48 Penghambat pompa proton merupakan penghambat sekresi asam lambung lebih
kuat dari AH2. Obat ini bekerja di proses terakhir produksi asam lambung, lebih distal dari AMP. Saat ini yang digunakan di klinik adalah omeprazol, esomeprazol,
lansoprazol, rabeprazol dan pantoprazol. Perbedaan antara kelima sediaan tersebut adalah pada substitusi di cincin piridin danatau benzimidazol. Omeprazol adalah
campuran rasemik isomer R dan S. Esomeprazol adalah isomer S omeprazol S- omeprazol yang mengalami eliminasi lebih lambat dari R-omeprazol Tanu,
2007.
2.6.2 Farmakodinamik
Penghambat pompa proton adalah suatu prodrug yang membutuhkan suasana asam untuk aktivasinya. Setelah diabsorpsi dan masuk ke sirkulasi sistemik
obat ini akan berdifusi ke sel parietal lambung, terkumpul di kanalikuli sekretoar dan mengalami aktivasi disitu menjadi bentuk sulfonamid
tetrasiklik. Bentuk aktif ini berikatan dengan gugus sulfuhidril enzim H
+
, K
+
, ATPase enzim ini dikenal sebagai pompa proton dan berada di membran
apikal sel parietal. Ikatan ini menyebabkan terjadinya penghambatan enzim tersebut. Produksi asam lambung terhenti 80 sd 95, setelah
penghambatan pompa proton tersebut Tanu, 2007. Regulasi fisiologis dan farmakologi dari sekresi asam: basis terapi gangguan asam
dapat dilihat pada Gambar 2.9 di bawah ini.
49
Gambar 2.9 Regulasi fisiologis dan farmakologi dari sekresi asam: basis
terapi gangguan asam. Keterangan: Menunjukkan interaksi antara sel enterochromaffin-like ECL yang
mensekresikan histamin, sel parietal yang mensekresikan asam, dan sel epitel permukaan yang mensekresikan mukus dan bikarbonat
yang bersifat sitoprotektif. Jalur fisiologis, ditunjukkan dengan garis hitam, dapat bersifat stimulasi + atau penghambatan -. 1 dan 3
menandakan kemungkinan masukan dari postganglion serabut saraf kolinergik, sedangkan 2 menunjukkan masukan dari nervus vagus.
Sifat agonis dan masing-masing reseptor membrannya yaitu : reseptor asetilkolin Ach, muskarinik M, dan nikotinik N;
gastrin, reseptor kolesitokinin 2 CCK2; histamin HIST, reseptor H2; dan prostaglandin E2 PGE2, reseptor EP3. Aksi obat
ditunjukkan dengan garis terpisah. X yang berwarna biru menunjukkan target antagonis. Tulisan berwarna biru
menunjukkan obat-obat yang mengobati gangguan asam lambung. NSAIDs adalah obat-obat yang bersifat ulserogenik Brunton,
dkk., 2008. Tahap akhir sekresi ion hidrogen oleh sel parietal dicapai dengan enzim H
+
, K
+
- ATPase yang membantu sebagai pompa proton, yang menukarkan hidrogen dengan kalium. H
+
, K
+
- ATPase terletak pada membran apikal dan aparatus tubulovesikular sel parietal. Permukaan luminal enzim transmembran
50 tidak terlindung dari pH asam luminal lambung. Omeprazol, suatu inhibitor
khas dari H
+
, K
+
- ATPase sel parietal, telah terbukti luar biasa kuatnya dalam mengurangi sekresi asam lambung. Omeprazol, suatu benzimidazol
yang disubtitusikan mengikat pada H
+
, K
+
- ATPase, secara tidak reversibel menginaktifkan enzim itu. Omeprazol suatu basa lemah, ialah suatu prodrug
yang menjadi terkonsentrasi dalam lingkungan asam di bawah pH 4 menghasilkan ikatan gugus sulfur aktif yang membentuk disulfida kovalen
dengan H
+
, K
+
- ATPase, dengan demikian mendenaturasikan dan menginaktifkan enzim itu. Omeprazol selengkapnya memblokir sekresi
hambatan sekresi asam basal dan asam yang dirangsang. Obat ini menghasilkan penghambatan sekresi asam lambung, dengan sembuhnya
sekresi asam yang memerlukan sintesis enzim baru. Efek maksimum omeprazol terjadi dalam 2 jam, dengan 50 penghambatan maksimum
pada 24 jam dan lamanya penghambatan yang bertahan selama 72 jam. Dengan penentuan dosis sekali sehari dicapai suatu efek datar plateau
setelah 4 hari, dan setelah tidak dilanjutkan, aktivitas sekresi asam lambung kembali secara berangsur-angsur pada 3 sampai 5 hari Isselbacher,
2000. Penghambatan enzim H
+
, K
+
, ATPase pompa proton oleh omeprazol dan perubahan omeprazol menjadi sulfenamida dalam kanakuli sekretoar sel
parietal dapat dilihat pada Gambar 2.10 berikut ini.
51
Gambar 2.10 A. Penghambat enzim H
+
, K
+
, ATPase pompa proton; B. Perubahan omeprazol menjadi sulfenamida dalam kanakuli
sekretoar sel parietal. Keterangan: Sulfenamida berikatan secara kovalen dengan gugus sulfuhidril
pada pompa proton, dengan demikian dapat menghambat aktivitasnya secara irreversibel. Tiga penghambat pompa proton
lainnya mengalami perubahan yang sama Brunton, dkk., 2008. Penghambatan berlangsung lama antara 24-48 jam dan dapat menurunkan
sekresi asam lambung basal atau akibat stimulasi, lepas dari jenis perangsangan histamin, asetilkolin atau gastrin. Hambatan ini sifatnya ireversibel, produksi
asam baru dapat kembali setelah 3-4 hari pengobatan dihentikan Tanu, 2007.
2.6.3 Farmakokinetik
