Pengetahuan Rokok Tingkat Pengetahuan Mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Stambuk 2013-2015 terhadap Radikal Bebas yang Terkandung dalam Rokok pada Tahun2016

2.2 Pengetahuan

Pengetahuan kognitif merupakan hal yang sangat penting dalam pembentukan perilaku seseorang overt behavior karena perilaku yang didasari oleh pengetahuan. 10 Menurut Notoatmodjo, pengetahuan dicakup dalam pengetahuan kognitif mempunyai 6 tingkat yaitu : 1. Tahu know, diartikan sebagai mengingat suatu materi yang telah dipelajari sebelumnya. Termasuk di dalamnya adalah mengingat kembali recall terhadap suatu yang spesifik dari seluruh bahan yang dipelajari atau rangsangan yang diterima. 2. Memahami comprehension, dapat diartikan sebagai suatu bentuk kemampuan dalam Menjelaskan secara benar tentang objek yang diketahui, dan dapat mengintepretasikan materi tersebur secara tepat dan benar. 3. Aplikasi Application, diartikan sebagai kemampuan untuk menggunakan materi yang telah dipelajari pada suatu situasi atau kondisi nyata atau sebenarmya. 4. Analisis analysis, adalah suatu kemampuan untuk menjabarkan materi atau suatu objek ke dalam komponen-komponen, tetapi masih dalam satu struktur organisasi dan masih terkait satu sama lain. 5. Sintesis Synthesis, menunjukkan suatu bentuk kemampuan dalam meletakkan suatu menghubungkan bagian-bagian dalam suatu bentuk keseluruhan yang baru. 6. Evaluasi evaluation, berkaitan dengan kemampuan untuk melakukan justification atau penilaian terhadap suatu materi atau objek.

2.3 Rokok

2.3.1 Definisi

Menurut pasal 1 PP No.811999 Tentang Pengamanan Rokok Bagi Kesehatan bermaksud bahwa rokok adalah hasil olahan tembakau terbungkus atau bentuk lainnya yang dihasilkan dari tanaman Nicotina tabacum, Nicotina rustica dan spesies lainnya atau sintesisnya yang mengandung nikotin dan tar dengan atau bahan tambahan. Rokok merupakan salah satu zat adiktif yang bila digunakan mengakibatkan bahaya kesehatan bagi individu maupun masyarakat. 11 6

2.3.2 Jenis Rokok

Menurut Pradila Desty Sari, terdapat tiga jenis rokok : 12 - Rokok putih: isinya hanya bahan tembakau.. - Rokok kretek: isinya adalah bahan tembakau dan cengkeh - Rokok klembek: isinya adalah tembakau, cengkeh dan kemenyan.

2.3.3 Tipe Perokok

Tipe perokok bisa bibagi menjadi3 yaitu : 13 - Perokok pasif Asap rokok yang dihirup dikategorikan menjadi perokok pasif atau dikatakan second hand smoker. Perokok pasif adalah orang-orang yang tidak merokok tetapi terpaksa menghisap asap rokok dari lingkungan mereka dan mempunyai risiko yang tinggi bagi kanker paru-paru, jantung koroner dan gangguan pernafasan. - Perokok aktif Perokok aktif adalah orang yang langsung mengonsumsi atau menghisap rokok dan dapat mengalami gejala seperti pembentukan lendir yang berlebihan pada saluran napas, batuk, iritasi paru-paru, nyeri dada serta tidak nyaman di dada.Nyeri dada pada perokok aktif bisa dijadikan indikator bahwa seseorang itu terkena penyakit jantung. - Third-hand smoker. Third-hand smoker merupakan gas atau partikel beracun yang tersisa dari asap rokokyang bisa bertahan selama berjam-jam pada rambut, pakaian, perabut, dinding, gorden, karpet dan lantai yang bisa menyebabkan keganasan. 14 2.3.4 Kandungan Rokok Tembakau adalah zat, komponen, dan bahan baku yang bila disatukan membuat produk tembakau siap untuk digunakan. Bahan-bahan rokok terdiri dari daun tembakau olahan, pembungkus rokok dan filter, pengelolahan dan sisa zat berikut penyimpanan dan pengelolahan daun tembakau, zat yang bermigrasi dari bahan kemasan ke dalam produk dan zat sengaja ditambahkan untuk 7 meningkatkan daya tarik produk kepada konsumen. Bahandengan pengecualian air, yang ditambahkan selama pembuatan produk tembakau, termasuk pengawet, perasa dan alat bantu pengelolahan disebut aditif. 15 Zat kimia yang terkandung dalam rokok dan asap rokok adalah : 1. Nikotin Nikotin menyebabkan perangsangan sistem saraf simpatis di dalam tubuh. Pelepasan adrenalin yaitu perangsangan saraf simpatis menyebabkan peningkatan denyut jantung, tekanan darah, kebutuhan oksigen jantung, dan gangguan irama jantung. Nikotin juga mengaktifkan trombosit yang berisiko pada timbulnya adhesi trombosit ke dinding pembuluh darah termasuk pembuluh darah jantung. 16 2. Tar Tar merupakan zat karsinogenik karena ampas tar tersimpan dalam saluran nafas yang akan mengubah struktur dan fungsi saluran nafas dan jaringan paru. Sel mukosa membesar yaitu hipertrofi dan kelenjar mucus akan bertambah banyak yaitu hiperplasiaakan terjadi pada saluran nafas besar. Pada saluran napas kecil akan terjadi peradangan ringan hingga penyempitan akibat bertambahnya sel dan penumpukan lendir. Terjadi peningkatan jumlah sel radang dan kerusakan alveoli pada jaringan paru-paru. 17 3. Karbonmonoksida Karbon monoksida merupakan sejenis gas yang tidak berbauyang dihasilkan dari pembakaran zat arang atau karbon yang tidak sempurna. Gas ini memiliki sifat racun yang dapat mengurangi kemampuan membawa oksigen karena unsur ini memiliki kemampuan yang cepat untuk bersenyawa dengan hemoglobin sehingga menggangu ikatan oksigen dan hemoglobin dan mengakibatkan suplai oksigen ke seluruh tubuh berkurang. 18 8 4. Arsenik Arsenik merupakan unsur kimia yang digunakan untuk membunuh serangga. 15 5. Nitrogen oksida Nitrogen oksidamenggangu saluran pernafasan dan merangsang kerusakan dan perubahan kulit tubuh. 16 6. Ammonium karbonat Ammonium karbonat membentuk plak kuning pada permukaan lidah dan menggangu perasa yang terdapat dipermukaan lidah dan kelenjar makanan. 15 7. Ammonia Ammonia terdiri dari nitrogen dan hidrogen. Ammonia merupakan gas yang tidak berwarna, mempunyai bau yang tajam dan sangat merangsang. Ammonia amat mudah memasuki sel tubuh. 19 8. Asam format Asam format merupakan cairan yang tidak berwarna yang bergerak bebas dan dapat mengakibatkan kulit melepuh.Cairan inibaunya menusuk dan sangat tajam.Zat ini dapat menyebabkan seseorang seperti merasa digigit semut. Peningkatan zat ini di dalam darah akan menyebabkan pernafasan yang cepat. 20 9. Acrolein Zat ini diperoleh dengan pengambilan cairan dari gliserol dengan metodepengeringan. Zat ini mengandung sedikit kadar alkohol dan sangat menggangu bagi kesehatan. 15 10. Sianida hidrogen Sianida hidrogen merupakan gas yang tidak berbau, berwarna dan tidak memiliki rasa.Zat ini sangat efisien menghalangi pernapasan, mudah terbakar dan paling ringan. Sianida merupakan zat yang mengandungi racun yang sangat berbahaya. 15 9 11. Nitrous oksida Bila nitrous oksida dihisap dapat menyebabkan hilangnya kesadaran dan mengakibatkan rasa sakit. Gas tersebut tidak berwarna. 21 12. Formaldehid Zat yang banyak digunakan di laboratorium yaitu formalin. 19 13. Phenol Campuran yang terdiri dari kristal yang dihasilkandari destilasi beberapa zat organik seperti kayu dan arang. Phenol terikat dengan protein dan menghalangi aktivitas enzim. 20 14. Methanol Methanol adalah sejenis cairan ringan yang gampang menguap dan mudah terbakar. Mengonsumsi methanol dengan mengisap atau meminum dapat mengakibatkan kebutaan dan kematian. 15 15. Radikal bebas Pada rokok dan asap rokok terkandung berbagai jenis radikal bebas yang sangat berbahaya bagi tubuh dalam fase gas seperti hidrokarbon, nitrit oxide, hidrogen sianida dan lain-lain. 15 2.4 Radikal Bebas 2.4.1 Definisi Radikal bebas adalah suatu molekul, atom dan beberapa atom yang mempunyai satu atau lebih elektron tidak berpasangan pada orbit luarnya sehingga bersifat sangat reaktif serta molekul ini sangat labil dan mudah membentuk senyawa baru. Terdapat berbagai macam radikal bebas sebagai turunan dari karbon C dan nitrogen N tetapi yang paling banyak diketahui adalah radikal oksigen O. Keadaan peningkatan kadar radikal bebas disebut oksidatif karena radikal bebas merupakan senyawa toksik yang berpotensi besar merusak sel, jaringan dan organ. 6,22 10

2.4.2 Pembentukan Radikal Bebas

Dalam sebuah atom terdiri dari neukleus, proton yang bermuatan positif dan elektron yang bermuatan negatif. Jumlah proton dalam nukleus akan menentukan jumlah elektron yang mengelilingi atom tersebut. Untuk membentuk sebuah molekul elektron akan berperan untuk menggabungkan atom-atomnya. Elektron mengorbit atom dalam satu atau lebih lapisan. Lapisan pertama akan memiliki 2 elektron, lapisan kedua dan seterusnya akan memiliki 8 elektron. Gambaran struktur yang penting dalam suatu atom dalam menentukan sifat kimianya adalah jumlah elektron pada lapisan yang terluar pada atom tersebut. Sebuah atom akan selalu mencoba untuk melengkapi lapisan terluar untuk mencapai keadaan stabilitas maksimum dengan 2 cara, yaitu : 2 - Menambahkan atau mengurangi elektron untuk mengisi atau mengosongkan lapisan luarnya. - Membagi elektron-elektronnya dengan cara bergabung bersama atom yang lain dalam rangka melengkapi lapisan luarnya. Radikal bebas akan segera berikatan dengan bahan sekitarnya karena tidak dapat mempertahankan bentuk aslinya dalam waktu yang lama. Molekul stabil yang terdekat akan diserang oleh radikal bebas dengan mengambil elektronnya dan zat yang terambil elektronnya akan menjadi radikal bebas juga sehingga akan memulai suatu reaksi berantai yang akhirnya akan terjadi kerusakan pada sel tersebut. 22 11 Gambar 2.1 Stuktur Kimia Radikal Bebas Radikal bebas diproduksi dalam sel melalui reaksi pemindahan elektron dengan menggunakan mediator enzimatik atau non-enzimatik.Produksi radikal bebas dalam sel dapat terjadi secara rutin di mana superoksida yang dihasilkan melalui aktivasi fagosit dan reaksi katalisa seperti ribonukleotida reduktase sebagai reaksi terhadap rangsangan.Pembentukan melalui rangsangan adalah kebocoran superoksida, hidrogen peroksida dan reactive oxygen spesies ROS lainnya pada saat bertemu dengan bakteri dan fagosit teraktivasi. Dalam kondisi seperti radiasi ion, sinar ultraviolet, dan paparan energi tinggi lainnya, radikal bebas akan dihasilkan sangat berlebihan. 22,23 Gambar 2.2 Sistem Oksigen Aktif 12

2.4.3 Sumber Radikal Bebas

Radikal bebas dapat berasal dari dalam tubuh dengan 2 cara yaitu:  Endogen dari dalam tubuh - Autooksidasi merupakan produk dari proses metabolisme aerobik. Autooksidasi dari molekul menghasilkan reduksi dari oksigen di radikal dan oembentukan kelompok reaktif oksigen. Bentuk awal radikal adalah superoksida. Molekul yang mengalami autooksidasi berasal dari katekolamin, hemoglobin, mioglobin, sitokrom C yang terinduksi, dan thiol. 22 - Oksidasi enzimatik adalah suatu enzim yang mampu menghasilkan radikal bebas dalam jumlah yang cukup bermakna, meliput xanthine oxidase activated in ischemia-reperfusion, prostaglandin synthase, lipoxygenase, aldehyde oxidase, dan amino acid oxidase. 23 - Respiratory burst, saat terjadi infeksi oleh bakteri maka sistem imun akan teraktivasi sehingga terjadi pengeluaran enzim NADPH- oxidase. Teraktivasinya enzim ini akan memicu terjadinya respiratory burst yaitu penggunaan oksigen dalam jumlah tinggi selama proses fagositosis berlangsung. Kadar oksigen yang tinggi dalam tubuh yaitu 70 hingga 90 ini akan menyebabkan terbentuknya radikal bebas superoksida oleh membran sel. 24 Radikal bebas terbentuk sebagai respon normal dari rantai peristiwa biokimia dalam tubuh. Radikal bebas dapat timbul melalui beberapa mekanisme seperti : 25 - Aktivitas oksidasi seperti siklo oksigenase, lipoksigenase, dehydrogenase dan peroksidase. - Auto-oksidasi. - Sistem transport elektron.  Eksogen dari luar tubuh - Obat-obatan, beberapa jenis obat dapat meningkatkan produksi radikal bebas dalam bentuk peningkatan tekanan oksigen. Bahan- bahan tersebut bereaksi bersama hiperoksida dapat mempercepat tingkat kerusakan sel. Antibiotik kelompok quinoid atau berikatan 13 14 logam untuk aktivitasnya nitroflurantoin, obat kanker seperti bleomycin, antracyclines adriamycin, dan methotrexate, yang memiliki aktivitas pro-oksidan adalah bahan yang termasuk didalamnya. 23 - Radiasi, radioterapi memungkinkan terjadinya kerusakan jaringan yang disebabkan oleh radikal bebas. Radiasi elektromagnetik seperti sinar X, sinar gamma dan radiasi partikel seperti partikel elektron, proton, neutron, alfa dan beta menghasilkan radikal primer dengan cara memindahkan energinya pada komponen seluler seperti air. Radikal primer tersebut dapat mengalami reaksi sekunder bersama oksigen yang terurai atau bersama cairan seluler. 26 - Rokok dan asap rokok, oksidan dalam rokok mempunyai jumlah yang cukup untuk memainkan peranan yang besar terjadinya kerusakan saluran pernapasan. Oksidan asap tembakau menghabiskan antioksidan intraseluler dalam sel paru secara in- vivomelalui mekanisme yang dikaitkan terhadap tekanan oksidan. Diperkirakan bahwa tiap hisapan rokok mempunyai bahan oksidan dalam jumlah yang sangat besar, meliputi aldehida, epoxide, peroxide, dan bahan lain seperti nitrat oksida, radikal peroksida yang mengandung karbon dan terdapat dalam fase gas, serta berbagai jenis radikal bebas lainnya yang dapat menyebabkan berbagai jenis kerusakan di dalam tubuh. Contoh radikal bebas dalam fase tar meliputi semiquinone moieties yang dihasilkan dari bermacam- macam quinine dan hydroquinine. Perdarahan kecil berulang merupakan penyebab yang sangat mungkin dari deposisi besi dalam jaringan perokok. Besi dalam rokok juga dapat memicu pembentukan radikal hidroksil yang mematikan dari hidrogen peroksida dan juga ditemukan bahwa perokok mengalami peningkatan neutrofil dalam saluran nafas bawah yang memiliki kontribusi pada peningkatan konsentrasi radikal bebas yang telah ada sebelumnya. Pada proses inflamasi akan dikeluarkan mediator radang, neutrofil. 24 15

2.4.4 Jenis radikal bebas

Radikal bebas yang penting dalam tubuh adalah radikal derivate dari oksigen yang disebut ROS. Adapun kelompok oksigen reaktif adalah radikal superoksida, radikal hidroksil, radikal peroksil,hydrogen peroksida, oksigen tunggal, nitrit oksida, asam hipoklor dan lipid peroksida. 25 Dari berbagai jenis radikal bebas seperti yang telah dinyatakan di atas, terdapat molekul-molekul yang bersifat sangat reaktif dan sangat potensial merusak jaringan.Molekul tersebut adalah radikal siperoksida, hidrogen peroksida dan radikal hidroksil. Radikal hidroksil bersifat sangat toksik dengan masa hidup yang sangat singkat. 22

2.4.5 Dampak radikal bebas dalam rokok

Produksi radikal bebas dan antioksidan yang tidak seimbang akan menyebabkan kerusakan makromolekuler, termasuk protein, lipid dan DNA atessahin. Pengurusan oleh sel radikal bebas reaktif didahului oleh merusakan membrane sel antara lain mengubah fluiditas, struktur dan fungsi membran sel. Jika terus menerus dihasilkan, maka akan terjadi kerusakan lokal dan disfungsi organ tertentu. 27 2.5 Radikal Bebas dan Penyakit Terdapat beberapa penyakit atau kelainan yang dapat ditimbulkan oleh radikal bebas yang terkandung dalam rokok. Antaranya adalah: 25 1. Kelainan pada DNA dan keganasan 2. Penyakit saluran pernapasan 3. Kelainan kardiovaskuler 4. Penuaan dini 5. Kelainan neurodegeneratif 6. Peradangan sendi 7. Diabetes 16

2.5.1 Kelainan pada DNA dan Keganasan

DNA adalah sasaran utama radikal bebas. Jenis-jenis kerusakan dengan pelbagai penyebab dan termasuk pemecahan tali DNA, pelbagai bentuk kerusakan asas menghasilkan produk seperti 8-hydroxyguanosine, thymine glycol atau abasic sites, kerusakan pada deoxyribose sugar dan juga pada DNA protein cross links. Kerusakan ini boleh menyebabkan mutasi yang boleh diwarisi perubahan dalam DNA yang dapat menghasilkan kanker dalam sel-sel somatik atau kecacatan janin dalam germ cell. Penglibatan radikal bebas dengan penindas tumor gen dan proto- onkogen mencadangkan peranan mereka dalam perkembangan kanker manusia yang berbeza. Kanker terbentuk melalui pengumpulan perubahan genetik. Ejen yang menginisiasikannya adalah mengkonsumsi tembakau secara merokok atau mengunyah, sinar ultraviolet UV dari cahaya matahari, radiasi, virus, pencemaran bahan kimia dan lain-lain.Antara ejen yang mendorong adalah hormon. Contohnya, androgen bagi kanker prostat, estrogen bagi kanker payudara dan kanker ovari.Peradangan menyebabkan iNOS inducible nitric oxide synthase. Ini menginisiasikan keganasan. 28,29 Pelbagai faktor pemakanan boleh bertindak sebagai antioksidan dan menghambat proses perkembangan kanker dan mengurangkan risiko kanker. Beberapa di antara vitamin A, C, E, beta-catotene dan mikronutrien seperti antioksidan dan anticarcinogen. Chemopreventive phytochemicals bisa menyekat perkembangan atau balikan tingkat promosi keganasan yang bertingkat.Mereka bisa juga menghambat atau melambatkan perkembangan sel-sel pra-kanker dalam keganasan yang berbahaya. Banyak molekul yang berhubungan dengan keganasan yang berlaku di dalam cell-signaling pathways yang mengatur pembiakan sel. Salah satu komponen utama dari rangkaian intracellular-signalling yang mengekalkan homeostasis adalah golongan mitogenactivated protein kinases MAPKs. Banyak intracellular signal-transduction pathways penumpuan dengan pengaktifan daripada transkripso factor NF- ĸB dan AP1. Sebagai faktor- faktor ini pengantara kesan pleiotropic kedua rangsangan luaran dan dalaman dalam cellular-signalling mengalir ke bawah, mereka adalah sasaran utama pelbagai kelas chemopreventive phytochemicals. 28 17

2.5.2 Penyakit saluranPernafasan

Polisi udara akan mengakibatkan peroksidasi asam lemak tak jenuh pada dinding sel epitel saluran pernapasan dan mengakibatkan sekresi berbagai prostaglandin dan lekotrin. Terjadinya sintesa mediator inflamasi interleukin IL- 1, IL- 8 dan TNFα yang akan meningkatkan proses inflamasi dan mengakibatkan pembentuan ROS sekunder semakim banyak. Selanjutnya terjadi perubahan struktur protein sel yang mengakibatkan perubahan antigenisitas dan respon imun. Seiring dengan itu, akan timbul aktivasi sel-sel mast, rangsangan untuk sekresi lender, gangguan fungsi beta-adreno-reseptor di kontriksi otot-otot polos bronkeolus. Seluruh kelainan ini akan mempermudahkan terjadinya akumulasi sekrit yang segera akan disusul dengan infeksi sekunder dan akan berdatangan berbagai sel-sel radang yang mengakibatkan terjadinya proses inflamasi setempat seterusnya. Stress oksidatif setempat yang terjadi akan mengakibatkan terjadinya prosesdan akan berdatangan berbagai sel-sel radang yang mengakibatkan terjadinya proses inflamasi setempat seterusnya. Stress oksidatif setempat yang terjadi akan mengakibatkan inaktivasi antiprotease, sehingga efek enzim proteolitik elastase dan kolafenase yang disintesa netrofil akan menjadi dominan yang akibat akhir peningkatan destruksi jaringan elastis maupun kolagen dari paru.Cairan bilasan bronkus pada perokok dengan bronchitis kronis secara significant mengandung jauh lebih banyak derivat-derivat methionine yang telah mengalami oksidasi dan ini menunjukkan ROS setempat yang berlebihan. 28 Pada penderita penyakit paru obstruktif kronik PPOK dan asma mengandungihydrogen preoxideH 2 O 2 pada udara ekspirasi yang jauh lebih banyak daripada orang normal secara signifikan. ROS yang berlebihan ini berasal dari sumber eksogen seperti asap rokok. Kanker paru ditemukan lebih banyak pada perokok dari mereka yang bukan perokok dan ini dikarenakan ROS yang berlebihan akan dapat mematahkan struktur molekul DNA serta merusak dinding sel, struktur protein dan berbagai enzim sehingga mengakibatkan mudahnya timbul mutasi-mutasi yang tidak dikehendaki. 29 18

2.5.3 Kelainan Kardiovaskular

Dalam endothelium pembuluh darah, radikal bebas NO.dihasilkan dari arginine oleh nitric oxide synthase NOS dengan mengkonversi subtract L- arginine ke L-citrulline. L-Arg+O 2 +NADPH NO . + citrulline Reaksi membutuhkan calmodulin, NADPH dan tetrahydrobiopterin BH4 sebagai kofaktor. Di bawah kondisi yang normal, NO•bersifat pelindung terhadap adhesi trombosit dan leukosit, anti-inflammasi, anti-poliferasi dan mengatur ekspresi dan sintesis matriks ekstraselular protein.Ini menghambat faktor redoks transkripsi yang sensitif. Disfungsi endotel dapat disebabkan karena ekspresi gen diubah sebagai produk dari interaksi gen dengan lingkungan seperti kekurangan gizi ibu pada janin. Gene yang bertanggungjawab untuk ini adalah endothelial nitric oxide synthaseeNOS. 29 Kerusakan oksidatif komponen kolestrol low-density lipoprotein LDL menyebabkan LDL teroksidasi oleh rantaian yang berurutan.Ini menginduksi disfungsi endotel, yang menyebabkan peradangan sewaktu atherosclerosis. Stres oksidatif yang terlibat dalam kondisi klinis lainnya adalah seperti merokok, advanced glycation end-products AGEs pada diabetes mellitusdan sebagainya mengintensif disfungsi endotel. 28 eNOS secara konstitutif yang dapat menghasilkan kedua NO dan O 2 . Menurut alasan yang telah dinyatakan sebelumnya, ROS diproduksi dengan peningkatan konsentrasi Ca2+ dalam sel endotel. Pada pasien hipertensi, terjadi peningkatan angiotensin II yang menengahi O 2 produksi melalui oksidasi membrane NADPNADPH oksidase.dan meningkatkan lipid peroksidation oleh peningkatan kadar isoprostanes F 2 .O 2 • yang berlebihan diproduksi pengumpulan NO• untuk membentuk kerusakan tinggi spesies reaktif, peroxynitrate. Hal ini dapat dilemahkan oleh ikatan SOD pada permukaan sel endotel yang terluar yang melindungi NO dan O 2 . SOD mimic tempol telah menunjukkan untuk NOS 19 memulihkan vasodilatasi di arteriol aferen di eksperimen nefropati diabetik. Penipisan BH4 telah dihubungkan dengan disfungsi endotel pada hipertensi, diabetes mellitus dan aterosklerosis.Hal ini memainkan peranan yang penting dalam mengandalikan produksi NO dan O 2 in-vivo.Dalam resistensi insulin, metabolism bipoterin yang abnormal menyebabkan gangguan vasorelaksasi karena insulin merangsang sintesis BH 4 .Jadi disfungsi endotel dan resistensi insulin merupakan dasar hipertensi, diabetes tipe II dan atherosclerosis. Tindakan LDL yang telah dioksidasi sebagai pemicu untuk memulai peradangan endotel yang mengarah ke aterosklerosis dan thrombosis vaskular seperti serangan jantung dan stroke. Oksidasi LDL dan arterosklerosis dapat dihambat oleh gizi antioksidan. Pengkonsumsi makanan dengan kadar antioksidan yang tinggi menyebabkan insiden yang lebih rendah dari penyakit jantung koroner. 25,28

2.5.4 Penuaan Dini

Produksi mitokondria ROS dan kerusakan oksidatif pada hasil mitokondria DNA dalam penuaan dini.Peningkatan lemak pengoksidaan yang selanjutnya dalam membran selular yang disebabkan oleh tekanan oksidatif mengakibatkan asid lemak yang tidak jenuh.Sekatan kalori adalah satu-satunya cara mengurangkan penuaan dini dan mempunyai banyak kesan yang baik kepada otak. Kebocoran radikal bebas daripada rantaian pengangkutan elektron dikurangkan di sekatan kalori.Peningkatan tahap pertahanan mekanisme terhadap tekanan oksidatif bisa memperpanjangkan waktu hidup sesuatu organisme. 29

2.5.5 Kelainan neurodegeneratif

Jaringan saraf termasuk otak sangat rentan bagi kerusakan radikal bebas karena kandungan lemak yang tinggi terutamanya asam lemak tak jenuh ganda. Pada penyakit alzheimer peningkatan tahap stres oksidatif berlangsung. Perubahan dalam kadar enzim antioksidan seperti katalase dan CuZn- dan Mn- SOD pada neuron pada pasien alzheimer konsisten yang mengalami peningkatan stres. Peningkatan berlaku pada oksidasi protein dan nitrasi protein pada kekusutan neurofibrillary dan gumpalan neuritik. Peroksidasi lemak cukup luas 20 seperti diindikasikan oleh peningkatan kadar produk peroksidasi seperti 4- hidroksinonenal 4-HNE di cairan serebrospinal pasien alzheimer. Besi Fe2+ kemungkinan memberikan kontribusi bagi peningkatan peroksidasi lemak pasa alzheimer. Peroksidasi lemak mungkin mempromosikan kematian neuronal pada Alzheimer oleh beberapa mekanisme, termasuk penurunan fungsi membran ion- motive ATPases Na+K+-ATPase, pemindah glukosa dan pemindah glutamar. Peroksidasi lemak mengarah ke produksi aldehida 4-HNE yang muncul untuk mem ainkan peranan sentral dalam tindakan neurotoksik amyloid β-peptida. 28

2.5.6 Peradangan sendi

Peradangan sendi rheumatoid arthiritis adalah penyakit autoimun yang menyebabkan peradangan kronis pada sendi dan jaringan sekitar sendi dengan infiltrasi makrofag dan sel T diaktifkan. Patogenesis penyakit ini terkait dengan didominasi oleh pembentukan radikal bebas di lokasi peradangan. Cedera oksidatif dan status inflamasi dalam berbagai penyakit rematik dikonfirmasi oleh peningkatan kadar isoprostanes dan prostaglandin di serum dan cairan sinovial dibandingkan dengan control. Kondisi oksidatif pada jaringan sinovial juga terkait dengan insiden yang lebih tinggi dari mutasi p53. Sel T diisolasi dari cairan sinovial pasien dengan rheumatoid arthiritis, tanda-tanda menunjukkan penurunan kadar GSH intraselluler, impaired phosphorylation adaptor protein linker bagi aktivasi T-sel LAT. Migrasi monosit dan limfosit ke dalam rheumatoid arthritis sinovium dimedisasi oleh ekspresi abnormal beberapa molekul adhesi, ini dapat dijelaskan oleh induksi yang abnormal redox-sensitive signaling pathways. 29

2.5.7 Diabetes

Jumlah relatif yang kecil yaitu hanya 10 dari pasien yang menderita diabetes mellitus tipe 1 atau yang bergantung pada insulin diabetes.Namun, mayoritas pasien penyakit gula yang tidak bergantung pada insulin dan mampu memproduksi insulin, tetapi kekurangan respon selular mereka dan jenis diabetes ini disebut sebagai diabetes mellitus tipe 2.Penurunan penyerapan glukosa ke dalam otot dan jaringan adipose mengarah ke hiperglikemia ekstraseluler kronis yang mengakibatkan kerusakan jaringan dan komplikasi patofisiologis seperti 21 penyakit jantung, aterosklerosis, pembentukan katarak, kerusakan saraf perifer, retinopati dan lain-lain.Peningkatan stres oksidatif telah diajukan untuk menjadi salah satu penyebab utama hiperglikemia yang diinduksi komplikasi diabetes. Hiperglikemi pada suatu organisme merangsang pembentukan ROS dari berbagai sumber. 28,29 22 BAB 1 PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang