendidikan dokter spesialis di Departemen Obstetri dan Ginekologi. Semoga Allah SWT membalas kebaikan budi guru-guru saya tersebut.

5. Kepada Prof.dr.M.Fauzie Sahil, SpOG(K) dan dr.Deri Edianto,MKed(OG),SpOG(K) sebagai pembimbing utama tesis saya serta dr.Christoffel.L.Tobing, MKed(OG), SpOG (K), Dr. dr. Henry Salim Siregar, SpOG(K), dr. Riza Rivani, SpOG(K) selaku penyanggah atas segala koreksi, kritik yang membangun, serta atas segala bantuan, bimbingan, juga waktu dan pikiran yang telah diluangkan dengan penuh kesabaran, dalam rangka melengkapi penulisan dan penyusunan tesis ini hingga dapat terselesaikan dengan baik.

6. D r . Ma km u r Si tepu ,M ked ( OG ), S pOG ( K) se la ku Bapak An gka t s a ya se lam a m en ja lan i m a sa pendidikan, yang telah banyak mengayomi, membimbing dan memberikan nasehat yang bermanfaat kepada saya selama dalam pendidikan. 7. Kepada dr. Putri C. Eyanoer, MPH yang telah meluangkan waktu

dan pikiran untuk membimbing saya dalam penyelesaian uji statistik tesis ini.

8. Kepada Divisi Onkologi yang telah mengizinkan saya untuk melakukan penelitian ini.

9. dr.Hayu Lestari Haryono ,Mked(OG),SpOG selaku pembimbing Referat Fetomaternal saya yang berjudul “Standar Pemeriksaan USG Trimester Kedua (18 -22 Minggu)”, dr.Ichwanul Adenin,MKed(OG),SpOG(K) selaku pembimbing referat Fertilitas Endokrinologi dan

Reproduksi saya yang berjudul “Update Adenomiosis” dan dr.Roy Yustin Simanjuntak,SpOG(K) selaku pembimbing Referat Onkologi-Ginekologi saya yang berjudul “Heat Shock Protein

pada Kanker”.

10. Seluruh Staf Pengajar Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan, yang secara langsung telah banyak membimbing dan mendidik saya sejak awal hingga akhir pendidikan. Semoga Allah SWT membalas budi baik guru-guru saya.

11. Para guru yang saya hormati, seluruh staf pengajar Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, baik di RSUP H. Adam Malik, RSUD dr. Pirngadi, RS Tembakau Deli, RSU Sundari, RS Haji Mina dan RS KESDAM II Putri Hijau Medan, yang telah banyak membimbing dan mendidik saya sejak awal hingga akhir pendidikan.

12. Direktur RSUP. H. Adam Malik Medan dan Ketua Departemen Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan, beserta seluruh staf medis, paramedis maupun non medis-paramedis yang telah memberikan kesempatan, sarana serta bantuan kepada saya untuk bekerja selama mengikuti pendidikan dan selama saya bertugas di instansi tersebut.

dan Penyakit Kandungan beserta seluruh staf medis, paramedis maupun non medis-paramedis yang telah memberikan kesempatan, sarana serta bantuan kepada saya untuk bekerja selama mengikuti pendidikan dan selama saya bertugas di instansi tersebut.

14. Direktur dan kepala SMF Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan RS Haji Mina Medan, direktur dan kepala SMF Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan SpOG RS Tembakau Deli, direktur dan kepala SMF Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSU Sundari, Kepala Rumkit Tk.II Puteri hijau Kesdam II/BB Medan dan kepala SMF Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan Rumkit Tk.II Puteri hijau Kesdam II/BB Medan, serta seluruh staf medis, paramedis maupun non medis-paramedis yang telah memberikan kesempatan, sarana serta bantuan kepada saya untuk bekerja selama mengikuti pendidikan dan selama saya bertugas di instansi tersebut.

15. Kepada Direktur RSU HKBP Balige beserta seluruh staf medis, paramedis maupun non medis-paramedis. Terima kasih atas segala kesempatan, sarana serta bantuan yang diberikan selama saya bertugas di RSU HKBP Balige.

16. Kepada seluruh staf pegawai negeri dan pegawai honorer dan seluruh petugas yang bekerja di lingkungan Departemen Obstetri dan Ginekologi RSHAM dan RSPM.

17. Kepada seluruh pasien,rekan residen, rekan dokter muda, staf medis, paramedis maupun non medis-paramedis pada seluruh instansi di tempat saya pernah mengikuti pendidikan maupun bertugas. Terima kasih banyak atas segala kerjasama, bantuan, bimbingan, serta kebaikan yang diberikan selama masa pendidikan yang saya jalani.

Tiada kata yang dapat saya ucapkan selain rasa syukur kepada Allah SWT dan Sembah sujud serta terima kasih yang tidak terhingga saya sampaikan kepada kedua orang tua saya yang sangat saya cintai, (Alm) Prof. dr. H. Usul Majadi Sinaga, SpB, Finacs(K)Trauma dan ibunda saya dr.Hj.Hotnida Sitompul,SpPK yang telah m em besarkan, m em bim bing, mendoakan, dan mendidik saya dengan penuh kesabaran dan kasih sayang serta menjadi inspirasi dan panutan saya dari sejak kecil hingga kini.

Kepada suami saya tercinta Zulfikar Harahap,S.Si saya ucapkan terima kasih sebesar-besarnya atas segala kesabaran dan dukungannya serta tetap mendampingi saya dalam menjalani pendidikan ini. Teramat khusus kepada buah hatiku tersayang Ayasha Haura Harahap yang senantiasa menjadi motivasi saya agar dapat segera menyelesaikan pendidikan ini.

Terimakasih saya ucapkan kepada mertua saya dr.H.Ridwan Harahap dan Hj.Yusminar Pasaribu, yang telah memberikan dorongan, doa dan semangat kepada saya selama menjalani pendidikan ini.

Kepada keempat saudara kandung saya : Febi Sarini Mariani Sinaga,STP; Rina Hasiani Sinaga,SH,MHum; Sartika Maharani Sinaga,S.Si,Apt ; dan dr.Riana Miranda Sinaga,MKed(KK),SpKK ; terima kasih atas bantuan doa dan dukungan kepada saya selama menjalani pendidikan .

Kepada seluruh keluarga handai tolan yang tidak dapat saya sebutkan namanya satu persatu, ba ik secara langsung maupun tidak langsung, yang telah banyak memberikan bantuan, dukungan dan doa, saya ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya.

Sem o ga A l lah SW T se nant ia sa m em be r ikan r ahm a t dan h id a yah - N ya k epada k it a semua. Amin ya Rabbal „Alamin.

Medan, Maret 2015

RASIO PLATELET LIMFOSIT PREOPERATIF SEBAGAI FAKTOR PROGNOSTIK KANKER OVARIUM EPITEL

Sinaga R, Sahil MF, Edianto D, Tobing CL, Siregar HS, Rivani R Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas kedokteran Universitas Sumatera Utara

RSUP H Adam Malik ABSTRAK

LATAR BELAKANG : Prognosa pasien dengan kanker ovarium epitel masih buruk dengan angka ketahanan hidup 5 tahun hanya berkisar 40%.Peningkatan jumlah absolut platelet dan limfosit atau rasio platelet limfosit (RPL) telah dilaporkan dan diteliti sebagai faktor prognostik pada kanker ovarium epitel. Selanjutnya, pasien kanker ovarium epitel dengan peningkatan sejumlah penanda inflamasi ini ditemukan memiliki prognosa yang buruk

TUJUAN: Mengetahui pengaruh rasio platelet limfosit terhadap ketahanan bebas penyakit kanker ovarium epitel

METODE : Penelitian cohort retrospektif dengan melihat rekam medik pasien kanker ovarium epitel di Departemen Obstetri dan Ginekologi RSUP. H. Adam Malik Medan yang telah dipastikan secara histopatologis sejak tahun 2008-2013 dan dilakukan pemantauan ketahanan bebas penyakit pasien selama 1 tahun. Penelitian ini dilakukan sejak Januari-Februari 2015.

HASIL : Subyek penelitian sebagian besar berusia ≤50 tahun (70%), dengan stadium III (67,9%), berdifferensiasi baik (50%), mempunyai gambaran histopatologi adeno Ca (44%) dan dengan residu tumor < 1cm (75%) dengan angka kekambuhan hampir sama pada kelompok RPL <200 dan ≥200. Tidak ada perbedaan bermakna pada angka ketahanan bebas penyakit 1 tahun berdasarkan rasio platelet limfosit. Jika dianalisa secara regresi cox proportional hazard, hanya usia dan differensiasi sel yang memiliki pengaruh terhadap ketahanan bebas penyakit kanker ovarium epitel dalam 1 tahun

KESIMPULAN : Rasio platelet limfosit tidak menunjukkan hubungan yang bermakna dengan angka ketahanan bebas penyakit pasien kanker ovarium epitel 1 tahun. Nilai rasio platelet-limfosit yang tinggi tidak menunjukkan prognosa yang buruk pada kanker ovarium epitel

KATA KUNCI: rasio platelet limfosit, ketahanan bebas penyakit, kanker ovarium epitel

PREOPERATIVE PLATELET TO LYMPHOCYTE RATIO AS A PROGNOSTIC FACTOR FOR EPITHELIAL OVARIAN CANCER

Sinaga R, Sahil MF, Edianto D, Tobing CL, Siregar HS, Rivani R Obstetric and Gynecology Department Faculty of Medicine Universitas Sumatera Utara

Adam Malik Medan General Hospital ABSTRACT

BACKGROUND: The prognosis of patients with epithelial ovarian cancer is poor with a 5-year survival rate is only about 40% .Elevated absolute number of platelets and lymphocytes or lymphocytes platelet ratio (PRL) has been reported and investigated as a prognostic factor in epithelial ovarian cancer. Furthermore, patients with epithelial ovarian cancer with an increased number of inflammatory markers were found to have a poor prognosis

OBJECTIVE: To determine the effect of platelet ratio of lymphocytes to disease-free survival of epithelial ovarian cancer

METHODS: A retrospective cohort study by reviewed the medical records of epithelial ovarian cancer patients in the Department of Obstetrics and Gynecology Adam Malik Medan General Hospital, who has been confirmed by histopathological since 2008-2013 and conducted monitoring of disease-free survival of patients for 1 year. This study was conducted from January to February 2015. RESULTS: The subjects of the study were mostly aged ≤50 years (70%), with stage III (67.9%), well differentiated (50%), had histopathology adeno Ca (44%) and with residual tumor <1 cm (75% ) with a recurrence rate is almost equal to the PRL group <200 and ≥200. There is no significant difference in one year disease-free survival rate based on the ratio of platelet lymphocytes. If analyzed by Cox proportional hazards regression, only age and differentiation of cells which have an impact on disease-free survival of epithelial ovarian cancer in 1 year.

CONCLUSIONS: Platelet to lymphocytes ratio showed no significant association with 1 year disease-free survival rate of patients with epithelial ovarian cancer. High value of platelet to lymphocytes ratio did not show a bad prognosis in epithelial ovarian cancer

KEYWORDS: platelet to lymphocyte ratio, disease-free survival, epithelial ovarian cancer

DAFTAR ISI DAFTAR ISI DAFTAR GAMBAR DAFTAR TABEL BAB I BAB II BAB III ... ………. ………. PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang Penelitian... 1.2. Rumusan Masalah... 1.3. Tujuan Penelitian ... 1.4. Manfaat Penelitian...

TINJAUAN PUSTAKA... 2. 1 Kanker Ovarium

2.1.1 Insidensi... 2.1.2 Etiologi... 2.1.3 Faktor Prognostik Kanker Ovarium... 2.1.3.1 Usia... 2.1.3.2 Stadium... 2.1.3.3 Subtipe dan Derajat Histopatologi... 2.1.3.4 Volume Residu Tumor... 2.2 Platelet Dan Limfosit Pada Kanker... 2.3 Rasio Platelet-Limfosit Pada Kanker Ovarium... 2.4. Kerangka Teori... 2.5. Kerangka Konsep... 2.6. Hipotesa...

METODOLOGI PENELITIAN

3.1. Rancangan Penelitian... i iv v 1 1 3 3 4 5 5 7 8 8 9 12 15 16 21 24 25 25 26

BAB IV

BAB V DAFTAR PUSTAKA LAMPIRAN

3.2. Waktu dan Tempat Penelitian... 3.3. Populasi dan Sampel Penelitian...

3.3.1. Populasi Penelitian... 3.3.2. Sampel Penelitian ... 3.3.3 Besar Sampel... 3.4. Kriteria Sampel Penelitian... 3.5. Cara Kerja ………...………... 3.6. Batasan Operasional... 3.7. Pengolahan dan Analisis Data... 3.8. Alur Penelitian ………...

HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN

4.1. Distribusi frekuensi karakteristik sampel

Penelitian... 4.2. Distribusi frekuensi kekambuhan berdasarkan nilai rasio platelet-limfosit menurut kelompok

karakteristik... 4.3 Analisa bivariat angka ketahanan bebas penyakit berdasarkan faktor prognostik ... 4.4 Analisa multivariat angka ketahanan bebas penyakit pasien kanker ovarium epitel dalam 1 tahun

berdasarkan beberapa faktor prognostik...

KESIMPULAN DAN SARAN...

... ... 26 26 26 26 27 28 28 29 31 31 32 34 36 39

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1.2 Grafik Angka Ketahanan Hidup 5 tahun Pasien Kanker Ovarium berdasarkan stadium... 12 Gambar 4.3.1 Kurva Kaplan Meier Ketahanan Bebas Penyakit Kanker Ovarium Epitelberdasarkan usia subyek penelitian... 37 Gambar 4.3.1 Kurva Kaplan Meier Ketahanan Bebas Penyakit Kanker Ovarium Epitelberdasarkan stadium penyakit... 39 Gambar 4.3.1 Kurva Kaplan Meier Ketahanan Bebas Penyakit Kanker Ovarium Epitelberdasarkan tipe histopatologi... 41 Gambar 4.3.1 Kurva Kaplan Meier Ketahanan Bebas Penyakit Kanker Ovarium Epitelberdasarkan differensiasi sel... 43 Gambar 4.3.1 Kurva Kaplan Meier Ketahanan Bebas Penyakit Kanker Ovarium Epitelberdasarkan residu tumor... 45 Gambar 4.3.1 Kurva Kaplan Meier Ketahanan Bebas Penyakit Kanker Ovarium Epitelberdasarkan rasio platelet limfosit... 47

DAFTAR TABEL

Tabel 1.2 Klasifikasi Histopatologi Kanker Ovarium Epitel

Modifikasi dari WHO 2003... 13 Tabel 2.2 Metanalisis Peranan Rasio Platelet Limfosit

Terhadap Kanker ………... 21 Tabel 4.3.1. Perbedaan angka ketahanan bebas penyakit

berdasarkan usia subyek penelitian... 36 Tabel 4.3.2. Perbedaan angka ketahanan bebas penyakit

berdasarkan stadium penyakit... 38 Tabel 4.3.3. Perbedaan angka ketahanan bebas penyakit

berdasarkan tipe histopatologi... 40 Tabel 4.3.4. Perbedaan angka ketahanan bebas penyakit

berdasarkan differensiasi sel... 42 Tabel 4.3.2. Perbedaan angka ketahanan bebas penyakit

berdasarkan residu tumor... 44 Tabel 4.3.5. Perbedaan angka ketahanan bebas penyakit

berdasarkan rasio platelet limfosit ... 46 Tabel 4.4. Analisa multivariat angka ketahanan bebas penyakit

pasien kanker ovarium epitel dalam 1 tahun

DAFTAR SINGKATAN

DFS Disease Free Survival

OS Overall Survival

PFS Progression Free Survival

RPL Rasio Platelet Limfosit IL Interleukin

VEGF Vascular Endothelial Growth Factor

TGF-ß Transforming growth factor-ß

NF ß Nuclear factor ß

HIF1 Hypoxia-inducing factor 1

RASIO PLATELET LIMFOSIT PREOPERATIF SEBAGAI FAKTOR PROGNOSTIK KANKER OVARIUM EPITEL

Sinaga R, Sahil MF, Edianto D, Tobing CL, Siregar HS, Rivani R Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas kedokteran Universitas Sumatera Utara

RSUP H Adam Malik ABSTRAK

LATAR BELAKANG : Prognosa pasien dengan kanker ovarium epitel masih buruk dengan angka ketahanan hidup 5 tahun hanya berkisar 40%.Peningkatan jumlah absolut platelet dan limfosit atau rasio platelet limfosit (RPL) telah dilaporkan dan diteliti sebagai faktor prognostik pada kanker ovarium epitel. Selanjutnya, pasien kanker ovarium epitel dengan peningkatan sejumlah penanda inflamasi ini ditemukan memiliki prognosa yang buruk

TUJUAN: Mengetahui pengaruh rasio platelet limfosit terhadap ketahanan bebas penyakit kanker ovarium epitel

METODE : Penelitian cohort retrospektif dengan melihat rekam medik pasien kanker ovarium epitel di Departemen Obstetri dan Ginekologi RSUP. H. Adam Malik Medan yang telah dipastikan secara histopatologis sejak tahun 2008-2013 dan dilakukan pemantauan ketahanan bebas penyakit pasien selama 1 tahun. Penelitian ini dilakukan sejak Januari-Februari 2015.

HASIL : Subyek penelitian sebagian besar berusia ≤50 tahun (70%), dengan stadium III (67,9%), berdifferensiasi baik (50%), mempunyai gambaran histopatologi adeno Ca (44%) dan dengan residu tumor < 1cm (75%) dengan angka kekambuhan hampir sama pada kelompok RPL <200 dan ≥200. Tidak ada perbedaan bermakna pada angka ketahanan bebas penyakit 1 tahun berdasarkan rasio platelet limfosit. Jika dianalisa secara regresi cox proportional hazard, hanya usia dan differensiasi sel yang memiliki pengaruh terhadap ketahanan bebas penyakit kanker ovarium epitel dalam 1 tahun

KESIMPULAN : Rasio platelet limfosit tidak menunjukkan hubungan yang bermakna dengan angka ketahanan bebas penyakit pasien kanker ovarium epitel 1 tahun. Nilai rasio platelet-limfosit yang tinggi tidak menunjukkan prognosa yang buruk pada kanker ovarium epitel

KATA KUNCI: rasio platelet limfosit, ketahanan bebas penyakit, kanker ovarium epitel

PREOPERATIVE PLATELET TO LYMPHOCYTE RATIO AS A PROGNOSTIC FACTOR FOR EPITHELIAL OVARIAN CANCER

Sinaga R, Sahil MF, Edianto D, Tobing CL, Siregar HS, Rivani R Obstetric and Gynecology Department Faculty of Medicine Universitas Sumatera Utara

Adam Malik Medan General Hospital ABSTRACT

BACKGROUND: The prognosis of patients with epithelial ovarian cancer is poor with a 5-year survival rate is only about 40% .Elevated absolute number of platelets and lymphocytes or lymphocytes platelet ratio (PRL) has been reported and investigated as a prognostic factor in epithelial ovarian cancer. Furthermore, patients with epithelial ovarian cancer with an increased number of inflammatory markers were found to have a poor prognosis

OBJECTIVE: To determine the effect of platelet ratio of lymphocytes to disease-free survival of epithelial ovarian cancer

METHODS: A retrospective cohort study by reviewed the medical records of epithelial ovarian cancer patients in the Department of Obstetrics and Gynecology Adam Malik Medan General Hospital, who has been confirmed by histopathological since 2008-2013 and conducted monitoring of disease-free survival of patients for 1 year. This study was conducted from January to February 2015. RESULTS: The subjects of the study were mostly aged ≤50 years (70%), with stage III (67.9%), well differentiated (50%), had histopathology adeno Ca (44%) and with residual tumor <1 cm (75% ) with a recurrence rate is almost equal to the PRL group <200 and ≥200. There is no significant difference in one year disease-free survival rate based on the ratio of platelet lymphocytes. If analyzed by Cox proportional hazards regression, only age and differentiation of cells which have an impact on disease-free survival of epithelial ovarian cancer in 1 year.

CONCLUSIONS: Platelet to lymphocytes ratio showed no significant association with 1 year disease-free survival rate of patients with epithelial ovarian cancer. High value of platelet to lymphocytes ratio did not show a bad prognosis in epithelial ovarian cancer

KEYWORDS: platelet to lymphocyte ratio, disease-free survival, epithelial ovarian cancer

BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Kejadian kanker ovarium epitel berkisar 3% dari seluruh kanker pada wanita di seluruh dunia, dan menempati urutan ketiga dari kanker ginekologi terbanyak di seluruh dunia.1 Pembedahan sitoreduktif primer yang diikuti dengan kemoterapi adjuvan, masih menjadi manajemen standar pada pasien kanker ovarium epitel.2 Meskipun sudah terdapat kemajuan dan perkembangan dalam teknik operasi dan kemoterapi, namun prognosa pasien dengan kanker ovarium epitel masih buruk dengan angka ketahanan hidup 5 tahun hanya berkisar 40%. Satu alasan utama mengapa hal tersebut terjadi karena pasien umumnya datang dengan stadium yang sudah lanjut. 3

Pada beberapa tahun belakangan ini pemahaman biomolekuler sebagai usaha yang terbaik untuk meramalkan hasil keluaran pasien, banyak faktor prognostik yang telah diteliti terutama mengenai angiogenesis. Baru-baru ini, beberapa faktor yang berperan dalam angiogenesis seperti penanda inflamasi atau sel darah tertentu telah dipelajari dalam hubungannya dengan kanker ovarium epitel. Peningkatan jumlah absolut platelet dan limfosit atau rasio platelet limfosit (RPL) telah dilaporkan dan diteliti sebagai faktor prognostik pada kanker ovarium epitel. Selanjutnya, pasien kanker ovarium epitel dengan peningkatan sejumlah penanda inflamasi ini ditemukan

Pada beberapa penelitian, peningkatan rasio platelet limfosit berhubungan dengan gambaran klinis dan patologi kanker yang buruk.4,5 Pada kanker ovarium epitel, trombositosis preoperatif ditemukan berhubungan dengan stadium lanjut atau yang tidak dapat dioperasi.6 Dalam upaya untuk mengembangkan fungsi prognostik dari platelet, beberapa penelitian menggabungkan platelet dan limfosit atau rasio platelet limfosit dalam penelitian berbagai jenis kanker seperti kanker kolorektal, gaster, pankreas, paru dan kanker ovarium epitel.7 Namun masih minimnya jumlah penelitian mengenai rasio platelet limfosit ini yang khusus pada kanker ovarium epitel menyebabkan masih belum dapat ditunjukkannya peranan rasio platelet limfosit ini digunakan sebagai faktor prognostik kanker ovarium, dimana parameter yang berdekatan dengannya yaitu rasio neutrofil limfosit justru telah diakui sebelumnya.4,5 Menurut suatu metaanalisis tahun 2014 yang menilai prognostik rasio platelet limfosit pada berbagai jenis kanker menujukkan hanya dua penelitian yang dilakukan pada kanker ovarium epitel. Penelitan tersebut melaporkan bahwa rasio platelet limfosit berhubungan dengan penyakit stadium lanjut dan ketahanan hidup yang buruk.4,5,7

Melihat masih kurangnya penelitian ini dan hasil yang belum cukup memadai, dan mengingat belum adanya penelitian serupa yang dilakukan di Medan , maka penelitian ini dilakukan untuk mengetahui apakah nilai rasio platelet limfosit dapat menjadi faktor prognostik kanker ovarium epitel khususnya di RSUP H.Adam Malik Medan.

1.2 Perumusan Masalah

Apakah terdapat pengaruh antara rasio platelet limfosit dengan ketahanan bebas penyakit pasien kanker ovarium epitel

1.3 Tujuan Penelitian 1.3.1 Tujuan Umum

Mengetahui pengaruh rasio platelet limfosit terhadap ketahanan bebas penyakit kanker ovarium epitel

1.3.2 Tujuan Khusus

1. Mengetahui distribusi frekuensi karakteristik sampel penelitian 2. Mengetahui distribusi frekuensi kekambuhan penyakit

berdasarkan nilai rasio platelet limfosit dari kelompok karakteristik

3. Mengetahui angka ketahanan bebas penyakit pasien kanker ovarium epitel berdasarkan usia melalui kurva kaplan meier 4. Mengetahui angka ketahanan bebas penyakit pasien kanker

ovarium epitel berdasarkan stadium penyakit melalui kurva kaplan meier

5. Mengetahui angka ketahanan bebas penyakit pasien kanker ovarium epitel berdasarkan tipe histopatologi melalui kurva kaplan meier

6. Mengetahui angka ketahanan bebas penyakit pasien kanker ovarium epitel berdasarkan differensiasi sel melalui kurva kaplan meier

7. Mengetahui angka ketahanan bebas penyakit pasien kanker ovarium epitel berdasarkan residu tumor melalui kurva kaplan meier

8. Mengetahui angka ketahanan bebas penyakit pasien kanker ovarium epitel berdasarkan rasio platelet limfosit melalui kurva kaplan meier

9. Mengetahui hazard ratio dari faktor prognostik terhadap angka ketahanan bebas penyakit pasien kanker ovarium epitel melalui analisa multivariat cox proportional hazard.

1.4 Manfaat Penelitian

Mengetahui apakah nilai rasio platelet limfosit preoperatif dapat digunakan sebagai faktor prognostik pada kanker ovarium.

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Kanker Ovarium

2.1.1 Insidensi

Kanker ovarium merupakan urutan kelima penyebab kematian dari seluruh kanker pada wanita di seluruh dunia. Tahun 2002 kanker ovarium epitel menyebabkan kematian lebih dari 125.000 wanita di seluruh dunia setiap tahunnya dari semua jenis kanker ginekologi lainnya. Tingkat insiden tertinggi terjadi di Eropa Utara dan Barat serta Amerika utara.8 Penderita umumnya didiagnosis terlambat, karena belum adanya metode deteksi dini yang akurat untuk kanker ovarium ini. Deteksi pada stadium awal (I / II) memiliki angka kelangsungan hidup lebih dari 90%, tetapi hanya sekitar 20% dari semua kasus yang dilaporkan dapat dijumpai pada stadium awal dan angka kelangsungan hidup 5 tahun yaitu sekitar 11% ketika terdeteksi pada stadium lanjut (III/IV).9 Gejala kanker ovarium sangat kompleks dan sering asimptomatik sehingga sering salah dalam diagnosis. Pilihan pengobatan saat ini, termasuk metode reseksi bedah dan kemoterapi telah dikembangkan untuk stadium akhir tumor ovarium, namun statistik terbaru menunjukkan bahwa kurang dari 10% perbaikan telah dicapai untuk angka kelangsungan hidup 5-tahun selama 35 tahun terakhir.1

Berdasarkan SEER tahun 2014, ditemukan lebih dari 20.000 kasus baru kanker ovarium setiap tahunnya dan mepresentasikan 1,3% dari penyebab kematian akibat seluruh kanker di Amerika Serikat dengan angka ketahanan hidup 5 tahun sebesar 44,6%.10

Di Finlandia, kanker ovarium menempati urutan kelima penyebab utama kematian dari seluruh kanker ginekologi, menyebabkan sekitar 300 kematian setiap tahunnya. Pada tahun 2004 ditemukan 486 kasus baru. Tingkat insiden tertinggi terjadi di negara-negara maju, khususnya di Eropa. Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun di Finlandia menjadi 49 %. Mortalitas kanker ovarium sesuai dengan usia adalah 5.3 per 100.000 orang dalam setahun.1

Umumnya secara histopatologi hampir seluruh kanker ovarium berasal dari epitel yaitu hampir 90% dari seluruh kanker ovarium. 11,12 Dari penelitian di Indonesia seperti Danukusumodi Jakarta pada tahun 1990, mendapatkan kejadian kanker ovarium sebesar 13.8% dari seluruh keganasan ginekologi dan Fadlan di Medan pada tahun 1981-1990,melaporkan sebesar 10.64% dari seluruh keganasan ginekologi dan usia terbanyak ditemukan pada kelompok usia 41-50 tahun.13,14 Kemudian berdasarkan data dari Badan Registrasi Kanker Perhimpunan Dokter Ahli Patologi Indonesia tahun 1998 di 13 rumah sakit di Indonesia didapatkan kejadian kanker ovarium sebesar 4,9% dari seluruh kasus kanker di Indonesia.15

2.1.2 Etiologi

Kanker epitel ovarium diyakini berasal dari transformasi maligna dari permukaan epitel ovarium yang mengalami ruptur berulang-ulang dan mengalami perubahan pada saat ovulasi. Beberapa hipotesa tentang etiologi kanker ovarium diantaranya yang dikenal dengan hipotesa ovulasi yang terus menerus, hipotesa gonadotropin, hipotesa hormonal, dan hipotesa inflamasi. Hipotesa ovulasi menjelaskan bahwa kerusakan epitel permukaan ovarium yang terjadi terus menerus, diikuti proliferasi permukaan sel epitel setelah ovulasi dapat meningkatkan kemungkinan terjadinya mutasi, sehingga meningkatkan resiko terjadinya kanker epitel ovarium. Hipotesa gonadotropin mengatakan bahwa akibat paparan terhadap kadar gonadotropin yang tinggi dapat memicu terjadinya transformasi malignan, kemungkinan diakibatkan meningkatnya pertumbuhan sel dan menghambat apoptosis, baik secara langsung maupun tidak langsung melalui stimulasi estrogenik permukaan epitel ovarium. Hipotesa hormonal mengatakan bahwa stimulasi androgen yang berlebihan dapat menyebabkan meningkatnya resiko kanker epitel ovarium, yang pada akhirnya mungkin menurun akibat stimulasi progesteron. Hipotesa inflamasi dimulai dari adanya asumsi bahwa terjadinya kanker ovarium disebabkan respon terhadap kerusakan genetik yang disebabkan faktor-faktor inflamasi, seperti yang berasal dari lingkungan, endometriosis, infeksi saluran genital, atau proses ovulasi itu sendiri. Riwayat keluarga dengan kanker ovarium atau

payudara merupakan faktor resiko yang paling penting untuk kanker ovarium dan ini dapat di telusuri dari mutasi gen yang diturunkan pada salah satu dari dua gen. BRCA1 dan BRCA2 ditemukan 10% dari semua kanker ovarium. Selain faktor genetik, proses penuaan merupakan faktor resiko untuk kanker ovarium, karena insiden meningkat seiring pertambahan usia. Selain itu, ligasi tuba dan histerektomi menunjukkan penurunan resiko kanker ovarium.11,12,17,18

2.1.3. Faktor Prognostik Kanker Ovarium

Sekarang ini, terapi utama pada pasien kanker ovarium adalah pembedahan yang dapat diikuti dengan kemoterapi. Pilihan terapi dipengaruhi oleh beberapa faktor prognostik. Faktor prognostik yang paling kosisten berpengaruh pada berbagai penelitian adalah stadium dan penyakit residu paska operatif. Sebagai tambahan, meskipun jarang, usia saat diagnosis, derajat histopatologi, dan subtipe histopatologi secara independen memprediksi ketahanan hidup pada beberapa penelitian. 19,20,21,22

2.1.3.1 Usia

Rerata usia saat diagnosis kanker ovarium ditegakkan dilaporkan yakni 63 tahun di Amerika Serikat pada tahun 2000-2003.23 Insidensi kanker ovarium ini meningkat seiring dengan bertambahnya usia, dengan proporsi tertinggi di usia 50-69 tahun, dan hanya 11% pasien yang didiagnosa dibawah usia 40 tahun. Usia pasien menunjukkan

suatu faktor independen untuk memprediksi ketahanan hidup pada beberapa studi. 24

Angka ketahanan yang buruk pada pasien yang lebih tua mungkin berhubungan dengan terdiagnosanya pasien setelah stadium lanjut, atau mungkin terapi yang kurang agresif yang dilakukan pada wanita usia tua.25,26

2.1.3.2 Stadium

Stadium FIGO menunjukkan prognostik yang paling konsisten dibandingkan faktor yang lain dan dapat mewakili kriteria dasar untuk menseleksi pemilihan terapi yang strategis pada setiap pasien19,20,27. Adapun stadium pada kanker ovarium adalah sebagai berikut :

Stadium kanker ovarium berdasarkan International Federation

Gynecologist and Obstetricians (FIGO) Tahun 2013 :

Stadium I IA

IB

IC

Tumor terbatas pada ovarium atau tuba fallopi

Pertumbuhan terbatas pada satu ovarium (kapsul intak) atau tuba fallopi; tidak ada tumor pada permukaan peritoneum, tidak ada sel maligna dalam asites atau bilasan peritoneum

Pertumbuhan terbatas pada kedua ovarium (kapsul intak) atau tuba fallopi; tidak ada tumor pada permukaan peritoneum, tidak ada sel maligna dalam asites atau bilasan peritoneum

fallopi, yang diikuti dengan IC1 :surgical spill

IC2: ruptur kapsul sebelum operasi atau tumor pada permukaan ovarium atau tuba fallopi

IC3 : sel maligna pada asites atau bilasan peritoneum Stadium II

IIA

IIB

Pertumbuhan pada satu atau kedua ovarium atau tuba fallopi dengan perluasan ke panggul (di bawah pinggir pelvik) atau kanker peritoneum primer

Perluasan dan atau implantasi pada ke uterus dan/ atau tuba fallopi dan/ atau ovarium

Perluasan ke jaringan intraperitoneal pelvis lainnya Stadium III

IIIA1

IIIA2

Tumor mengenai satu atau kedua ovarium dan atau tuba fallopi, atau kanker peritoneum primer, dengan perluasan ke peritoneum diluar pelvis dan/atau metastasi ke kelenjar getah bening retroperitoneal yang dipastikan secara sitologi atau histopatologi.

Kelenjar getah bening retroperitoneal saja (dibuktikan secara sitologi atau histopatologi)

IIIA1(i) : Metastasis kurang dari 10 mm pada diameter terbesar

IIIA1(ii): Metastasis lebih dari 10 mm pada diameter terbesar

Keterlibatan peritoneum ekstrapelvik (di bawah pinggir pelvik) secara mikroskopik dengan atau tanpa

IIIB

IIIC

keterlibatan kelenjar getah bening retroperitoneal.

Metastasis ke peritoneum secara makroskopis di atas pelvis kurang dari 2 cm pada diameter terbesar dengan atau tanpa keterlibatan kelenjar getah bening retroperitoneal.

Metastasis ke peritoneum secara makroskopis di atas pelvis lebih dari 2 cm pada diameter terbesar dengan atau tanpa keterlibatan kelenjar getah bening retroperitoneal ( termasuk perluasan tumor ke kapsul hati dan limpa tanpa keterlibatan parenkim organ tersebut ) Stadium IV

IVA IVB

Metastasis jauh selain metastasis peritoneum Efusi pleura dengan sitologi positif

Metastasis parenkim dan metastasis ke organ ekstra abdominal (termasuk KGB inguinal dan KGB di luar kavum abdomen)

Angka ketahanan hidup 5 tahun pada pasien kanker ovarium bervariasi mulai dari 89,6% pada kanker ovarium stadium IA, 86,1% pada stadium IB dan 83,4% pada stadium IC. Selanjutnya untuk kanker ovarium stadium IIA 70,7%, IIB 65,5%, IIC 71,4%. Untuk pasien dengan stadium III A, angka ketahanan hidup 5 tahun 46,7%, IIIB 41,5%, dan 32,5% untuk stadium IIIC, dan yang terakhir 18,6% untuk stadium IV.28 Penelitian lain menunjukkan angka ketahanan hidup

pasien kanker ovarium epitel berdasarkan stadium yaitu stadium awal sebesar 80,1% dan stadium lanjut sebesar 35,6%.4

Gambar 1.2. Grafik Angka Ketahanan Hidup 5 tahun Pasien Kanker Ovarium berdasarkan stadium28

2.1.3.3 Subtipe dan Derajat Histopatologi

Kanker epitel ovarium, diklasifikasikan sebagai subtipe histopatologi serosa, musin, endometrioid, clear cell, sel transisi, sel skuamosa, campuran epitel, undifferentiated dan unclassified menurut

Tabel 1.2. Klasifikasi Histopatologi Kanker Ovarium Epitel Modifikasi dari WHO 2003.29

Subtipe Histopatologi Frekuensi OS 5 tahun

Serous adenocarcinoma 30-70% 37%

Mucinous adenocarcinoma 5-20% 63%

Endometrioid adenocarcinoma 10-20% 60%

Clear cell adenocarcinoma 3-10% 59%

Transitional cell carcinoma rare 35%

Malignant Brenner tumor

Squamous cell carcinoma rare 28%

Mixed epithelial 0.5-4% 57%

Undifferentiated carcinoma 4-7% 6-37%

Unclassified adenocarcinoma rare not yet known

Di antara enam subtipe histopatologi yang paling umum terjadi, tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan selama lima tahun dimulai dari yang terendah adalah serosa (37%) dan undifferentiated (37%), sedangkan tumor musin memiliki prognosis yang paling bagus (63%) terutama pada tahap awal (88%). Selain itu, ada data yang bertentangan dengan karsinoma ovarium clear cell. Dalam beberapa penelitian sebelumnya, prognosisnya mirip dengan karsinoma ovarium lainnya, sedangkan dalam penelitian lain, subtipe clear cell dibandingkan dengan

karsinoma ovarium serosa dan epitel non-clear cell, telah terbukti menunjukkan prognosis buruk pada tahap lanjut dengan ketidakpekaan terhadap kemoterapi berbasis platinum. Namun, signifikansi dari subtipe histopatologi sebagai prediktor prognosis independen tetap bersifat kontroversial dalam kanker epitel ovarium.29,30,31,32

Sistem grading untuk karsinoma epitel ovarium yang paling banyak digunakan adalah dari FIGO dan WHO, yang didasarkan pada struktur dari tumor. Sedangkan di Finlandia sistem grading yang dipakai dan sudah direkomendasikan oleh divisi Finlandia International Academy of

Pathology adalah sistem grading Threeclass yang dibuat berdasarkan

bentuk dan nukleus atipik dari tumor. Stadium histologi memiliki nilai prognostik pada kanker epitel ovarium, terutama pada stadium awal. 29

Kanker ovarium jenis epitelial dibagi sesuai derajat / differensiasinya: - GX : Grading tidak dapat ditentukan

- G1 : Berdifferensiasi baik - G2 : Berdifferensiasi sedang - G3 : Berdifferensiasi buruk.

Angka ketahanan hidup 5 tahun berdasarkan differensiasi sel yang dilaporkan adalah 49,86 % pada yang berdifferensiasi baik, 26,7% pada yang berdifferensiasi sedang dan 27,66 % pada yang berdifferensiasi buruk.28 Penelitian lain menunjukkan angka ketahanan hidup 5 tahun

pada tumor berdifferensiasi baik adalah 82,7% dan yang berdifferensiasi buruk (sedang-berat) adalah 55,1%.4

2.1.3.4 Volume Residu Tumor

Penatalaksanaan utama pada kanker ovarium adalah dengan cara pembedahan untuk mengangkat massa tumor dan kemudian melakukan penentuan stadium (surgical staging), selanjutnya ditentukan apakah diperlukan pemberian terapi adjuvant seperti: pemberian obat-obat sitostatika atau kemoterapi, radioterapi dan immunoterapi.11,12

Penatalaksanaan pembedahan yang baku untuk penentuan stadium (surgical staging) harus dilakukan pada karsinoma ovarium. Penatalaksanaan pembedahan merupakan prosedur yang dapat menghilangkan fungsi reproduksi wanita. Tindakan pembedahaannya disebut dengan pembedahan radikal. Jika tindakan pembedahan pada pasien kanker usia muda dilakukan, perlu dipertimbangkan untuk mempertahankan fungsi reproduksinya, sehingga pembedahan radikal sebisanya dihindari dengan pertimbangan pada syarat-syarat tertentu, sehingga tidak perlu dilakukan pengangkatan uterus dan ovarium yang sehat. Tindakan pembedahan ini disebut dengan pembedahan konservatif.11.12

Volume residu tumor setelah operasi primer digunakan sebagai faktor prognostik pada pasien kanker ovarium. Operasi sitoreduktif yang

optimal sangat diharapkan, melihat perbandingan angka ketahanan hidup 3 tahun pada pasien pasca operasi sitoreduktif adalah 72,4% pada pasien tanpa sisa residu tumor, 65,8% dengan residu tumor minimal, dan 45,2% dengan residu tumor makroskopik lebih dari 1 cm. 19,20,21 _{Defenisi dari optimal reseksi masih belum konsisten, namun} residu tumor kurang dari 1 cm pada diameter maksimal menggambarkan sitoreduktif yang optimal berdasarkan pada The

Gynecological Oncology Group.20,33

2.2 Platelet Dan Limfosit Pada Kanker

Progresi dan metastasis kanker terdiri atas langkah kaskade yang melibatkan interaksi antara tumor dengan lingkungan mikronya termasuk faktor yang mendukung terjadinya angiogenesis dan inflamasi. Kapasitas sel tumor untuk menginvasi, mendapatkan vaskularisasi, dan bermetastasis diawali oleh sinyal dari lingkungan mikro tumor primer, pembuluh darah, dan lingkungan mikro baru (lokasi sekunder). Respon inflamasi telah menunjukkan korelasi yang dekat dengan progresi tumor, termasuk angiogenesis dan invasi tumor melalui peningkatan regulasi sitokin. Sebagi respon dari berbagai bentuk inflamasi, lingkungan mikro tumor mengandung sel imun innate ( termasuk makrofag, neutrofil, sel mast, sel dendritik dan sel natural killer ), dan sel imun adaptif (limfosit T dan B) yang akan berkorelasi satu sama lain dalam hubungannya dengan produksi sitokin dan

chemokin dan bekerja secara autokrin dan parakrin untuk mengatur dan membentuk pertumbuhan dan progresi tumor.34,35 Inflamasi sistemik berhubungan dengan pelepasan beberapa mediator pro-inflamasi seperti interleukin-1,IL-3 dan IL-6 yang diketahui dapat menstimulasi proliferasi megakariosit dan aktivasi platelet yang nantinya akan menghasilkan faktor pro-angiogenik yang merupakan hal penting dalam pertumbuhan tumor. Selain itu, sejumlah mediator immmunologi seperti IL-10 dan TGF-β dilepaskan, yang akan menyebabkan efek immunosupresif yang signifikan dengan konsekuensi gangguan fungsi limfosit dan pengurangan jumlah limfosit.7,34,36,37,38

Platelet adalah fragmen sel kecil anukleasi yang berasal dari megakariosit sumsum tulang dan merupakan efektor seluler reaktif dari hemostasis, inflamasi dan imunitas. Platelet merupakan satu dari reservoir terbesar faktor pertumbuhan angiogenik dan onkogenik pada tubuh manusia. Konsep dimana platelet memegang peranan dalam invasi dan metastasis tumor cukup panjang. Penelitian yang menilai trombositosis terjadi pada pasien dengan kanker solid telah dilakukan lebih dari 100 tahun lalu. Hampir 40% pasien dengan keganasan pada gastrointestinal, paru, payudara dan ovarium, dijumpai jumlah platelet lebih dari 400.000 mm3. 6,39,40 Hal terpenting yang mencetuskan trombositosis pada kanker adalah sekresi tumor derived-cytokines seperti IL-1,G-CSF dan IL-6 yang akan menstimulasi trombopoesis melalui mekanisme thrombopoetic-dependent, mempengaruhi

pertumbuhan dan differensiasi megakariopoetik secara besar. Megakariopoetik juga mempunyai kemampuan yang sama untuk menghasilkan sitokin inflamasi, yang juga mempengaruhi sel endotel sumsum tulang untuk menyokong megakariositopoesis.39,40,41

Adhesi platelet dengan sel tumor dapat membantu sel tumor membentuk koloni intravaskular atau ekstravasasi ke organ target. Membran platelet mengandung lapisan tebal dari integrin glikoprotein, dan selektin yang memediasi adhesi dan agregasi platelet. Adherensi platelet dengan sel tumor pada penelitian eksperimental in vivo metastasis paru, meningkatkan interaksi sel tumor dengan monosit, dan meningkatkan lisis sel tumor oleh sel natural killer. Adherensi platelet juga melindungi sel tumor dari sistem imun, mendukung ketahanan, proliferasi dan invasi sel. Sebagai tambahan, platelet juga dapat melepaskan faktor pro-angiogenik yang menstabilkan vaskularisasi tumor. 6,39,40,42,43

Platelet aktif dilepaskan oleh sejumlah molekul bioaktif termasuk chemokines, sitokin, faktor pertumbuhan, faktor koagulasi dan metalloproteinase dari 3 tipe vesikel sekretori; alpha granules, dense granules dan lisosom. Secara khusus, platelet apha granules kaya dengan kandungan faktor pro- dan antiangiogenik. Granul tersebut mengandung sejumlah protein yang dilepaskan pada saat aktivasi platelet. Penelitian terbaru menduga bahwa faktor pro- dan antiangiogenik dapat dibedakan secara selektif saat platelet berikatan

receptors.34,39,40,44 VEGF merupakan protein pro-angiogenik yang ditemukan dalam kandungan formasi tumor, yang menyebabkan pembuluh darah menjadi hiperpermiabel dalam makromolekul yang bersirkulasi. VEGF diketahui keberadaannya dalam megakariosit atau proteome platelet dan dilepaskan oleh thrombin stimulated megakaryocytes dan platelet in vitro. Pada penelitian terakhir,VEGF dilaporkan keberadaannya dalam α-granul platelet, yang menunjukkan kolokalisasi yang hampir komplit dengan protein α-granul fibrinogen melalui pemeriksaan immunostaining dan miskroskop fluoresens.37,45,46

Bambace et al menunjukkan pada penelitiannya bahwa ADP dependent

platelet agregation yang dicetuskan oleh sel kanker akan

menyebabkan aktivasi platelet yang selanjutnya akan melepaskan VEGF sebagai faktor pro-angiogenik, namun tidak endostatin ( anti-angiogenik ) secara in vitro. Hal ini menunjukkan suatu mekanisme potensial bahwa sel kanker ovarium dapat mencetuskan pelepasan faktor pro-angiogenik namun tidak faktor anti-angiogenik melalui platelet secara in vivo. 42,47,48

Sisa dan mikropartikel platelet dijumpai pada pertumbuhan angiogenik dan secara in vitro menunjukan hubungan dosis-respon antara jumlah platelet dan tingkat pertumbuhan angiogenik. Platelet mencetuskan migrasi dan adherensi sumsum tulang pada lokasi angiogenesis dan menyebabkan diferrensiasi progenitor sel endotel menjadi sel endotel matur. Selebihnya, platelet aktif merupakan regulator dari hemostasis vaskular tumor dengan mencegah

perdarahan tumor melalui pembongkaran selektif kandungan granulnya. Hal ini secara khusus memberikan kontribusi penting terhadap angiogenesis tumor yang ditandai dengan morfologi pembuluh darah yang abnormal, imatur, dilatasi dan rapuh. 40,42,47

Hubungan antara inflamasi, koagulasi dan progresi kanker telah menjadi masalah yang sering diteliti. Ketika mekanisme patofisiologi pasti yang mengatur siklus antar parameter koagulasi, inflamasi dan sel tumor masih belum jelas, terdapat penelitian novel biomarker di bidang onkologi yang menguji coba interaksi ketiganya. Biomarker tersebut menghubungkan status pre inflamasi dan pre koagulasi pada kanker dengan kemampuan residu endogen antikanker; dimana rasio neutrofil limfosit dan rasio platelet limfosit (NLR dan PLR) khususnya diteliti sebagai biomarker novel yang reliabel dan murah. 4,5,7,49,50

Berikut merupakan penelitian metaanalisis mengenai rasio platelet limfosit yang pernah dilakukan pada beberapa jenis kanker :

Tabel 2.2 Metanalisis Peranan Rasio Platelet Limfosit Terhadap Kanker (dikutip dari7)

2.3 Rasio Platelet-Limfosit Pada Kanker Ovarium

Kanker ovarium diketahui berhubungan dengan inflamasi yang mencetuskan aktivasi faktor transkripsi seperti hypoxia-inducing factor 1(HIF), signal transducer, activator of transcription 3 (STAT-3) dan nuclear factor B (NFB). Faktor transkripsi ini mengakibatkan produksi chemokin, sitokin dan prostaglandin, yang tidak hanya menghasilkan sel inflamasi seperti neutrofil, sel mast dan makrofag, namun juga menstimulasi angiogenesis dan proliferasi sel. Anti inflamasi sistemik juga melepaskan mediator inhibitor seperti interleukin-10 (IL-10) dan

transforming growth factor-ß (TGF-ß) yang akan menekan sistem imun dan mengurangi fungsi limfosit. Peningkatan kadar IL-10 dan TGF-β dijumpai pada cairan peritoneum dan sera pada pasien kanker ovarium dan berkontribusi terhadap kejadian limfopenia pada pasien tersebut. Proses limfopenia ini memiliki signifikansi prognostik dan berhubungan dengan keluaran buruk dari sejumlah kanker seperti kanker renal, pankreas dan ovarium.7

Trombositosis sering muncul pada pasien kanker ovarium dan menunjukkan ketahanan hidup yang buruk. Kanker ovarium mencetuskan jalur prokoagulan menghasilkan thrombin dan aktivasi platelet di sekitar tumor, yang juga akan mengaktifkan protein prometastatik yang akan meningkatkan invasi dan metastasis.7

Platelet aktif juga menunjukkan peningkatan invasi sel kanker ovarium melalui aktivasi urokinase plasminogen activator (uPA) dan vascular endothelial growth factor (VEGF), yang juga menjelaskan asal dari agresifitas kanker ovarium yang berhubungan dengan trombositosis.7

Pada penelitian yang dilakukan Asher V,et al tahun 2010

disimpulkan bahwa rasio platelet limfosit, merupakan penanda prognostik independen pada kanker ovarium bersamaan dengan usia, stadium dan residu penyakit. Nilai cut off yang digunakan untuk rasio platelet limfosit adalah 300. Pada penelitian tersebut menyimpulkan bahwa peningkatan rasio platelet limfosit berhubungan dengan potensi metastatis,yang mengindikasikan suatu proses inflamasi menyebabkan peningkatan

angiogenesis dan invasi lokal yang pada akhirnya menghasilkan ketahanan yang buruk. 5

Raungkaewmanee S, tahun 2012 selanjutnya meneliti peranan

rasio platetel limfosit terhadap faktor prognostik kanker ovarium termasuk stadium,derajat sel, tipe histopatologi, keluaran operatif dan PFS serta OS penderita kanker ovarium. Didapatkan bahwa rasio platelet limfosit, memiliki nilai klinis yang potensial untuk memprediksi stadium lanjut dan operasi yang suboptimal pada kanker ovarium. Dan rasio platelet limfosit dengan nilai titik potong 200 merupakan indikator prognostik yang lebih baik pada kanker ovarium dibandingkan dengan trombositosis dan rasio neutrofil limfosit . Penelitian ini juga menunjukkan pasien dengan nilai RPL ≥ 200 menunjukkan PFS dan OS yang lebih rendah daripada pasien dengan RPL<200. 4

2.4. Kerangka Teori

produksi chemokin, sitokin, prostaglandin sel imun/inflamasi (neutrofil,limfosit, sel mast

dan makrofag) Aktivasi faktor transkripsi : hypoxia-inducing factor 1(HIF),

STAT-3 , NFB. Kanker Ovarium

angiogenesis dan proliferasi sel.

progresi dan metastasis kanker Faktor pro-angiogenik Aktivasi

Platelet

Respon Inflamasi

2.5. Kerangka Konsep

Variabel bebas Variabel tergantung

Variabel-variabel penelitian meliputi :

- Variabel bebas yaitu rasio platelet limfosit

- Variabel tergantung yaitu ketahanan bebas penyakit pasien kanker ovarium epitel

2.6. Hipotesa

Nilai rasio platelet-limfosit yang tinggi menunjukkan prognosa yang buruk pada kanker ovarium

Rasio platelet-limfosit

Ketahanan Bebas Penyakit Pasien Kanker

BAB III

METODE PENELITIAN

3.1. Rancangan Penelitian

Penelitian berupa penelitian cohort retrospektif.

3.2. Tempat dan Waktu Penelitian

Tempat penelitian di lakukan di Departemen Obstetri dan Ginekologi RSUP. H Adam Malik Medan . Penelitian dimulai dari Januari-Februari 2015.

3.3. Populasi dan Sampel Penelitian

3.3.1. Populasi Penelitian

Adalah pasien kanker ovarium epitel di Departemen Obstetri dan Ginekologi RSUP. H. Adam Malik Medan yang telah dipastikan secara histopatologis sejak tahun 2008-2013.

3.3.2. Sampel Penelitian

Sampel penelitian adalah sebagian dari populasi yang memenuhi kriteria inklusi dan eklusi yang diambil secara consecutive sampling.

3.3.3 Besar Sampel

Keterangan :

n = Jumlah sampel yang akan diperiksa Z1-α/2 = 1,96

P = (P1 + P2)/2

P1 = proporsi ketahanan pada kelompok kanker ovarium epitel dengan faktor resiko (dari referensi)

P2 = proporsi ketahanan pada kelompok kanker ovarium epitel tanpa faktor resiko (P1/RR)

RR = resiko relatif (2) Zβ = 1,282

Regresi Cox Survival (Y) = Stadium (X1)+ Usia (X2)+ Differensiasi Sel (X3) + Tipe Histopatologi (X4)+ +Volume Residu Tumor (X5)+ Rasio Platelet Limfosit (X6)

P1 N

X1 0,36

= 74,9 ∞ 75 sampel X2 0,48 81,9 ∞ 82 sampel X3 0,55 64,5∞65 sampel X4 0,44 53,5∞ 54 sampel X5 0,48 81,9 ∞ 82 sampel X6 0,48 81,9 ∞ 82 sampel

Dari keenam nilai n diatas diambil n terbesar untuk mewakili semua x

 











 











2

2

1

2

2

1

2

1

1

1

1

1

2

2

/

1

P

P

P

P

P

P

Z

P

P

Z

n























        





 2

18 , 0 36 , 0 2 18 , 0 1 18 , 0 36 , 0 1 36 , 0 282 , 1 27 , 0 1 27 , 0 . 2 96 , 1        n

3.4. Kriteria Sampel Penelitian

3.4.1. Kriteria Inklusi

 Pasien kanker ovarium epitel yang telah dipastikan secara histopatologis

 Pasien yang tidak memiliki penyakit onkologi lainnya secara bersamaan.

 Pasien yang tidak memiliki penyakit lainnya yang dapat mempengaruhi nilai platelet dan atau nilai leukosit secara signifikan (kelainan katup jantung, infeksi viral, penyakit autoimun, penyakit kelainan darah)

 Pasien yang memiliki data laboratorium darah rutin pre operatif dan laporan operasi yang lengkap

 Pasien yang mendapatkan pengobatan lengkap di poli onkologi RSUP H.Adam Malik Medan dalam kurun waktu 1 tahun.

3.5 Cara Kerja

1. Data dikumpulkan berdasarkan rekam medik pasien kanker ovarium epitel yang berobat ke poli onkologi RSUP H.Adam Malik Medan pada tahun 2008-2013.

2. Dari rekam medik diambil data sekunder berupa nilai platelet dan limfosit yang didapatkan dari pemeriksaan darah rutin pre-operatif, hasil histopatologi, laporan operasi dan follow up pasien.

3.6. Batasan Operasional

No Variabel Defenisi Cara/ Alat Ukur

Kategori Skala Ukur

1. Kanker ovarium epitel Kanker ovarium yang dibuktikan berdasarkan pemeriksaan histopatologi yang dilakukan oleh ahli Patologi Anatomi dan tergolong ke dalam tumor ovarium jenis epitel Pemeriksaan histopatologi

2. Rasio Platelet- Limfosit Jumlah platelet absolut dibagi dengan jumlah limfosit absolut pemeriksaan darah rutin/ jumlah

absolut

platelet dibagi dengan jumlah absolut limfosit

1. <200 2. ≥200

Ordinal

3. Usia Usia pasien saat operasi sejak tahun lahir

1.<50 tahun

2.≥50 tahun

Ordinal

4. Stadium

a.Std awal b.Std lanjut Klasifikasi neoplasma yang menunjukkan seberapa jauh penyebaran penyakit secara anatomis

a. Penyakit masih terfiksir di pelvik tanpa keterlibatan diluar organ ginekologi b. Keterlibatan

organ ekstrapelvik

Laparotomi dan

Histopatologi

a. I-II

b. III-IV

5. Derajat Sel Suatu deskripsi pada tumor berdasarkan pada seberapa abnormal sel tumor dan jaringan tumor terlihat dibawah mikroskop

Histopatologi 1.Differensia si baik 2.Differensia si sedang 3.Differensia si buruk Ordinal

6. Tipe Histopatolo gi

Gambaran mikroskopis dari suatu sel atau jaringan

Histopatologi 1. Clear cell 2. Non-clear cell (semua tipe adenocarci -noma ovarii selain clear cell)

Nominal

7. Residu Tumor Diameter maksimum dari massa tumor terbesar yang masih ada setelah dilakukan operasi sitoreduktif

Laparotomi 1.Optimal debulking

(residu tumor <1cm)

2.Suboptimal debulking (residu tumor

≥1cm)

Ordinal

8. Kekambu- han penyakit keluaran spesifik berupa kekambuhan penyakit pasien setelah mendapatkan pengobatan lengkap yang dinilai dari pemeriksaan klinis

Follow up pasien dari rekam medik dalam 1 tahun didiagnosa penyakit

1. Kambuh 2. Tidak

kambuh

Ordinal

10. Ketahanan Bebas Penyakit /Disease Free Survival (DFS) Masa/lama seorang pasien bertahan hidup tanpa ada tanda atau gejala penyakit setelah selesai

pengobatan primer

3.7 Pengolahan dan Analisis Data

Data penelitian dikumpulkan dalam suatu formulir penelitian yang telah disiapkan kemudian dilakukan entry data secara

komputerisasi. Data dianalisis dengan cara:

- Deskriptif dengan menampilkan tabel distribusi frekuensi - Analitik dengan menampilkan tabel hasil analisa multivariat dan

gambar kurva kaplan meier

3.8. Alur Penelitian

Data Rekam Medik Pasien Kanker Ovarium Epitel

Penilaian Rasio Platelet-Limfosit

Residu Tumor Tipe

Histopatologi

Kriteria inklusi

Pengolahan data dan uji hipotesa Stadium

Ketahanan Bebas penyakit 1 tahun

Usia Differensiasi Sel

BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

4.1. Distribusi frekuensi karakteristik sampel penelitian

Tabel 4.1. Distribusi frekuensi karakteristik sampel penelitian Kel_Usia Frekuensi Persentase(%)

≤50 59 70,2

>50 25 29,8

Total 84 100,0

Stadium

I 24 28,6

II 3 3,6

III 57 67,9

IV 0 0

Total 84 100,0

DIFFERENSIASI

Baik 42 50,0

Buruk 18 21,4

Sedang 24 28,6

Total 84 100,0

HISTOPATOLOGI

Adeno Ca,tidak spesifik 37 44,0 Adeno Ca musinosum 22 26,1 Adeno Ca serosum 17 20,2 Clear cell 5 5,9 Endometrioid 3 3,5

Total 84 100,0

RESIDU TUMOR

< 1cm 63 75,0

≥ 1cm 21 25,0

Total 84 100,0

Berdasarkan tabel di atas dapat dilihat bahwa subyek penelitian menurut kelompok usia sebagian besar berusia ≤50 tahun (70,2%) dan lainnya adalah berusia >50 tahun (29,8%), hal ini sedikit berbeda dengan insidensi di Amerika Serikat tahun 2003 dimana penderita kanker ovarium banyak terdiagnosa sekitar usia 50-69 tahun.23

Berdasarkan stadium penyakit, sebagian besar subyek penelitian dengan stadium III (67,9%) dengan stadium I sebanyak 28,6%. Hal tersebut kemungkinan disebabkan karena banyak pasien yang datang berobat dalam kondisi stadium sudah lanjut. Sedangkan tidak adanya ditemukan stadium IV karena tidak ditemukannya pasien yang mendapatkan kesembuhan setelah pengobatan.

Dari data diatas, didapati tipe adenocarcinoma musinosum sebanyak 22 orang (26,1%) dan tipe adenocarcinoma serosum sebanyak 17 orang (20,2%) dan clear cell sebanyak 5 orang (5,9%), dengan differensiasi baik sebanyak 42 orang (50%), differensiasi sedang 24 orang (28,5%) dan diferensiasi buruk 19 orang (22,6%). Hal ini berbeda dari beberapa literatur yang menunjukkan frekuensi adenocarcinoma serosum sebesar 30-70%. Hasil histopatologi yang berbeda ini bisa disebabkan karena banyaknya jenis adenocarcinoma yang tidak dijelaskan apakah berasal dari jenis serous ataupun musinosum. Sedangkan jika dilihat dari differensiasi sel pada penelitian sebelumnya juga menunjukkan mayoritas adalah tumor dengan derajat yang tinggi (differensiasi sedang atau buruk) yang mencapai hingga 81,9%.4,12

Jika dilihat dari residu tumor,sebagian besar subjek penelitian adalah pasien dengan residu tumor < 1cm sebanyak 63 orang (75%). Hal ini sesuai dengan Raungkaewmanee, et al yang menunjukkan operasi yang optimal dengan residu penyakit < 1cm didapatkan sebanyak 70%.4

4.2. Distribusi frekuensi kekambuhan berdasarkan nilai rasio platelet-limfosit menurut kelompok karakteristik

Tabel 4.2. Distribusi frekuensi kekambuhan berdasarkan nilai rasio platelet-limfosit menurut kelompok karakteristik

Faktor prognostik kanker ovarium

Rasio Platelet- Limfosit

<200 ≥200

Kambuh Tidak

Kambuh

Kambuh Tidak

kambuh Usia (tahun)

≤50 0/41 25/41 5/43 29/43

>50 6/41 10/41 3/43 6/43

Total 6/41 35/41 8/43 35/43

Stadium

Awal 0/41 15/41 1/43 11/43

Lanjut 6/41 20/41 7/43 24/43

Total 6/41 35/41 8/43 35/43

DIFFERENSIASI

Baik 0/41 26/41 1/43 15/43

Sedang 1/41 7/41 4/43 12/43

Buruk 5/41 2/41 3/43 8/43

Total 6/41 35/41 8/43 35/43

HISTOPATOLOGI

NON CLEAR CELL 5/41 32/41 8/43 34/43

CLEAR CELL 1/41 3/41 0/43 1/43

Total 6/41 35/41 8/43 35/43

RESIDU TUMOR

<1 cm 2/41 29/41 3/43 29/43

≥ 1 cm 4/41 6/41 5/43 6/43

Berdasarkan tabel di atas dapat dilihat bahwa kanker ovarium kelompok usia ≤50 tahun dengan RPL <200 tidak ada yang kambuh dan RPL ≥200 yang kambuh ada 5 orang. Demikian juga dengan kanker ovarium pada kelompok usia >50 tahun dengan RPL <200 seluruhnya kambuh dan kekambuhan pada RPL ≥200 sebanyak 3 orang.

Pada stadium awal dengan RPL <200 seluruhnya tidak ada yang kambuh dan RPL ≥200 umumnya juga tidak kambuh sebanyak 11 orang. Demikian juga dengan kanker ovarium pada kelompok stadium lanjut pada kedua kelompok RPL hampir seluruhnya kambuh dengan RPL <200 seluruhnya kambuh dan RPL ≥200 sebanyak 7 orang kambuh.

Selanjutnya angka kekambuhan kanker ovarium pada tipe yang non clear cell dengan RPL <200 sebanyak 5 orang dan RPL ≥200 seluruhnya yaitu 8 orang. Sedangkan pada kanker ovarium kelompok clear cell dengan RPL ≥200 terdapat 1 orang yang kambuh,dan yang <200 tidak ada yang kambuh.

Angka kekambuhan kanker ovarium pada tipe differensiasi baik dengan RPL <200 seluruhnya tidak kambuh dan dengan RPL ≥200 hanya 1 orang yang kambuh sekitar Sedangkan pada kanker ovarium kelompok differensiasi sedang dengan RPL ≥200 ada 4 orang yang kambuh dan yang <200 hanya 1 orang yang kambuh Untuk kanker ovarium kelompok differensiasi buruk dengan RPL ≥200 ada 3 orang yang kambuh dan yang <200 ada 5 orang yang kambuh.

Dari tabel di atas dapat dilihat bahwa angka kekambuhan kanker ovarium pada tipe residu tumor <1 cm dengan RPL <200 sebanyak 2

orang dan RPL ≥200 sebanyak 5 orang. Demikian dengan angka kekambuhan kanker ovarium pada tipe residu tumor ≥1 cm dengan RPL <200 sebanyak 4 orang dan RPL ≥200 sebanyak 5 orang.

4.3. Analisa bivariat angka ketahanan bebas penyakit berdasarkan faktor prognostik

Tabel 4.3.1. Perbedaan angka ketahanan bebas penyakit berdasarkan usia subyek penelitian

Faktor prognostik

Angka ketahanan bebas penyakit 1 tahun

Rate (%) p-Value

USIA ≤50 tahun

91,5

0,012 >50 tahun 68

Tabel di atas menunjukkan bahwa angka ketahanan bebas penyakit pada kelompok usia >50 tahun lebih rendah (68%) daripada kelompok usia ≤50 tahun (91,5%) dan secara statistik dengan uji Log Rank didapatkan nilai p<0,05 yang menunjukkan ada perbedaan yang bermakna angka ketahanan bebas penyakit berdasarkan kelompok usia. Gambaran grafik kurva Kaplan Meier nya dapat dilihat pada gambar berikut :

Gambar 4.3.1 Kurva Kaplan Meier Ketahanan Bebas Penyakit Kanker Ovarium Epitelberdasarkan usia subyek penelitian

Kurva ini menunjukkan kelompok usia >50 tahun menunjukkan angka ketahanan bebas penyakit yang lebih rendah daripada kelompok usia ≤50 tahun.

Pada literatur sebelumnya juga menunjukkan bahwa usia pasien menunjukkan suatu faktor independen untuk memprediksi kekambuhan dan ketahanan hidup pada pasien kanker ovarium epitel. Angka ketahanan bebas penyakit yang buruk pada pasien yang lebih tua ini mungkin berhubungan dengan terdiagnosanya pasien setelah stadium lanjut, atau mungkin terapi yang kurang agresif yang dilakukan pada wanita usia tua.4,23 .Namun berbeda dengan penelitian

Raungkaewmanee,et al yang menunjukkan bahwa usia tidak

ini mungkin disebabkan karena perbedaan pengelompokan usia pada masing-masing penelitian.5

Tabel 4.3.2. Perbedaan angka ketahanan bebas penyakit berdasarkan stadium penyakit

Faktor prognostik

Angka ketahanan bebas penyakit 1 tahun

Rate (%) p-Value

Stadium

- Stadium Awal 96,3

0,048

- Stadium Lanjut 77,2

Tabel di atas menunjukkan bahwa angka ketahanan bebas penyakit pada kelompok stadium lanjut (stadium III dan IV) lebih rendah (77,2%) daripada kelompok stadium awal (stadium I dan II; 96,3%) dan secara statistik dengan uji Log rank didapatkan nilai p<0,05 yang menunjukkan ada perbedaan yang bermakna angka ketahanan bebas penyakit berdasarkan stadium penyakit. Gambaran grafik kurva Kaplan Meier nya dapat dilihat pada gambar berikut :

Gambar 4.3.2. Kurva Kaplan Meier Ketahanan Bebas PenyakitKanker Ovarium Epitel berdasarkan Stadium Penyakit

Kurva ini menunjukkan stadium lanjut menunjukkan angka ketahanan bebas penyakit yang lebih rendah daripada stadium awal.

Hampir rata-rata keseluruhan penelitian sebelumnya yang menunjukkan stadium merupakan faktor prognostik pada kanker ovarium epitel. Dimana didapatkan angka ketahanan yang buruk dijumpai pada pasien dengan stadium lanjut. 3,4,5,19,20,21,23 Raungkaewmanee, et al bahkan menunjukkan angka OS dan PFS yang sangat buruk (22,9% dan 35,6%) pada pasien stadium lanjut, jauh berbeda secara bermakna jika dibandingkan dengan stadium awal (80,3% dan 80,1%). 5

Tabel 4.3.3. Perbedaan angka ketahanan bebas penyakit berdasarkan tipe histopatologi

Faktor prognostik

Angka ketahanan bebas penyakit 1 tahun

Rate (%) p-Value

Histopatologi

- Clear cell 80,0

0,760

- Non clear cell 83,5

Tabel di atas menunjukkan bahwa angka ketahanan bebas penyakit pada kelompok gambaran histopatologi clear cell hampir sama dengan kelompok non clear cell, dan secara statistik dengan uji Log rank didapatkan nilai p>0,05 yang menunjukkan tidak ada perbedaan yang bermakna angka ketahanan bebas penyakit berdasarkan gambaran histopatologi.

Gambaran grafik kurva Kaplan Meier nya dapat dilihat pada gambar berikut :

Gambar 4.3.3. Kurva Kaplan Meier Ketahanan Bebas PenyakitKanker Ovarium Epitel berdasarkan Tipe Histopatologi

Kurva ini menunjukkan perbedaan yang tidak bermakna antara ketahanan hidup bebas penyakit pasien dengan histopatologi clear cell dibandingkan dengan yang non clear cell.

Pada beberapa penelitian menunjukkan bahwa tipe histopatologi clear cell menunjukkan prognosa yang buruk pada stadium yang lanjut, mengingat ketidakpekaannya terhadap kemoterapi berbasis platinum, namun signifikansi tipe histopatologi sebagai faktor prognostik kanker ovarium epitel masih kontroversial. Raungkaewmanee, et al pada penelitiannya juga menunjukkan tidak ada perbedaan yang bermakna tipe histopatologi dengan ketahanan pasien kanker ovarium epitel. 5,28,29

Tabel 4.3.4. Perbedaan angka ketahanan bebas penyakit berdasarkan differensiasi sel

Faktor prognostik

Angka kekambuhan penyakit 1 tahun

Rate (%) p-Value

Differensiasi Sel

Differensiasi baik 97,6

0,005 Differensiasi sedang 79,2

Differensiasi buruk 55,5

Tabel di atas menunjukkan bahwa angka ketahanan bebas penyakit pada kelompok differensiasi sel baik (97,6%) lebih tinggi daripada kelompok differensiasi sel sedang (79,2%) dan semakin menurun seiring dengan semakin buruknya differensiasi (55,5%). Secara statistik dengan uji Log rank didapatkan nilai p<0,05 yang menunjukkan ada perbedaan yang bermakna angka ketahanan bebas penyakit berdasarkan differensiasi sel. Gambaran grafik kurva Kaplan Meier nya dapat dilihat pada gambar berikut :

Gambar 4.3.4. Kurva Kaplan Meier Ketahanan Bebas PenyakitKanker Ovarium Epitel berdasarkan Differensiasi Sel

Kurva ini menunjukkan pasien dengan differensiasi yang buruk lebih rendah daripada pasien dengan differensiasi sedang dan baik.

Menurut Raungkaewmanee,et al differensiasi sel juga berhubungan dengan ketahanan pasien kanker ovarium epitel. Differensiasi yang buruk menunjukkan ketahanan yang buruk dengan angka OS dan PFS masing-masing 49,4% dan 55,1%. Sedangkan Heintz,et al menujukkan angka OS 5 tahun 49,86 % pada yang berdifferensiasi baik, 26,7% pada yang berdifferensiasi sedang dan 27,66 % pada yang berdifferensiasi buruk.4,28

Tabel 4.3.5. Perbedaan angka ketahanan bebas penyakitberdasarkan residu tumor

Faktor prognostik

Angka Ketahanan Bebas Penyakit 1 tahun

Rate (%) p-Value

Residu Tumor

< 1cm 92

0,012

≥ 1cm 57,1

Tabel di atas menunjukkan bahwa angka ketahanan bebas penyakit pada kelompok residu tumor < 1cm (92%) lebih tinggi daripada kelompok residu tumor ≥ 1cm (57,1%) dan secara statistik dengan uji Log rank didapatkan nilai p<0,05 yang menunjukan ada perbedaan yang bermakna angka ketahanan bebas penyakit berdasarkan residu tumor. Gambaran grafik kurva Kaplan Meier nya dapat dilihat pada gambar berikut :

Gambar 4.3.5. Kurva Kaplan Meier Ketahanan Bebas PenyakitKanker Ovarium Epitel berdasarkan Residu Tumor

Kurva ini menunjukkan pasien dengan residu tumor < 1cm atau

optimal debulking menunjukkan angka ketahanan bebas penyakit yang

lebih tinggi daripada pasien dengan residu tumor ≥ 1cm (suboptimal debulking).

Volume residu tumor setelah operasi primer memang banyak digunakan sebagai faktor prognostik pada pasien kanker ovarium. Beberapa penelitian sebelumnya menunjukkan operasi sitoreduktif yang optimal menunjukkan angka ketahanan lebih tinggi dibandingkan dengan operasi suboptimal atau residu tumor makroskopik lebih dari 1 cm. 4,19,20,21

Tabel 4.3.6. Perbedaan angka ketahanan bebas penyakitberdasarkan Rasio Platelet Limfosit

Faktor prognostik

Angka ketahanan bebas penyakit 1 tahun

Rate (%) p-Value Rasio Platelet

Limfosit

- <200 85,4

0,799

- ≥200 81,4

Tabel di atas menunjukkan bahwa angka ketahanan bebas penyakit pada kelompok rasio platelet limfosit ≥200 (85,4%) hampir sama dengan kelompok rasio platelet limfosit <200 (81,4%) dan secara statistik dengan uji Log rank didapatkan nilai p>0,05 yang menunjukkan tidak ada perbedaan yang bermakna dengan angka kekambuhan penyakit berdasarkan rasio platelet limfosit. 7 Gambaran grafik kurva Kaplan Meier nya dapat dilihat pada gambar berikut :

Gambar 4.3.6. Kurva Kaplan Meier Ketahanan Bebas PenyakitKanker Ovarium Epitel berdasarkan Rasio Platelet Limfosit

Kurva ini menunjukkan angka ketahanan bebas penyakit pasien dengan rasio platelet limfosit ≥ 200 tidak memilki perbedaan yang bermakna dibandingkan dengan yang <200 .

Hasil pada kurva kaplan meir berdasarkan rasio platelet lmfosit diatas berbeda dengan dua penelitian sebelumnya yaitu Asher,et al dan

Raungkaewmanee,et al yang menilai pengaruh rasio platelet limfosit

terhadap angka ketahanan pasien kanker ovarium epitel. Dua penelitian tersebut menunjukkan bahwa rasio platelet limfosit yang tinggi menunjukkan prognosa yang buruk dengan rasio yang besar pada kurva Kaplan Meier dibandingkan dengan pasien dengan rasio platelet limfosit yang rendah, dimana perbedaan ini mungkin saja disebabkan karena

perbedaan lamanya pengamatan dengan penelitian ini. Asher,et al menunjukkan ketahanan yang buruk dengan lama ketahanan sekitar 14,5 bulan. Sedangkan Raungkaewmanee,et al menunjukkan OS dan PFS masing-masing sebesar 48% dan 45%. 4,5

4.4 Analisa Multivariat Angka Ketahanan Bebas Penyakit Pasien Kanker Ovarium Epitel dalam 1 tahun berdasarkan beberapa faktor prognostik

Tabel 4.4. Analisa Multivariat Angka Ketahanan Bebas Penyakit Pasien Kanker Ovarium Epitel dalam 1 tahun berdasarkan beberapa faktor prognostik

HR Sig. 95.0% CI for Exp(B)

Lower Upper

Step 1 Usia -1.353 .026 .079 .848

Stadium penyakit -.751 .507 .052 4.323

Differensiasi sel -1.964 .100 .014 1.456

Residu Tumor -.468 .495 .163 2.401

Step 2 Usia -1.441 .014 .075 .751

Stadium penyakit -.924 .394 .047 3.329

Differensiasi sel -2.219 .049 .012 .987

Step 3 Usia -1.477 .012 .073 .718

Differensiasi sel -2.562 .018 .009 .644

Jika dianalisa secara regresi cox proportional hazard dengan membandingkan semua variabel faktor prognostik yang mempunyai hubungan bermakna dengan ketahanan hidup bebas penyakit pasien kanker ovarium epitel, tampak bahwa usia dan differensiasi sel yang

memiliki pengaruh terhadap ketahanan bebas penyakit kanker ovarium epitel dalam 1 tahun (p<0,05). Usia memiliki nilai HR 1.477 yang artinya pasien kanker ovarium epitel usia ≥ 50 tahun memilki resiko kekambuhan 1,4 kali lipat dibandingkan dengan pasien usia < 50 tahun. Sedangkan differensiasi sel memilki nilai HR 2.562 yang artinya pasien kanker ovarium epitel dengan differensiasi sel yang sedang-buruk memilki resiko kekambuhan 2,5 kali lipat dibandingkan dengan pasien dengan differensiasi sel yang baik.

Pada penelitian Raungkaewmanee,et al , meskipun rasio platelet limfosit menunjukkan hubungan yang bermakna dengan ketahanan hidup pasien kanker ovarium epitel, namun setelah dianalisa secara multivariat dengan faktor prognostik lain, didapatkan hanya stadium dan residu tumor yang mempunyai pengaruh terhadap ketahanan hidup pasien kanker ovarium epitel dalam 5 tahun . 4 Lain halnya dengan penelitian Asher et al, semua faktor prognostik yang dianalisa memliki pengaruh terhadap ketahanan hidup pasien kanker ovarium epitel dalam lima tahun termasuk faktor rasio platelet limfosit. Perbedaan jumlah subjek penelitian yang mengalami hazard dan lama pengamatan mungkin menjadi salah satu dasar tidak adanya pengaruh rasio platelet limfosit pada penelitian ini sebagai faktor prognostik kanker ovarium epitel jika dilihat dari angka ketahanannya.

Sebagai kesimpulan dengan melihat hasil penelitian diatas, didapatkan pasien dengan nilai rasio platelet limfosit ≥ 200 tidak memiliki perbedaan dalam hal angka ketahanan bebas penyakit dalam 1 tahun, sehingga hipotesa yang menyatakan nilai rasio platelet-limfosit yang tinggi menunjukkan prognosa yang buruk pada kanker ovarium ditolak.

BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN 5.1 Kesimpulan

a. Karakteristik kanker ovarium yang menjadi subyek penelitian adalah sebagian besar berusia ≤50 tahun (70%), dengan stadium III (67,9%), berdifferensiasi baik (50%), mempunyai gambaran histopatologi adeno Ca (44%) dan dengan residu tumor < 1cm (75%).

b. Dijumpai angka kekambuhan yang hampir sama pada kelompok RPL <200 dan ≥200.

c. Ada perbedaan bermakna pada angka ketahanan bebas penyakit 1 tahun berdasarkan usia penderita, dimana usia ≥ 50 tahun menunjukkan angka ketahanan bebas penyakit yang lebih rendah dibandingkan dengan yang < 50 tahun.

d. Ada perbedaan bermakna pada angka ketahanan bebas penyakit 1 tahun berdasarkan stadium penyakit, dimana stadium lajut menunjukkan angka ketahanan bebas penyakit yang lebih rendah dibandingkan dengan yang stadium awal.

e. Tidak ada perbedaan bermakna pada angka ketahanan bebas penyakit 1 tahun berdasarkan tipe histopatologi

f. Ada perbedaan bermakna pada angka ketahanan bebas penyakit 1 tahun berdasarkan differensiasi sel, dimana differensiasi buruk

menunjukkan angka ketahanan bebas penyakit yang lebih rendah dibandingkan dengan yang differensiasi sedang dan baik.

g. Ada perbedaan bermakna pada angka ketahanan bebas penyakit 1 tahun berdasarkan residu tumor, dimana pasien dengan residu tumor <1 cm menunjukkan angka ketahanan bebas penyakit yang lebih rendah dibandingkan dengan yang residu tumor ≥ 1cm.

h. Tidak ada perbedaan bermakna pada angka ketahanan bebas penyakit 1 tahun berdasarkan rasio platelet limfosit.

i. Nilai rasio platelet-limfosit yang tinggi tidak menunjukkan prognosa yang buruk pada kanker ovarium, sedangkan usia dan differensiasi sel merupakan faktor prognostik yang paling berpengaruh terhadap ketahanan bebas penyakit 1 tahun kanker ovarium epitel.

5.2. Saran

Diperlukan penelitian lebih lanjut dengan pengamatan dengan waktu yang lebih lama untuk menilai pengaruh rasio platelet limfosit ini terhadap ketahanan bebas penyakit pasien kanker ovarium epitel.

DAFTAR PUSTAKA

1. Jemal A, Siegel R, Xu J ,Ward E. Cancer Statistics, 2010. CA Cancer J Clin 2010;60;277-300

2. Fader AN, Rose PG. Role of surgery in ovarian carcinoma. JClin Oncol 2007;25:2873-83.

3. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, Kucera PR, Partridge EE, Look KY, et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med 1996;334:1-6.

4. Raungkaewmanee S. Platelet to lymphocyte ratio as a prognostic factor for epithelial ovarian cancer.J Gynecol Oncol Vol. 23,2012 No. 4:265-273

5. Asher V,et al. Preoperative platelet lymphocyte ratio as an independent prognostic marker in ovarian cancer. Clin Transl Oncol (2011) 13:499-503 6. Oh J,et al. Preoperative Thrombocytosis Is an Independent Poor Prognostic

Factor in Patients with Epithelial Ovarian Cancer. Clin Exp Thromb Hemost 2014;1(1):17-21

7. Zhou X.Prognostic Value of PLR in Various Cancers: A Meta-Analysis. PLOS One. 9(6).2014: 1-8

8. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin. 2005;55(2):74108.

9. American Cancer Society ovarian cancer statistics

http://our.cancer.org/docroot/CRI/content/CRI_2_2_3X_Survival_rates_for_ov arian_cancer_33.asp?sitearea

VARIABEL RPL

Means and Medians for Survival Time

Kelompok RPL

Meana Median

Estimate Std. Error

95% Confidence Interval

Estimate Std. Error

95% Confidence Interval Lower

Bound

Upper Bound

Lower Bound

Upper Bound < 200,0 17.405 .729 15.976 18.835 19.000 .000 . .

>= 200,0 11.094 .380 10.350 11.839 . . . .

VARIABLE STADIUM

Means and Medians for Survival Time

Kelompok Stadium

Meana Median

Estimate Std. Error

95% Confidence Interval

Estimate Std. Error

95% Confidence Interval Lower Bound Upper Bound Lower Bound Upper Bound Stadium Awal (I +

II)

11.643 .351 10.955 12.330 . . . .

Stadium lanjut (III + IV)

16.643 .657 15.355 17.931 19.000 .000 . .

Overall 17.188 .498 16.211 18.165 19.000 .000 . .

VARIABEL HISTOPATOOGI

Means and Medians for Survival Time

Kelompok HISTOPATOLOGI

Meana Median

Estimate Std. Error

95% Confidence Interval

Estimate Std. Error

95% Confidence Interval Lower Bound Upper Bound Lower Bound Upper Bound

Clear cell 11.200 .716 9.798 12.602 . . . .

Non clear cell 17.211 .515 16.201 18.221 19.000 .000 . . Overall 17.188 .498 16.211 18.165 19.000 .000 . .

VARIABEL DIFFERENSIASI

Means and Medians for Survival Time

DIFFERENSIASI

Meana Median

Estimate Std. Error

95% Confidence Interval

Estimate Std. Error

95% Confidence Interval Lower

Bound

Upper Bound

Lower Bound

Upper Bound

Baik 12.000 .000 12.000 12.000 . . . .

Sedang 10.607 .542 9.544 11.670 . . . .

Buruk 15.250 1.437 12.434 18.066 19.000 .000 . . Overall 17.188 .498 16.211 18.165 19.000 .000 . .

VARIABEL RESIDU TUMOR

Means and Medians for Survival Time

RESIDU TUMOR

Meana Median

Estimate Std. Error

95% Confidence Interval

Estimate Std. Error

95% Confidence Interval Lower

Bound

Upper Bound

Lower Bound

Upper Bound Optimal debulking 11.422 .259 10.913 11.930 . . . . Suboptimal

debulking

15.485 1.145 13.242 17.728 19.000 .000 . . Overall 17.188 .498 16.211 18.165 19.000 .000 . .

COX REGRESSION ANALYSIS

N Percent Cases

available in analysis

Eventa 14 .2

Censored 70 .8

Total 84 1.0

Cases dropped

Cases with missing values 0 .0 Cases with negative time 0 .0 Censored cases before the

earliest event in a stratum

0 .0

Total 0 .0

Total 84 1.0

Categorical Variable Codingsc,d,e,f

_{Frequency (1)b (2)}

Kelompok_Umur_thna 0=<= 50 63 1

1=50 27 0

Kelompok_Stadiuma 0=Stadium Awal (I + II)

28 1

1=Stadium

lanjut (III + IV)

62 0

DIFFERENSIASIa 0=Baik 42 1 0

1=Sedang 28 0 1

2=Buruk 20 0 0

RESIDU_TUMORa 0=Optimal debulking

64 1

1=Suboptimal

debulking

26 0

Variables in the Equation

HR Sig. Exp(B) 95.0% CI for Exp(B) Lower Upper

Step 1

Kelompok_Umur_thn

-1.353 0.026 0.258 0.079 0.848 Kelompok_Stadium _0.751 - 0.507 0.472 0.052 4.323 DIFFERENSIASI(1) _1.964 - 0.1 0.14 0.014 1.456 RESIDU_TUMOR

-0.468 0.495 0.626 0.163 2.401

Step 2

Kelompok_Umur_thn

-1.441 0.014 0.237 0.075 0.751 Kelompok_Stadium

-0.924 0.394 0.397 0.047 3.329 DIFFERENSIASI(1) _2.219 - 0.049 0.109 0.012 0.987

Step 3

Kelompok_Umur_thn _1.477 - 0.012 0.228 0.073 0.718 DIFFERENSIASI(1)