Efek sistemik lainnya Efek sistemik lainnya

80 studi epidemiologi yang tersedia meneliti hubungan potensial antara setiap diamati reproduksi dan atau efek perkembangan dan paparan DINP pada manusia ditinjau Lampiran F; Health Canada 2015b. Secara keseluruhan, ada bukti terbatas untuk asosiasi MINP dengan hormon seks pada bayi dan laki-laki dewasa Main et al 2006;. Joensen et al 2012.. Ada bukti memadai untuk asosiasi dengan metabolit DINP dan pubertas perempuan Frederiksen et al. 2012. Tidak ada asosiasi yang ditemukan untuk tindakan lahir Philippat et al 2012., Usia kehamilan Meeker et al 2009., Atau titik akhir reproduksi seperti ginekomastia dan waktu untuk kehamilan Mieritz et al 2012;.. Buck Louis et al 2014. Ada bukti yang tidak memadai sebuah asosiasi untuk MINP dan semen parameter volume sperma, motilitas sperma, dll Joensen et al. 2012. Tidak ada hubungan yang diamati antara MINP dan cacat laki-laki alat kelamin bayi Main et al. 2006. penelitian yang lebih baru telah menemukan hubungan antara DINP dan berbagai titik akhir, tetapi ini belum dinilai menggunakan Downs dan pendekatan evaluasi Hitam. Beberapa metabolit DINP yang dilaporkan terkait dengan perubahan hormon reproduksi dan atau parameter air mani sementara metabolit lainnya dipelajari menunjukkan tidak ada hubungan seperti Meeker dan Ferguson 2014;. Specht et al 2014. Bornehag et al. 2014 mengamati hubungan antara anoscrotal jarak Agdas dan metabolit dari DINP OH-MMeOP dan okso-MMeOP, meskipun ini kecil. Tidak ada hubungan yang signifikan yang ditemukan antara DINP atau metabolitnya dan perkembangan psikomotorik anak Polanská et al. 2014, dan ekspresi gen plasenta LaRocca et al. 2014.

9.2.2.5 Efek sistemik lainnya

9

9.2.2.5 Efek sistemik lainnya

9 Pertimbangan relevansi manusia dari efek hati Hal ini juga mencatat bahwa phthalates dapat menginduksi proliferasi Peroksisom di hati serta meningkatkan berat hati pada tikus dan tikus. Dalam beberapa kasus, kanker hati juga diamati setelah pemberian oral jangka panjang dari dosis tinggi phthalates. Hal ini juga ditetapkan bahwa reseptor Peroksisom proliferator-diaktifkan PPAR α berperan dalam efek hati proliferasi diinduksi Peroksisom Corton dan Lapinskas 2005. Namun, relevansi efek hepatotoksik dari phthalates yang diamati pada hewan pengerat sulit untuk membangun karena perbedaan spesies-spesifik dalam respon proliferasi peroxisomal hewan pengerat yang secara signifikan lebih sensitif dari manusia untuk induksi PPARα-dimediasi Peroksisom proliferasi ECB 2008, NICNAS 2010, US CPSC 2010a. Beberapa studi terbaru menunjukkan bahwa mekanisme toksisitas hati dari proliferators Peroksisom belum sepenuhnya dijelaskan dan beberapa jalur mungkin ada, beberapa yang mungkin PPARα-independen Ito et al. 2007, Yang et al. 2007, 9 Bagian ini menyajikan studi efek selain efek reproduksi memeriksa. 9 Bagian ini menyajikan studi efek selain efek reproduksi memeriksa. 81 Eveillard et al. 2009, Ren et al. 2010, IARC 2012. Berdasarkan ini, efek hati tidak dapat menghalangi sebagai efek berpotensi relevan dengan manusia dan harus dimasukkan dalam karakterisasi efek kesehatan dari phthalates Informasi lebih rinci mengenai modus aksi carcinogenicity hati pada tikus dengan proliferators Peroksisom tersedia di Kesehatan Kanada 2015c. berulang-dosis studi Dalam studi berulang-dosis yang diidentifikasi dalam literatur untuk DINP, efek utama yang diamati setelah paparan lisan meningkat bobot hati dan ginjal dengan mengkorelasikan perubahan histologis. Perubahan bobot organ lain, seperti testis, dilaporkan juga dalam beberapa studi. Tidak ada efek sistemik yang dilaporkan dalam studi dermal dan tidak ada studi inhalasi diidentifikasi. Studi yang paling relevan adalah sebagai berikut. NOAELs dan LOAELs dari studi yang tersedia disajikan pada Tabel 9-19. Dalam sebuah studi makan 7 hari pada tikus jantan F344, peningkatan hati, ginjal dan testis bobot dengan kemacetan hati sedikit, serta sedikit penekanan moderat kadar kolesterol, sedikit penekanan trigliserida yang parah, dan sedikit penurunan alkali fosfatase dicatat pada hewan terkena. Hanya satu tingkat dosis, 1700 mg kg bb hari, digunakan dalam penelitian ini Bio dinamika 1982c. Dalam sebuah studi gavage 14-hari di mana tikus F344 betina diberi 0, 25, 75, 150, atau 1500 mg DINP mg kg bb hari, peningkatan aktivitas enzim hati diamati untuk bentuk-bentuk yang ada berbeda DINP, dari 25 mg kg bb hari selama DINP-1 CAS 68515-48-0 dan dari 75 mg kg bb hari selama DINP-2 CAS 28553-12-0 dan DINP-3 CAS 28553-12-0 . Peningkatan absolut dan relatif berat hati dan sedikit penurunan kolesterol dan trigliserida juga diamati pada dosis tertinggi dalam penelitian ini. Sebuah peningkatan yang signifikan dalam berat badan ginjal juga diamati pada tingkat dosis ini pada hewan diperlakukan dengan DINP-3 Huls AG 1992. Dalam studi gavage 14-hari lain di mana laki-laki Kunming tikus diberi 0, 0,2, 20, atau 200 mg DINP mg kg bb hari, perubahan histopatologi pada sel-sel hati central vena dilatasi, kemacetan, edema, penyempitan sinusoidal dengan sitoplasma longgar dan sel-sel ginjal pengurangan besar dalam ruang tubular dan edema ekstrim sel epitel di glomeruli yang diamati pada hewan terkena pada dosis tertinggi Ma et al. 2014. Namun, ketika monyet terkena 500 mg DINP kg bb d untuk durasi yang sama 14 hari dan dengan rute yang sama dari paparan, tidak ada efek terkait pengobatan yang dilaporkan dalam hati dan ginjal hewan terkena tidak ada peningkatan berat badan, tidak ada perubahan histopatologi dan tidak ada efek pada enzim hati spidol hati untuk proliferasi peroxisomal seperti oksidasi beta peroxysomal atau sintesis DNA replikatif. Juga, tidak berpengaruh pada berat badan, urinalisis, hematologi, atau kimia klinis tercatat Pugh et al. 2000. Ketika tikus F344 terkena selama 3 minggu ke 0, 0,6, 1,2, 2,5 DINP laki-laki: 0, 639, 1192, 2195 mg kg bb d; betina: 0, 607, 1198, 2289 mg kg bb d melalui diet, sebuah LOAEL dari 607- 639 mg kg bb hari diidentifikasi berdasarkan peningkatan berat hati absolut dan relatif, peningkatan aktivitas enzim hati, dan hipolipidemik efek pada kedua jenis kelamin pada semua dosis diuji disertai dengan basophilia sitoplasma dalam hepatosit di 1,2 dan eosinofilia sebesar 2,5 Barber et al. 1987. 82 Dalam sebuah studi makan 4 minggu pada tikus B6C3F1 terkena 0, 3000, 6000, 12 500, dan 25 000 ppm DINP laki-laki: 0, 635, 1377, 2689, 6518 mg kg bb d; wanita: 0, 780 , 1761, 3287, 6920 mg kg bb d, temuan histopatologi dalam hati membesar dan berubah warna hati yang diamati pada kedua jenis kelamin sama sekali dosis diuji. Absolut dan relatif berat hati juga meningkat pada kedua jenis kelamin dari 6000 ppm. Hepatocytomegaly diperbesar hepatosit diamati pada laki-laki dari dosis terendah dan pada wanita dari 6000 ppm. Nekrosis dan peradangan kronis fokus yang diamati pada laki-laki terkena pada dosis tertinggi dan pada wanita dari 12 500 ppm. Contoh nekrosis tubular yang diamati pada hewan dosis tinggi. Ginjal dan testis bobot absolut dan relatif yang menurun dari 6000 ppm pada laki-laki. Ovarium muncul lebih kecil di bagian pada wanita dosis tinggi, dan ada tidak lengkap corpora lutea folikel yang normal hadir tapi tidak ada luteinisation, uteri lebih kecil dari kontrol dan endometrium itu tidak memiliki kelenjar. Temuan lain termasuk atrofi limpa pada 25 000 ppm, nekrosis thymus dan penipisan limfosit dari 12 500 ppm meskipun ini juga diamati pada kontrol. Diubah parameter hematologi yang diamati pada 25 000 ppm mengurangi sel darah putih pada laki-laki, peningkatan limfosit pada wanita. Laki-laki pada 25 000 ppm meningkat aminotransferase dan tingkat nitrogen urea darah Hazleton 1991b. Dalam penelitian ini, LOAEL adalah 635-780 mg kg bb hari berdasarkan temuan histopatologi dalam hati di terkena jantan dan betina. Dalam studi makan lain dengan paparan jangka pendek untuk DINP, peningkatan berat badan hati dan peningkatan aktivitas enzim hati tercatat pada tingkat dosis mulai 125-546 mg kg bb hari pada pria dan atau tikus dan mencit betina Shellenberg et al 1983;. Smith et al 2000;. Kaufmann et al 2002;.. Kwack et al 2009. Dalam salah satu penelitian, kenaikan lainnya berat organ ginjal, testis, ovarium, dan limpa yang dicatat pada tikus pada 1300 mg kg bb hari, dosis tertinggi yang diuji Shellenberg et al. 1983. Dalam sebuah penelitian diet subchronic, F344 tikus yang terkena 0, 0,1, 0,3, 0,6, 1,0, 2,0 DINP-1 dalam pakan sekitar 0, 77, 227, 460, 767, 1554 mg kg bb d untuk 13 minggu. Peningkatan tergantung dosis-di ginjal dan hati berat badan dan penurunan kadar kolesterol tercatat pada laki-laki dan perempuan terkena 0,3 DINP. Efek ini disertai dengan perubahan warna organ bintik-bintik coklat di hati pada dua dosis tertinggi dan dosis-tergantung warna coklat gelap di ginjal dari 0,6. Juga, parameter biokimia menunjukkan perubahan hati dicatat; trigliserida menurun pada kedua jenis kelamin dari 0,6, peningkatan alkali fosfatase dari 1 pada laki-laki, dan ALT pada laki-laki sebesar 2. pertambahan bobot badan menurun diamati pada dosis tertinggi yang diuji Bio dinamika 1982a. Dalam penelitian ini, NOAEL adalah 77 mg kg bb hari dan LOAEL dari 227 mg kg bb hari diidentifikasi berdasarkan efek hati dan ginjal. Di lain studi 13-minggu pada tikus F344, meningkat hati dan bobot ginjal juga diamati pada kedua jenis kelamin dari 2500 ppm 176-218 mg kg bb d, dosis terendah diuji. Sekali lagi, kenaikan ini disertai dengan perubahan histopatologi seperti pembesaran hepatocellular periportal pada laki-laki, sentrilobular pada wanita dan hati gelap diamati pada 2 laki-laki pada 20 000 ppm dosis tertinggi yang diuji dan dosis-terkait meningkat di gips granular dan regeneratif tubulus basophilic pada ginjal laki-laki dari 5000 ppm. Vesiculation dan peningkatan keparahan peradangan akut juga 83 hadir dalam epitel skuamosa berlapis dari perut non-kelenjar pada tikus jantan dan betina pada 10 000 ppm dan lebih tinggi. kimia klinis mengungkapkan tanda-tanda anemia penurunan RBC count, hematokrit, dan hemoglobin dari 5000 ppm pada laki-laki dan 10 000 ppm pada wanita. Konsentrasi globulin juga berkurang dari 5000 ppm pada laki-laki dan 10 000 ppm pada wanita, dan albumin dan A rasio G meningkat dari 10 000 ppm pada kedua jenis kelamin. pertambahan bobot badan secara signifikan tertekan pada kedua jenis kelamin pada dosis tertinggi yang diuji. Akhirnya, berat rahim absolut dan relatif diamati pada 20 000 ppm, dan testis epidydimal berat badan meningkat dari 10 000 ppm. The LOAEL didirikan pada 176-218 mg kg bb hari berdasarkan sekali lagi tentang efek hati dan ginjal. Ketika tikus Wistar terkena pada dosis mulai 3000-30 000 ppm untuk 91 hari dalam perubahan studi pedoman OECD, hati dan kimia klinis kecenderungan tingkat trigliserida berkurang dan penurunan simpanan lemak perifer di hepatosit yang diamati pada dosis terendah dan yang lebih tinggi pada kedua jenis kelamin. Absolut dan relatif berat hati meningkat secara signifikan pada kedua jenis kelamin hanya dari 10 000 ppm 1101-1543 mg kg bb d. Kenaikan ini diucapkan pada hewan diperlakukan pada dosis tertinggi, dan jaringan hati adalah lebih gelap dari kontrol. Hipertrofi diamati pada 1020 hewan di 10 000 ppm dan 1720 di 30 000 ppm. Centrolobular infiltrasi lemak degeneratif hepatosit dengan Piknosis diamati pada laki-laki dari 10 000 ppm. Sedikit, peningkatan yang signifikan dalam ALT diamati dari 10 000 ppm. ALP meningkat secara signifikan pada wanita dari 10 000 ppm dan laki-laki pada 30 000 ppm. Peningkatan bilirubin, signifikan pada 30 000 ppm, tercatat pada wanita. Efek ginjal juga diamati pada laki-laki dari 10 000 ppm. Pada dosis ini, meningkatkan total protein dan peningkatan albumin yang dicatat pada laki-laki saja. Pada 30 000 ppm, urea dan kreatinin nilai meningkat, menunjukkan adanya gangguan pada fungsi ginjal. Relatif berat ginjal meningkat secara signifikan pada kedua jenis kelamin dari 10 000 ppm; berat absolut meningkat pada laki-laki pada 10 000 ppm. Di korteks ginjal, epitel tubular rusak di semua laki-laki pada 30 000 ppm BASF AG 1987f. The LOAEL diidentifikasi di 152-200 mg kg bb hari berdasarkan bukti-bukti hepatotoksisitas pada semua dosis pada tikus dari kedua jenis kelamin. Dalam sebuah studi makan 13 minggu pada tikus Sprague-Dawley terkena pada dosis DINP hingga 10 000 ppm, suatu LOAEL 1000 ppm 60 mg kg bb d diidentifikasi berdasarkan peningkatan frekuensi lesi ginjal mononuklear fokal infiltrasi sel dan mineralisasi pada laki-laki terkena. Tidak ada lesi seperti yang dicatat pada wanita. Pada dosis yang lebih tinggi, peningkatan berat badan tercatat untuk beberapa organ. Relatif berat hati meningkat pada wanita pada 3000 ppm sementara bobot absolut dan relatif meningkat pada kedua jenis kelamin pada 10 000 ppm. Absolut dan relatif berat ginjal meningkat pada 10 000 ppm Hazleton 1981a. Pada tikus yang diberikan DINP melalui diet untuk efek 13 minggu, hati dan ginjal, serta perubahan berat badan organ lainnya, juga diamati, tetapi pada dosis yang lebih tinggi daripada di penelitian serupa pada tikus. Peningkatan absolut dan relatif berat hati diamati pada kedua jenis kelamin terkena 4000 ppm 972 mg kg bb d DINP. Peningkatan ini disertai dengan pembesaran hati pada laki-laki dan perempuan hanya dari 10 000 ppm dan perubahan histopatologi pada dua dosis tertinggi yang diuji. Diantara 84 perubahan histopatologi diamati, daerah pucat yang dicatat pada laki-laki dari 10 000 ppm dan betina pada dosis tertinggi. Pada 10 000 ppm, sentrilobular pembesaran hepatoseluler midzonal dilaporkan pada kedua jenis kelamin. Difus pembesaran hepatoseluler, pigmentasi di sel Kupffer dan canaliculi empedu, dan minimal degenerasi sedikit hati nekrosis diamati pada hewan yang diberi dosis tertinggi. testis mutlak bobot epididimis berkurang pada dua dosis tertinggi dan belum dewasa normal sperma yang tercatat pada 20 000 ppm. berat badan rahim absolut dan relatif menurun pada wanita pada dosis tertinggi dan penurunan ini disertai dengan hipoplasia di dalam rahim dan tidak adanya corpora lutea dalam ovarium. Pada dosis tertinggi, perubahan histopatologi pada ginjal granular diadu ginjal kasar dan nephrosis tubular yang diamati. Peningkatan ALT dan AST yang diamati pada laki-laki dan parameter kemih yang diubah volume meningkat, lebih rendah berat jenis, penurunan natrium, klorida dan kreatinin pada kedua jenis kelamin. Tergantung dosis penurunan pertambahan berat badan terlihat dan membungkuk postur, ataksia, hypoactivity, tremor, dyspnea, polypnea, luka dan suhu tubuh rendah yang tercatat Hazleton 1992. Pada anjing terkena hingga 2 2000 mg kg bb d DINP dalam pakan, efek hati juga diamati, menunjukkan bahwa efek ini tidak terbatas hanya untuk hewan pengerat. Absolut dan relatif berat hati meningkat dari pertengahan dosis 0,5; 160 mg kg bb d pada laki-laki dan pada dosis tertinggi pada wanita. Hepatosit hipertrofi dan perubahan histopatologi di hati dicatat pada dosis tertinggi pada kedua jenis kelamin. Absolut dan relatif bobot ginjal meningkat pada beberapa hewan pada dosis tertinggi seperti hipertrofi epitel tubular. Perubahan warna diamati pada wanita Hazleton Laboratories 1971b. Namun, tidak ada efek hati atau ginjal tidak ada beban organ, parameter biologis atau perubahan konsentrasi hormon, tidak ada temuan histologis yang dicatat pada monyet diberikan 0, 100, 500, dan 2500 mg kg bb hari DINP oleh gavage selama 13 minggu dan hanya penurunan berat badan dan berat badan gain tercatat pada dosis tertinggi yang diuji Huntingdon Life Sciences 1998. Akhirnya, dalam sebuah studi dermal yang kelinci yang terkena hingga 2500 mg DINP kg-bw per hari, 24 jam per hari, lima hari per minggu selama enam minggu, sedikit atau sedang eritema dan sedikit deskuamasi diamati pada kulit terkelupas. Tidak ada terkait pengobatan temuan histopatologi diamati pada hati dan ginjal. Tidak ada informasi lain yang diberikan Hazleton 1969. Tabel 9-19. Jangka pendek dan subchroni c studi pada hewan Saring dan Tabel 9-19. Jangka pendek dan subchroni c studi pada hewan Saring dan spesies; Dosis [mg kg bb hari]; Rute; Durasi Referensi NOAEL mg kg bb d LOAEL mg kg bb d Fischer 344 tikus laki-laki; 0 atau 2,0; est 0 atau 1700.; Diet; 7 hari Bio dinamika 1982c DINP-1 68515-48-0 1700 bobot meningkat hati dan ginjal dengan kemacetan hati sedikit disertai dengan sedikit sampai sedang penekanan kadar kolesterol, sedikit penekanan berat trigliserida, dan sedikit 85 Saring dan spesies; Dosis [mg kg bb hari]; Rute; Durasi Referensi NOAEL mg kg bb d LOAEL mg kg bb d penurunan alkali fosfatase Fischer 344 tikus betina; 0, 25, 75, 150, 1500; gavage; 14 hari Huls AG 1992 Jayflex DINP-1 68515-48-0 Palatinol N DINP-2 28553- 12-0 Vestinol 9 DINP-3 28553- 12-0 LOEL: 25 - 75 meningkat DOS asam dodecanoic 12-hidroksilase aktivitas pada 25 mg kg-bw hari untuk DINP1 dan pada 75 mg kg bb- hari untuk DINP2 dan DINP3 Fischer 344 tikus laki-laki; 0, 1000, 12 000; Diet; 2 atau 4 minggu Smith et al. 2000 DINP-1 68515-48-0 DINP-A 71549-78-5 NOEL: 1000 ppm LOEL: 12 000 ppm peningkatan berat hati relatif dengan baik DINP-1 dan DINP-A, peningkatan PBOX oksidasi beta peroxisomal, penghambatan GJIC gap junction komunikasi intraseluler oleh kedua DINP-1 dan DINP-A di 2 minggu dan pada 4 minggu pada kelompok DINP-1. periportal sintesis DNA dan sintesis DNA sentrilobular juga meningkat pada 2 minggu dengan DINP-1 dan DINP-A, dan pada 4 minggu untuk DINP-A Fischer 344 tikus; 0, 0,6, 1,2, 2,5; est. 0, 639, 1192, 2195 laki-laki; 0, 607, 1198, 2289 betina; Diet; 3 minggu Barber et al. 1987 DINP-1 68515-48-0 - 607-639 peningkatan absolut dan relatif berat hati disertai dengan peningkatan 11- dan 12-hidroksilase aktivitas, efek hipolipidemik, basophilia sitoplasma dalam hepatosit sebesar 1,2, dan eosinofilia pada dosis tertinggi laki-laki perempuan Fischer 344 tikus; 0, 0,2, 0,67, 2; est 0, 150, 500, 1500 laki-laki.; 0, 125, 420, 1300 betina; Diet; 28 hari Shellenberg et al. 1983 DINP-2 28553-12-0 LOEL: 125-150 peningkatan aktivitas enzim hati laki-laki perempuan Sprague Dawley-tikus laki-laki; 0 atau 500; gavage; 28 hari Kwack et al. 2009 DINP-2 28553-12-0 500 penurunan yang signifikan dalam berat badan dan peningkatan bobot hati relatif disertai dengan tingkat yang lebih tinggi dari glutamat oksaloasetat transaminase GOT, alkali fosfatase dan trigliserida 86 Saring dan spesies; Dosis [mg kg bb hari]; Rute; Durasi Referensi NOAEL mg kg bb d LOAEL mg kg bb d tikus; 0, 50, 150, 500; Diet; 3 bulan Hazleton Laboratories 1971a DINP-2 28553-12-0 NOEL: 150 laki-laki perempuan LOEL: 500 peningkatan berat ginjal, berat hati, dan hepatosit hipertrofi laki-laki perempuan Fischer 344 tikus; 0, 0,1, 0,3, 0,6, 1,0, 2,0; est. 0, 77, 227, 460, 767, 1554; Diet; 13 minggu Bio dinamika 1982a DINP-1 68515-48-0 77 laki-laki perempuan 227 peningkatan ginjal dan hati berat disertai dengan perubahan histopatologi di hati di dua dosis tertinggi dan di ginjal dari 0,6 laki-laki perempuan Fischer 344 tikus; 0, 2500, 5000, 10 000, 20 000 ppm; est 0, 176, 354, 719, 1545 laki-laki.; 0, 218, 438, 823, 1687; Diet; 13 minggu Hazleton 1991a DINP-2 28553-12-0 176-218 peningkatan ginjal dan hati berat disertai dengan perubahan histopatologi di hati pada dosis tertinggi dan di ginjal dari 5000 ppm laki-laki perempuan Fischer 344 tikus; 0, 0,3, 1,0; est 0, 201, 690 laki-laki.; 0, 251, 880 betina; Diet; 13 minggu Bio dinamika 1982b DINP-1 68515-48-0 LOEL: 201-251 peningkatan relatif ginjal dan hati berat disertai dengan penurunan tergantung dosis-trigliserida dan diubah kimia urine laki-laki perempuan tikus Wistar; 0, 3000, 10 000, 30 000 ppm: est 0,. 333, 1101, 3074 pada hari ke 7; 0, 152, 512, 1543 pada hari ke 91 laki-laki; 0, 379, 1214, 3224 pada hari ke 7; 0, 200, 666, 2049 pada hari ke 91 betina; Diet; 13 minggu BASF AG 1987f DINP-2 28553-12-0 152-200 kimia klinis dan hati perubahan terkait dengan hepatotoksisitas kecenderungan menuju tingkat trigliserida berkurang dan penurunan simpanan lemak perifer di hepatosit laki-laki perempuan Sprague Dawley-tikus; 0, 1000, 3000, 10 000 ppm; est 0, 60, 180, 600.; Diet; 13 minggu Hazleton 1981a DINP-2 28553-12-0 Laki-laki 600 betina 60 peningkatan lesi ginjal laki-laki LOEL: 180 kenaikan berat hati relatif betina tikus B6C3F1; 0, 500, 1500, 4000, 8000 ppm; Est. NOEL: 1500, 4000, 8000 ppm; Est. NOEL: 117 - LOEL: 350-546 peningkatan bobot hati, volume yang peroxisomal, dan peroxisomal 87 Saring dan spesies; Dosis [mg kg bb hari]; Rute; Durasi Referensi NOAEL mg kg bb d LOAEL mg kg bb d 0, 117, 350, 913, 1860 laki-laki; 0, 167, 546, 1272, 2806 betina; Diet; 1 atau 4 minggu Kaufmann et al. 2002 DINP-1 68515-48-0 167 laki-laki perempuan aktivitas enzim laki-laki perempuan Kunming tikus laki-laki; 0, 0,2, 2, 20, 200; gavage; 14 hari Ma et al. 2014 CAS tidak didefinisikan 20 200 perubahan histopatologi pada hati dan ginjal tikus B6C3F1 laki-laki; 0, 500, 6000 ppm; Diet; 2 atau 4 minggu Smith et al. 2000 DINP-1 68515-48-0 NOEL: 500 ppm LOEL: 6000 ppm peningkatan bobot hati, peningkatan aktivitas PBOX dan GJIC penghambatan tikus B6C3F1; 0, 3000, 6000, 12 500, 25 000 ppm; est 0, 635, 1377, 2689, 6518 laki-laki.; 0, 780, 1761, 3287, 6920 betina; Diet; 4 minggu Hazleton 1991b DINP-2 28553-12-0 - 635-780 perubahan histopatologi di hati pada semua dosis diuji laki-laki perempuan tikus B6C3F1; 0, 1500, 4000, 10 000, 20 000 ppm; est 0, 365, 972, 2600, 5770.; Diet; 13 minggu Hazleton 1992 DINP-2 28553-12-0 365 laki-laki perempuan 972 peningkatan absolut dan relatif berat hati disertai dengan pembesaran hati dan perubahan histopatologi pada dua dosis tertinggi yang diuji laki-laki perempuan Macaca fascicularis monyet laki-laki; 0, 500; gavage; 14 hari Pugh et al. 2000 DINP-1 68515-48-0 NOEL: 500 Monyet kecil monyet; 0, 100, 500, 2500; gavage; 13 minggu Ilmu Huntingdon Hidup 1998 DINP-2 28553-12-0 500 laki-laki perempuan 2500 penurunan berat badan dan berat badan tubuh laki-laki perempuan Anjing; 0, 0,125, 0,5, 2,0: 37 160 peningkatan hati absolut dan relatif 88 Saring dan spesies; Dosis [mg kg bb hari]; Rute; Durasi Referensi NOAEL mg kg bb d LOAEL mg kg bb d est 0, 37, 160, 2000.; Diet; 13 minggu Hazleton Laboratories 1971b DINP-2 28553-12-0 Laki-laki 160 betina bobot disertai dengan perubahan histopatologi pada dosis tertinggi yang diuji laki-laki 2000 peningkatan absolut dan relatif berat hati dan ginjal disertai dengan perubahan histopatologi pada kedua organ betina Selandia Baru White kelinci; 0, 0,5, 2,5 ml kg. Est 0, 500, 2500; Yg berhubung dgn kulit; 6 minggu aplikasi 24h untuk kulit utuh dan terkelupas, 5 kali per minggu Hazleton 1969 DINP-1 68515-48-0 2500 laki-laki fe laki-laki Secara keseluruhan, LOAEL termurah untuk paparan oral jangka pendek diidentifikasi untuk DINP adalah 200 mg kg bb hari, berdasarkan perubahan histopatologi pada hati dan ginjal dari tikus terkena selama 14 hari Ma et al. 2014. Seperti disebutkan sebelumnya, tidak ada efek sistemik yang dicatat pada tikus terkena DINP dalam satu studi dermal durasi 6 minggu Hazleton 1969. The LOAEL termurah untuk paparan lisan subchronic adalah 60 mg kg bb hari, berdasarkan peningkatan frekuensi lesi ginjal pada semua laki-laki terkena dalam studi 13-minggu pada tikus Hazleton 1981a. Pada anjing, yang NOAEL paparan subchronic adalah 37 dan 160 mg kg bb hari berdasarkan kenaikan hati dan atau bobot ginjal disertai dengan perubahan histopatologi pada laki-laki dan perempuan pada 160 dan 2000 mg kg bb hari, masing-masing, di sebuah studi 13-minggu Hazleton Laboratories 1971b. The NOAELs dari 500 mg kg bb hari diidentifikasi dari jangka pendek dan studi subchronic di monyet Pugh et al 2000;. Huntingdon Life Sciences 1998 mungkin menunjukkan bahwa monyet dan mungkin manusia kurang sensitif dibandingkan tikus dan anjing ke hati efek, yang konsisten dengan hipotesis bahwa spesies perbedaan dalam aktivasi PPARα atau jaringan sinyal nya dengan proliferasi Peroksisom mungkin ada. Karsinogenisitas Baru-baru ini, Dinas Kesehatan Lingkungan Penilaian Bahaya OEHHA dari Badan Perlindungan Lingkungan California EPA telah menerbitkan sebuah dokumen bukti pada karsinogenisitas dari DINP di mana anggota Komite Identifikasi Karsinogen CIC menyimpulkan DINP yang telah jelas ditampilkan, melalui pengujian yang valid secara ilmiah sesuai dengan prinsip-prinsip yang berlaku umum, menyebabkan kanker dan harus terdaftar di bawah Proposition 65 sebagai karsinogen OEHHA 2013a. Dengan demikian, DINP telah terdaftar di bawah Proposition 65 pada akhir 2013 OEHHA 89 2013b. DINP belum diklasifikasikan untuk carcinogenicity potensinya oleh badan-badan internasional lainnya. DINP telah diuji di sejumlah penelitian karsinogenisitas pada tikus dan tikus. Statistik peningkatan yang signifikan dalam berbagai jenis tumor yang diamati, seperti peningkatan tumor hepatoseluler, leukemia sel mononuklear limpa, dan ginjal karsinoma sel tubular. Selain itu, jenis tumor lain yang dianggap langka dan atau jarang dicatat di DINP-diperlakukan hewan: karsinoma ginjal transisi sel, karsinoma sel islet pankreas, karsinoma sel interstitial testis Leydig, dan adenokarsinoma uterus. Studi yang paling relevan adalah sebagai berikut dan disajikan pada Tabel 9-20. Dalam sebuah penelitian karsinogenisitas lisan 2-tahun di mana tikus diberi makan diet yang mengandung 0, 500, 1500, 6000, dan 12 000 ppm DINP setara dengan 0, 29, 88, 359, 733 mg kg bb hari untuk pria dan 0, 36, 109, 442, 885 mg kg bb hari untuk wanita, seorang peningkatan terkait dosis dalam insiden leukemia sel mononuklear MNCL diamati pada kedua jenis kelamin dari 6000 ppm. Peningkatan insiden neoplasia hepatocellular diamati pada hewan yang diberi dosis tertinggi. Ada peningkatan yang signifikan dalam karsinoma hepatoseluler pada laki-laki tapi tidak pada wanita dan peningkatan kejadian signifikan karsinoma atau adenoma pada kedua jenis kelamin. Dalam studi pemulihan di mana tikus yang terkena 0 atau 12 000 ppm DINP selama 78 minggu, diikuti oleh 26 minggu pemulihan, MNCL juga meningkat secara signifikan pada kedua jenis kelamin dan ada peningkatan yang signifikan dalam karsinoma tubulus ginjal pada tikus jantan. Tidak ada peningkatan yang signifikan dalam tumor hati yang diamati pada laki-laki dan perempuan, menunjukkan bahwa neoplasma dikembangkan selama 26 minggu terakhir penelitian. efek non-neoplastik termasuk efek hati dan ginjal peningkatan berat organ absolut dan relatif disertai dengan peningkatan ALT serum dan AST, dan temuan histopatologi di dua dosis tertinggi. perubahan histopatologi di hati termasuk pembesaran, dan atau granular diadu perubahan kasar pada kedua jenis kelamin dan bukti spongiosis hepatis pada laki-laki. perubahan histopatologi pada ginjal termasuk warna gelap dan mineralisasi dari papilla ginjal pada laki-laki saja, dan meningkatkan pigmentasi sel tubulus pada kedua jenis kelamin. Beberapa temuan histologis pada laki-laki yang konsisten dengan alpha2u globulin nefropati khusus untuk tikus jantan. akumulasi globulin Alpha2u dikonfirmasi oleh Caldwell 1999 dalam analisis imunohistokimia dari sampel jaringan diarsipkan. Sebuah kenaikan berat badan berkurang dan penurunan yang signifikan dan dosis yang berhubungan dengan kelangsungan hidup yang dicatat pada dosis tertinggi Moore 1998a. Dalam studi seumur hidup lain yang kronis pada tikus terkena meskipun diet untuk 0, 0,03, 0,3, dan 0,6 DINP setara dengan 0, 15, 152, 307 mg kg bb hari untuk pria dan 0, 18, 184, 375 mg kg bb hari untuk wanita, peningkatan MNCL tercatat pada laki-laki dan perempuan di dua dosis tertinggi. Namun, tidak ada peningkatan terkait pengobatan pada tumor hati atau lesi neoplastik lainnya dilaporkan saat ini. Hal itu dicatat oleh para penulis bahwa kejadian spontan MNCL pada tikus F344 tinggi dan variabel. efek non-neoplastik yang diamati meliputi peningkatan absolut dan relatif berat hati dan ginjal dan meningkatkan terjadinya perubahan histopatologi pada dua dosis tertinggi. lesi neoplastik non diamati dalam hati hewan dosis tinggi sentrilobular dan 90 midzonal pembesaran hepatoseluler dan peningkatan spongiosis hepatis diamati pada pertengahan dan dosis tinggi laki-laki. nekrosis focal meningkat pada kedua jenis kelamin dari 0,3, tetapi hanya signifikan pada laki-laki dosis tinggi. Pada ginjal, peningkatan pigmen sel tubular tercatat pada laki-laki dosis tinggi. nefropati progresif kronis diamati, tapi keparahan kelas tidak berhubungan dengan pengobatan. Caldwell et al. 1999 menggunakan metode imunohistokimia pada jaringan ginjal dipertahankan, dan menunjukkan akumulasi tergantung dosis-alpha-2-u-globulin di daerah jaringan ginjal laki-laki di mana proliferasi diamati. Konsumsi makanan berkurang pada laki-laki dosis tinggi dalam 12 bulan kedua pengobatan. Ada penurunan tergantung dosis berat tubuh laki-laki dimulai pada 12 bulan dan bertahan untuk belajar pemutusan. Pada studi terminasi, mengurangi RBC count, hemoglobin dan hematokrit secara signifikan berkurang pada laki-laki diobati dengan dosis tertinggi. Juga, hewan dosis tinggi dipamerkan frekuensi peningkatan dari berinti RBC, sel darah merah polikromatik dan retikulosit. Serum kimia mengungkapkan kenaikan lemah dalam ALP, SGOT dan SGPT pada laki-laki pertengahan dan dosis tinggi Lington et al. 1997. Dalam sebuah penelitian karsinogenisitas ketiga pada tikus, hewan yang terkena 0, 500, 5000, dan 10 000 ppm DINP-A setara dengan 0, 27, 271, 553 mg kg bb hari untuk pria dan 0, 33, 331, 672 mg kg bb hari untuk wanita selama 2 tahun. Peningkatan kejadian karsinoma hepatoseluler tercatat pada wanita diperlakukan dengan dua dosis tertinggi. Peningkatan insiden nodul hati neoplastik juga diamati pada tikus diobati sama sekali dosis; Namun, kejadian yang diamati tidak signifikan. hiperplasia interstitial testis meningkat pada laki-laki diobati dengan dosis tertinggi; kejadian karsinoma sel interstitial testis tidak signifikan meningkat tetapi berada di luar jangkauan sejarah. Sebuah sedikit peningkatan pada karsinoma sel islet pankreas dan hiperplasia kelenjar paratiroid tercatat pada laki-laki diobati dengan dosis tertinggi. Pada wanita dosis tinggi, hiperplasia endometrium dan adenokarsinoma yang sedikit meningkat. Temuan ini telah digambarkan memiliki pasti signifikansi. efek non-kanker yang dilaporkan dalam studi ini termasuk kejadian peningkatan nekrosis hepatoseluler fokal pada laki-laki diperlakukan signifikan pada laki-laki diperlakukan pada dosis terendah dan tertinggi. Absolut dan relatif berat hati dan ginjal juga meningkat pada laki-laki pada 10 000 ppm dan pada wanita dari 5000 ppm. Pemeriksaan patologis mengungkapkan insiden yang lebih tinggi dari spongiosis hati pada laki-laki dari 5000 ppm dan betina pada 10 000 ppm. kimia klinis mengungkapkan peningkatan SGOT, SGPT dan ALP pada berbagai tingkat dosis dan titik waktu; meskipun tidak signifikan secara statistik dalam kebanyakan kasus, efek ini dikaitkan dengan pengobatan Bio dinamika 1986. Akhirnya, sebuah studi karsinogenisitas dengan paparan DINP juga telah dilakukan pada tikus. Moore 1998b tikus terkena selama dua tahun ke 0, 500, 1500, 4000, dan 8000 ppm DINP setara dengan 0, 90, 276, 742, 1560 mg kg bb hari untuk pria dan 0, 112, 336, 910, 1888 mg kg bb hari untuk wanita melalui diet. Kejadian Peningkatan jumlah neoplasma hati tercatat pada wanita dari 1500 ppm 276-336 mg kg bb d dan pada laki-laki di dua dosis tertinggi dan kejadian karsinoma meningkat secara signifikan pada dosis tertinggi pada laki-laki dan dua dosis tertinggi pada wanita. Dalam sebuah studi pemulihan di mana tikus yang terkena 0 atau 8000 ppm DINP selama 78 minggu, diikuti oleh 26 minggu pemulihan, meningkatkan kejadian karsinoma dilaporkan hanya pada wanita. Non- 91 Efek neoplastik yang diamati meliputi peningkatan berat hati mutlak, penurunan bobot badan pada wanita, peningkatan insiden massa hati pada laki-laki, dan penurunan berat badan mutlak ginjal pada laki-laki yang diamati pada 1500 ppm. Pada laki-laki, absolut dan relatif berat hati meningkat pada dosis tertinggi yang diuji. Efek ini disertai dengan peningkatan insiden neoplasia hepatoseluler pada wanita dari 1500 ppm dan pada laki-laki dari 4000 ppm dan dengan efek hati non-neoplastik pada dosis tertinggi difus pembesaran hepatoseluler, eosinofilia sitoplasma, pigmentasi. Pada tingkat dosis, palmitoil-CoA oksidase secara signifikan meningkat pada kedua jenis kelamin, menunjukkan carcinogenicity pada tikus berkaitan dengan proliferasi peroxisomal. Granular diadu ginjal kasar sesuai dengan nefropati terkait pengobatan yang dicatat pada wanita pada dosis tertinggi. Kelangsungan hidup menurun secara signifikan pada laki-laki tertutup pada dosis tertinggi. Dalam kehidupan pengamatan termasuk gejala kesehatan yang buruk pada hewan dosis tinggi postur membungkuk, hypoactivity, beberapa kotoran, pewarnaan urine, serta pembengkakan di daerah ventral-perut pada laki-laki dari 4000 ppm dan betina pada 8000 ppm. berat badan tubuh laki-laki secara signifikan menurun pada dua dosis tertinggi Moore 1998b. Telah diusulkan bahwa DINP, seperti beberapa phthalates lainnya, menyebabkan tumor hati pada hewan pengerat oleh modus tindakan MOA langsung terkait dengan proliferasi Peroksisom. informasi lebih rinci tentang MOA karsinogenisitas hati pada tikus dengan proliferators Peroksisom tersedia dalam Kesehatan Kanada 2015d. Informasi tentang modus pertimbangan tindakan untuk jenis lain dari tumor diamati pada hewan DINP-diperlakukan MNCL, ginjal karsinoma sel tubular dan jenis tumor lain yang dianggap jarang juga tersedia dalam dokumen ini. Tabel 9-20. Karsinogenisitas Studi pada hewan pengerat Tabel 9-20. Karsinogenisitas Studi pada hewan pengerat Saring dan spesies; Dosis [mg kg bb hari]; Rute; Durasi Referensi Hasil Fischer 344 tikus; 0, 500, 1500, 6000, dan 12 000 ppm; est 0, 29, 88, 359, 733 laki-laki.; 0, 36, 109, 442, 885 betina; Diet; 2 tahun Studi pemulihan; 0, 12 000 ppm; est 0, 637,3 laki-laki.; 0, 773,6 betina; Diet; 78 minggu, diikuti oleh 26 minggu pemulihan Moore 1998a DINP-1 68515-48-0 peningkatan yang berhubungan dengan dosis di kejadian MNCL pada kedua jenis kelamin dari 6000 ppm laki-laki: 2265, 2355, 2155, 3265, 3065; betina: 1765, 1649, 950 , 3065, 2965 pada 0, 29-36, 88-109, 359-442, 733885 mg kg bb hari, masing-masing. peningkatan yang signifikan dalam karsinoma hepatoseluler pada laki-laki pada dosis tertinggi yang diuji 165, 050, 050, 165, 1265 pada 0, 29, 88, 359, 733 mg kg bb hari, masing-masing tapi tidak pada wanita 165, 049, 050, 165, 565 pada 0, 36, 109, 442, 885 mg kg bb hari, masing-masing. Peningkatan kejadian yang signifikan dari karsinoma atau adenoma pada kedua jenis kelamin pada dosis tertinggi laki-laki: 565, 350, 250, 765, 1865; betina: 165, 149, 050 , 265, 865 pada 0, 29-36, 88-109, 359 - 442, 733-885 mg kg bb hari, masing-masing. 92 Saring dan spesies; Dosis [mg kg bb hari]; Rute; Durasi Referensi Hasil LOAEL non-neoplastik: 358-442 mg kg bb hari peningkatan absolut dan relatif berat hati dan ginjal, peningkatan ALT serum dan AST, dan temuan histopatologi pada kedua organ laki-laki perempuan Penelitian pemulihan: Peningkatan yang signifikan dalam MNCL pada kedua jenis kelamin dan peningkatan yang signifikan dalam karsinoma tubulus ginjal pada laki-laki 065, 450 pada 0, 637 mg kg bb hari, masing-masing. Fischer 344 tikus; 0, 0,03, 0,3, 0,6; est 0, 15, 152, 307 laki-laki.; 0, 18, 184, 375 betina; Diet; 2 tahun Lington et al. 1997 DINP-1 68515-48-0 Peningkatan kejadian MNCL di dua dosis tertinggi yang diuji pada kedua jenis kelamin laki-laki: 3381, 2880, 4880, 5180; betina: 2281, 2081, 3080, 4380 pada 0, 15-18, 152-184, 307-375 mg kg bb hari, masing-masing. LOAEL non-neoplastik: 152-184 mg kg bb hari peningkatan absolut dan relatif berat hati dan ginjal, dan peningkatan perubahan histopatologi pada kedua organ pada dua dosis tertinggi laki-laki perempuan Sprague Dawley-tikus; 0, 500, 5000, 10 000 ppm; Est. 0, 27, 271, 553 laki-laki; 0, 33, 331, 672 betina; Diet; 2 tahun Bio dinamika 1986 DINP-A 71549-78-5 Peningkatan kejadian karsinoma hepatoseluler pada wanita diobati dengan dua dosis tertinggi laki-laki: 270, 569, 669, 470; betina: 070, 070, 570, 770 pada 0, 27-33, 271-331, 553-672 mg kg bb hari, masing-masing. Peningkatan insiden hati neoplastik nodul pada semua dosis tidak signifikan laki-laki: 270, 569, 669, 570; betina: 170, 170, 570, 270 di 0, 27-33, 271 - 331, 553-672 mg kg bb hari, masing-masing. peningkatan yang signifikan dalam testis hiperplasia sel interstitial pada laki-laki pada dosis tertinggi. peningkatan yang signifikan non dalam kejadian karsinoma sel interstitial testis kenaikan itu di luar jangkauan kontrol sejarah 259, 760 pada 0, 553 mg kg bb hari, masing-masing. sedikit peningkatan karsinoma sel islet pankreas 170, 93 Saring dan spesies; Dosis [mg kg bb hari]; Rute; Durasi Referensi Hasil 470 pada 0, 553 mg kg bb hari, masing-masing dan hiperplasia kelenjar paratiroid pada laki-laki diobati dengan dosis tertinggi. sedikit peningkatan hiperplasia endometrium dan adenokarsinoma di-dosis tinggi betina hiperplasia: 270, 1369; adenokarsinoma: 070, 269 pada 0, 672 mg kg bb hari, masing-masing. LOEL non-neoplastik: 27 mg kg bb hari perubahan histologis dalam hati laki-laki tikus B6C3F1; 0, 500, 1500, 4000, 8000 ppm; est. 0, 90, 276, 742,1560 laki-laki; 0, 112, 336, 910, 1888 betina; Diet; 2 tahun studi Pemulihan; 0, 8000 ppm; est 0, 1377 laki-laki.; 0, 1501 betina; Diet; 78 minggu, diikuti oleh 26 minggu pemulihan Moore 1998b DINP-1 68515-48-0 peningkatan yang signifikan dalam kejadian karsinoma hepatoseluler di dua dosis tertinggi pada wanita dan pada dosis tertinggi pada laki-laki laki-laki: 1070, 867, 1066, 1765, 2070; betina: 170, 268, 568, 767, 1970 di 0, 90-112, 276-336, 742-910, 1560-1888 mg kg bb hari, masing-masing. peningkatan yang signifikan dalam insiden total neoplasma hati karsinoma dan adenoma pada wanita dari 336 mg kg bb hari dan pada laki-laki di dua dosis tertinggi laki-laki: 1670, 1367, 1866, 2865, 3170; betina: 370, 568, 1068, 1167, 3370 pada 0, 90 - 112, 276-336, 742-910, 1560-1888 mg kg bb hari, masing-masing. LOAEL non-neoplastik: 276-336 mg kg bb hari peningkatan bobot hati mutlak disertai dengan perubahan histopatologi di hati pada dosis tertinggi dan penurunan bobot badan betina; Meningkatkan kejadian massa hati dan penurunan bobot ginjal mutlak laki-laki studi Pemulihan: Peningkatan insiden total neoplasma hati pada kedua jenis kelamin. peningkatan insiden signifikan dari karsinoma pada wanita saja. Secara keseluruhan, dosis oral terendah terkait dengan peningkatan yang signifikan dalam insiden tumor 331-336 mg kg-bw per hari, berdasarkan peningkatan yang signifikan dalam tumor hepatoseluler pada tikus betina dan tikus, masing-masing Bio dinamika 1986; Moore et al . 1998b. 94 Dosis oral terendah dikaitkan dengan efek non-kanker kronis adalah 27 mg kg bb hari, berdasarkan perubahan histologis dalam hati tikus jantan terkena DINP dalam studi karsinogenisitas dua tahun Bio dinamika 1986; Namun, kejadian perubahan tersebut tidak berhubungan dengan dosis. Jumlah DINP CAS tidak disediakan dalam studi Bio dinamika; Namun, dilaporkan sebagai DINP-A 71549-78-5 dalam laporan penilaian risiko Komisi AS Keamanan Produk Konsumen 2010 Babich 1998. DINP-A memiliki komposisi isomer mirip dengan DINP-2 28553-12-0. Sebagai perbandingan, LOAEL dalam studi Lington adalah 152 - 184 mg kg bb hari berdasarkan juga pada efek hati pada tikus jantan dan betina terkena DINP-1. Menurut US CPSC 2010b, perbedaan potensi beracun antara Bio dinamika dan studi Lington mungkin karena perbedaan dalam seleksi dosis, perbedaan toksisitas antara dua bentuk DINP, dan atau penggunaan strain tikus yang berbeda . Sejak efek kanker non dalam studi Biodynamic 1986 tidak ditemukan dosis-terkait, LOAEL dari 152-184 mg kg-bw d NOAEL 15 - 18 mg kg-bw d dari Lington et al. 1997 studi dianggap lebih relevan. Genotoksisitas Dalam studi genotoxicity tersedia untuk DINP, hasil negatif yang diamati dalam tes mutasi bakteri, dengan dan tanpa aktivasi metabolik EG dan G Mason Research Institute 1980; Zeiger 1985; BASF 1986a; BASF 1995; Exxon Ilmu Biomedis 1996d; Mckee 2000. Hasil negatif juga diamati di in vitro tikus tes limfoma dan Cina Exxon Ilmu Biomedis 1996d; Mckee 2000. Hasil negatif juga diamati di in vitro tikus tes limfoma dan Cina Exxon Ilmu Biomedis 1996d; Mckee 2000. Hasil negatif juga diamati di in vitro tikus tes limfoma dan Cina hamster ovary CHO tes kromosom sel penyimpangan, dengan dan tanpa aktivasi metabolik EGandG Mason Research Institute 1981; Litton Bionetics 1985a; BASF 1986b; Hazleton 1986; Exxon Ilmu Biomedis 1996e; Mckee 2000. Selain itu, DINP tidak menginduksi perbaikan DNA terjadwal dalam hepatosit tikus primer Litton Bionetics 1981a. DINP juga diuji negatif dalam in vivo Bionetics 1981a. DINP juga diuji negatif dalam in vivo uji Sitogenetika dengan sumsum tulang tikus terkena oral selama 5 hari mikrobiologi asosiasi 1981d dan dalam in uji Sitogenetika dengan sumsum tulang tikus terkena oral selama 5 hari mikrobiologi asosiasi 1981d dan dalam in vivo tikus mikronukleus uji di mana CD-1 tikus di mana diberikan sampai dengan 2000 mg DINP kg-bw per hari oleh vivo tikus mikronukleus uji di mana CD-1 tikus di mana diberikan sampai dengan 2000 mg DINP kg-bw per hari oleh gavage oral untuk 2 hari McKee et al. 2000. Di in vitro Studi transformasi Balb c 3T3 sel, DINP terbukti positif tanpa aktivasi metabolik di salah 2000. Di in vitro Studi transformasi Balb c 3T3 sel, DINP terbukti positif tanpa aktivasi metabolik di salah 2000. Di in vitro Studi transformasi Balb c 3T3 sel, DINP terbukti positif tanpa aktivasi metabolik di salah satu dari tujuh studi Mikrobiologi Associates 1981a, b, c; Litton Bionetics 1981b, c; mikrobiologi Associates 1982; Litton Bionetics 1985b.

9.2.2.6 Efek sistemik lainnya: bukti pada manusia