95 Tidak ada asosiasi dengan MCOP dan gejala alergi Hoppin et al. 2013, atau stres oksidatif Ferguson et al.
2011, 2012.
penelitian yang lebih baru telah menemukan hubungan antara DINP dan berbagai titik akhir, tetapi ini belum dinilai menggunakan Downs dan pendekatan evaluasi Hitam. tingkat lantai debu DINP yang dilaporkan terkait
dengan risiko alergi rhinitis pada anak-anak, tetapi tidak untuk asma, konjungtivitis, atau dermatitis Bamai et al. 2014. MCOP itu terbukti berhubungan dengan parameter yang berhubungan dengan obesitas Christensen et al
2014b;. Buser et al 2014., Osteoporosis Min dan Min 2014. MCOP dikaitkan dengan salah satu biomarker stres oksidatif, tapi tidak dengan peradangan Ferguson et al. 2014. Tidak ada hubungan yang signifikan dilaporkan
antara metabolit dari DINP dan tekanan darah Shiue 2014a, b; Shiue dan Hristova 2014.
9.3 Karakterisasi Risiko untuk Kesehatan Manusia
9.3.1 Karakterisasi Risiko DINP
Berdasarkan terutama pada bobot bukti dari informasi yang tersedia, efek kritis yang berhubungan dengan paparan oral untuk DINP adalah carcinogenicity dan efek dalam hati dan efek perkembangan pada sistem
reproduksi laki-laki.
The OEHHA baru-baru ini meninjau bukti karsinogenisitas potensi DINP dan telah menyimpulkan bahwa DINP telah jelas menunjukkan, melalui pengujian yang valid secara ilmiah sesuai dengan prinsip-prinsip yang berlaku
umum, menyebabkan kanker dan harus terdaftar di bawah Proposition 65 sebagai karsinogen OEHHA 2013a. Dengan demikian, DINP telah tercatat pada akhir 2013 OEHHA 2013b. DINP belum diklasifikasikan untuk
carcinogenicity potensinya oleh badan-badan internasional lainnya. DINP telah diuji di sejumlah penelitian karsinogenisitas oral pada tikus dan tikus. Statistik peningkatan yang signifikan dalam beberapa jenis tumor yang
diamati pada hewan terkena dosis tinggi ftalat ini, dari 331 dan 336 mg kg bb hari, pada tikus dan mencit betina, masing-masing. Telah diasumsikan bahwa peningkatan kejadian neoplasma hati diamati pada tikus dan
tikus berkaitan dengan proliferasi Peroksisom. Namun, modus aksi carcinogenicity hati pada tikus dengan proliferators Peroksisom belum sepenuhnya dijelaskan dan potensi karsinogenik dari DINP dalam hati manusia
masih belum jelas Health Canada 2015d. leukemia sel mononuklear limpa juga dilaporkan pada tikus Fischer. Namun, jenis lesi mungkin khusus untuk tikus penuaan strain ini dan tidak mungkin relevan dengan manusia
Health Canada 2015d. Ginjal karsinoma sel tubular juga dilaporkan dalam satu studi kronis pada tikus. Ia telah mengemukakan bahwa mekanisme yang bertanggung jawab untuk tumor ini terkait dengan akumulasi
α2u-globulin, protein khusus untuk tikus jantan Health Canada 2015d. Sementara jenis lesi neoplastik belum diamati pada tikus betina, peningkatan bobot ginjal disertai dengan perubahan histopatologi yang dicatat pada
tikus betina terkena selama 2 tahun Moore 1998a dan nefropati terkait pengobatan tercatat pada tikus betina dalam penelitian kronis lain yang dilakukan oleh penulis yang sama Moore 1998b. Efek-efek ginjal tidak dapat
dijelaskan oleh mode α2u-globulin tindakan. Secara keseluruhan, temuan pada ginjal tikus
96 dapat dianggap sedikit atau tidak jelas relevansi dengan manusia. Selain itu, jenis tumor lain yang dicatat di
DINP-diperlakukan hewan: karsinoma ginjal transisi sel, karsinoma sel islet pankreas, karsinoma sel interstitial testis Leydig, dan adenokarsinoma uterus. meningkat non-statistik yang signifikan dalam insiden jenis-jenis
tumor yang dicatat tetapi karena jenis tumor dianggap langka dan atau jarang pada tikus, temuan-temuan memiliki makna biologis pasti. Akibatnya, peningkatan jenis-jenis tumor dapat dianggap sedikit atau tidak jelas
relevansi dengan manusia. The dosis oral terendah terkait dengan peningkatan yang signifikan dalam insiden tumor 331-336 mg kg-bw hari, berdasarkan peningkatan yang signifikan dalam tumor hepatoseluler pada
tikus betina dan tikus, masing-masing Bio dinamika 1986; Moore et al 1998b. . Pertimbangan informasi yang tersedia di genotoxicity menunjukkan bahwa DINP tidak mungkin genotoksik.
Sehubungan dengan efek non-kanker, beberapa penelitian ulangi dosis telah menunjukkan bahwa hati dan ginjal adalah organ target utama pada hewan pengerat dan anjing berikut paparan lisan berulang untuk phthalate ini. Efek
utama yang diamati adalah peningkatan bobot hati dan ginjal, peningkatan kadar enzim peroxisomal dan perubahan histologis pada kedua organ. Tidak ada efek hati diamati pada monyet terkena secara lisan hingga 13
minggu, yang mungkin menunjukkan bahwa monyet dan mungkin manusia kurang sensitif dibandingkan tikus dan anjing untuk efek hati, yang konsisten dengan hipotesis bahwa spesies perbedaan dalam aktivasi PPARα atau
yang signaling jaringan dengan proliferasi Peroksisom mungkin ada. Demikian juga, tidak ada efek ginjal dilaporkan pada monyet. Namun, sulit untuk menyimpulkan pada non-relevansi efek-efek hati dan ginjal pada manusia sejak
studi monyet terbatas hanya dua studi yang tersedia, administrasi jangka panjang tidak, sejumlah kecil monyet diuji, dll.
Untuk efek non-kanker, yang LOAEL lisan termurah diidentifikasi adalah 152-184 mg kg bb hari NOAEL 15 - 18 mg kg bb d didasarkan pada efek hati pada pria dan wanita tikus dalam studi karsinogenisitas kronik Lington et al.
1997.
DINP juga berhubungan dengan efek perkembangan pada eksposur sistem reproduksi laki-laki berikut dalam
DINP juga berhubungan dengan efek perkembangan pada eksposur sistem reproduksi laki-laki berikut dalam
kandungan pada tikus, tetapi pada dosis yang lebih tinggi dibandingkan dengan efek-efek merangsang pada kandungan pada tikus, tetapi pada dosis yang lebih tinggi dibandingkan dengan efek-efek merangsang pada
hati dan ginjal. Efek ini dilaporkan meliputi testis menurun dan kadar testosteron serum, penurunan AGD, NR, efek dalam sperma, dan bukti patologi testis. Efek pada berat badan anak anjing yang diamati pada dosis yang
lebih rendah daripada yang diamati secara khusus terkait dengan RPS. endpoint spesifik AGD menurun dan meningkat NR dianggap merugikan dan efek ini juga dianggap relevan dengan manusia. Untuk keterangan lebih
lanjut dari pembenaran aspek-aspek ini dalam karakterisasi risiko terhadap kesehatan manusia, silakan lihat bagian 9.3 di rantai menengah phthalate ester SOS Environment Canada dan Health Canada 2015b. Sumber
utama paparan DINP, untuk populasi umum, diharapkan dari makanan, debu juga menjadi kontributor. Dua skenario produk konsumen, pemodelan paparan dari kontak dengan artikel plastik, juga dievaluasi. Konsentrasi
metabolit DINP MINP, MCiOP, dan MHiNP dalam sampel urin yang
97 dikonversi perkiraan asupan harian DINP, menggunakan data NHANES sebagai pengganti untuk populasi
umum Kanada; perkiraan ini mewakili internal dosis dari semua sumber.
Perbandingan perkiraan atas-loncat dari paparan DINP dari media lingkungan dan makanan, untuk bayi dan anak-anak 6 bulan sampai 4 tahun, dengan NOAEL 15 - 18 mg kg bb hari, [didasarkan pada efek hati pada
laki-laki dan tikus betina pada dosis berikutnya diuji Lington et al 1997.] hasil di Moes mulai dari 652 - 8333. Moes ini dianggap cukup untuk mengatasi ketidakpastian dalam database paparan dan kesehatan efek untuk
DINP. Lihat Tabel 9-21 di bawah ini.
Perbandingan perkiraan atas-loncat, untuk bayi 0-18 bulan usia mengucapkan mainan plastik dan artikel yang mengandung DINP, dengan kritis tingkat efek hasil yang sesuai dalam MOE dari 125 dan dianggap cukup untuk
mengatasi ketidakpastian dalam database paparan dan kesehatan efek untuk DINP. Lihat Tabel 9-21 di bawah ini. Catatan, tingkat migrasi yang digunakan untuk memperkirakan paparan didasarkan pada konsentrasi dalam mainan
12,9-77 yang lebih tinggi dari konsentrasi diamati dalam survei Kesehatan Kanada baru-baru ini lihat Tabel 9-
3.
10
3.
10
Perbandingan dari perkiraan atas-loncat dari paparan kulit ke DINP dari berbagai plastik diproduksi item, untuk bayi 0-18 bulan usia, dan menyesuaikan untuk 4 penyerapan kulit dengan tingkat efek kritis yang sesuai,
hasil dalam MOE 1744 dan dianggap memadai untuk mengatasi ketidakpastian dalam paparan dan efek kesehatan database untuk DINP secara substansi individual. Lihat Tabel 9-21 di bawah ini. Perbandingan
perkiraan atas-loncat dari 95
th
pengukuran biomonitoring persentil untuk laki-laki berusia 20 plus dan perkiraan atas-loncat dari 95
th
pengukuran biomonitoring persentil untuk laki-laki berusia 20 plus dan perkiraan atas-loncat dari 95
th
pengukuran biomonitoring persentil untuk laki-laki berusia 20 plus dan anak-anak berusia 6-11 hasilnya dalam Moes mulai 577-625 dan juga dianggap memadai.
Moes ini juga dianggap memadai karena mereka mengatasi efek pada sistem reproduksi berkembang jantan dan betina yang terjadi pada dosis yang lebih tinggi daripada yang menginduksi efek hati dan ginjal. Margin
paparan bagi ibu hamil berdasarkan perkiraan bounding atas konservatif dan tingkat kritis efek NOAEL dari bobot anjing menurun serta penurunan testosteron testis dan patologi testis pada anak anjing laki-laki 2173
dan di atas. Margin paparan untuk bayi berdasarkan perkiraan bounding atas konservatif dan tingkat efek kritis NOEL dari penurunan vesikula seminalis mutlak dan bobot LABC adalah 833 dan di atas.
Tabel 9-21.Summary margin dari paparan DINP untuk subpopulasi dengan paparan tertinggi
10
Saat ini, Kanada bersama dengan AS dan Uni Eropa memiliki peraturan 0,1 di tempat membatasi jumlah phthalates tertentu termasuk
10
Saat ini, Kanada bersama dengan AS dan Uni Eropa memiliki peraturan 0,1 di tempat membatasi jumlah phthalates tertentu termasuk DINP di mainan dan artikel anak.
98
Kelompok Umur dan Exposure
Skenario tendensi sentral
bounding atas estimasi paparan
ug kg per hari
Margin paparan MOE
d
didasarkan Margin paparan MOE
d
didasarkan Margin paparan MOE
d
didasarkan pada NOAEL oral 15 mg
kg bb hari dari Lington et al. 1997
Anak-anak perempuan 6-11 tahun: biomonitoring, 95
persentil, NHANES
b
persentil, NHANES
b
3.8 26 3947 577
Bayi anak-anak 0,5-4 tahun:
makanan dan debu, lisan
1,8 19,7 8333 761
Bayi 0-18 bulan: mengucapkan mainan plastik dan
artikel, lisan 30
c
120 30
c
120 30
c
120 500 125
Bayi 0-18 bulan: paparan artikel plastik,
yg berhubung dgn kulit
1.1
c
8.6 1.1
c
8.6 1.1
c
8.6 13 636 1744
Dewasa betina 20 + tahun: biomonitoring: 95
th
persentil, biomonitoring: 95
th
persentil, biomonitoring: 95
th
persentil, NHANES
b
NHANES
b
2.3 23 6522 652
Dewasa laki-laki 20 +
Sebuah
tahun: Dewasa laki-laki 20 +
Sebuah
tahun: Dewasa laki-laki 20 +
Sebuah
tahun:
biomonitoring, 95 persentil, NHANES
b
persentil, NHANES
b
2,8 24 5357 625
Teens 12-19 tahun: Makanan dan debu, lisan
1.0 11.4 15 000 1315
Dewasa betina 20 +
Sebuah
tahun: Dewasa betina 20 +
Sebuah
tahun: Dewasa betina 20 +
Sebuah
tahun: paparan artikel plastik,
yg berhubung dgn kulit
1.1
c
3.4 1.1
c
3.4 1.1
c
3.4 13 636 4412
Sebuah
Moes dihitung untuk individu yang tidak hamil pria dan wanita dan perempuan hamil untuk kelompok usia ini.
Sebuah
Moes dihitung untuk individu yang tidak hamil pria dan wanita dan perempuan hamil untuk kelompok usia ini.
b
Intake tertinggi di 95
th
persentil 33 ug kg bb d: 12 sampai 19 laki-laki dan 27 ug kg hari: 12-19 betina tidak dibawa ke depan untuk
b
Intake tertinggi di 95
th
persentil 33 ug kg bb d: 12 sampai 19 laki-laki dan 27 ug kg hari: 12-19 betina tidak dibawa ke depan untuk
b
Intake tertinggi di 95
th
persentil 33 ug kg bb d: 12 sampai 19 laki-laki dan 27 ug kg hari: 12-19 betina tidak dibawa ke depan untuk
b
Intake tertinggi di 95
th
persentil 33 ug kg bb d: 12 sampai 19 laki-laki dan 27 ug kg hari: 12-19 betina tidak dibawa ke depan untuk karakterisasi risiko karena kesalahan standar relatif dari data lebih besar dari 30. Untuk anak-anak, usia 6 - 11 tahun, 26 mg kg bb d
RSE 30 dilakukan ke depan untuk karakterisasi risiko untuk menjadi pelindung dari kelompok usia ini dan karena tidak adanya data variabilitas rendah, di persentil atas, untuk kelompok usia lain yang sebanding.
c
Diperkirakan paparan ujung bawah.
c
Diperkirakan paparan ujung bawah.
d
Margin of Exposure: tendancy pusat dan bounding atas
d
Margin of Exposure: tendancy pusat dan bounding atas
Perbandingan perkiraan atas-loncat dari kelompok usia tertinggi terkena anak-anak berusia 6 - 11years; 95
th
pengukuran Perbandingan perkiraan atas-loncat dari kelompok usia tertinggi terkena anak-anak berusia 6 - 11years; 95
th
pengukuran Perbandingan perkiraan atas-loncat dari kelompok usia tertinggi terkena anak-anak berusia 6 - 11years; 95
th
pengukuran biomonitoring persentil, dengan dosis terendah terkait dengan peningkatan yang signifikan dalam insiden tumor
331-336 mg kg-bw per hari, berdasarkan peningkatan yang signifikan dalam tumor hepatoseluler pada tikus dan mencit betina, masing-masing hasil di Moes dari 87 105-88 421 tendensi sentral dan 12 731-12 923 bounding
atas. Moes ini dianggap cukup untuk mengatasi ketidakpastian dalam paparan dan efek kesehatan database untuk DINP. Moes ini juga dianggap memadai karena mereka mengatasi peningkatan yang signifikan dalam
kejadian jenis tumor yang berhubungan dengan paparan DINP MNCL dan karsinoma sel tubulus ginjal yang terjadi pada dosis yang lebih tinggi daripada yang menginduksi tumor hepatoseluler pada tikus dan tikus dan non
peningkatan yang signifikan secara statistik dalam insiden jenis tumor dianggap
99 langka dan atau jarang yang memiliki relevansi jelas kepada manusia misalnya, adenokarsinoma uterus,
diamati pada tikus betina dari 672 mg kg bb d Berdasarkan pada informasi yang tersedia, dapat disimpulkan bahwa DINP memiliki efek pada reproduksi laki-laki berkembang sistem berdasarkan bukti dari efek
perkembangan reproduksi pria dari RPS pada dosis tinggi, menunjukkan DINP yang mungkin antiandrogen lemah. Meskipun Moes di atas dianggap memadai secara individual, ini tidak membahas potensi risiko paparan
bersamaan ke DINP dan phthalates lainnya menunjukkan modus serupa tindakan.
pertimbangan
Untuk DINP, pengemudi paparan tidak langsung adalah dari makanan dengan debu juga menjadi kontributor. Karena pemberitahuan dari zat ini, di item diproduksi yang mungkin datang dalam kontak dengan kulit, skenario paparan
dilakukan untuk mengevaluasi paparan kulit dari kontak kulit orang dewasa dan bayi. Akhirnya, sebagai DINP juga dapat hadir dalam mainan dan artikel anak-anak, potensi paparan lisan dari mengucapkan produk ini juga dievaluasi.
Sehubungan dengan penggunaan perekat, sealant, dan coating yang mengandung DINP, paparan tidak akan dianggap menjadi perhatian bagi kesehatan manusia didasarkan pada berikut:
penyerapan dermal dari DINP pada tikus rendah 4, dan bukti menunjukkan bahwa kulit manusia kurang permeabel dari kulit tikus untuk diesters phthalate. Juga, retensi di kulit 3 sampai 6 kali lipat lebih tinggi pada tikus dibandingkan dengan manusia
Mint dan Hotchkiss 1993; Mint et al. 1994. Distribusi pada jaringan tikus umumnya rendah tidak menunjukkan akumulasi, dan Mint dan Hotchkiss 1993; Mint et al. 1994. Distribusi pada jaringan tikus umumnya rendah tidak menunjukkan akumulasi, dan
ekskresi cepat, dalam beberapa jam ke hari.
Paparan dari penggunaan produk-produk ini akan menjadi durasi sangat pendek akut melalui rute dermal.
Phthalates pada umumnya, tidak dianggap racun akut, dengan LD
50
tingkat dari paparan kulit menjadi minimal Phthalates pada umumnya, tidak dianggap racun akut, dengan LD
50
tingkat dari paparan kulit menjadi minimal Phthalates pada umumnya, tidak dianggap racun akut, dengan LD
50
tingkat dari paparan kulit menjadi minimal 2-5 kali lipat lebih tinggi dari nilai oral Draize et al 1948; Eastman Kodak 1978; David et al, 2001; Monsanto
Company 1970, dikutip dalam US EPA.. 2006, 2010.
dermal informasi toxicokinetic akut menunjukkan bahwa organ reproduksi bukan organ target, dan bahwa kehadiran dan waktu tinggal di jaringan lain adiposa dan otot sangat rendah setelah 7 hari 0,02 menjadi
0,3 dari diterapkan dosis;. Elsisi et al 1989 . Hal ini konsisten dengan penilaian yurisdiksi lain yang telah difokuskan penilaian mereka tentang eksposur ulang ECHA 2013a; US CPSC CHAP 2014.
100
9.4 Ketidakpastian di Evaluasi Risiko untuk Kesehatan Manusia
