Nina Karmila : Pengaruh Pemberian Warfarin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2010.
oleh adanya gangren. Sebanyak 11-41 akan meninggal dalam setahun setelah mengalami amputasi, 20–50 setelah 3 tahun pasca amputasi dan 39-68 setelah 5
tahun pasca amputasi.
8-10
Keadaan hiperkoagulasi pada diabetes berhubungan dengan peningkatan produksi faktor jaringan, suatu prokoagulan poten oleh sel endotel dan VSMS, serta
peningkatan faktor koagulasi plasma seperti faktor VII. Hiperglikemi juga berhubungan dengan penurunan kadar antikoagulan endogen seperti antitrombin dan
protein C, gangguan fungsi fibrinolitik, dan peningkatan produksi PAI-1.
10,25
Kelainan tersebut terlihat pada peningkatan viskositas darah dan fibrinogen. Peningkatan viskositas darah dan fibrinogen berkorelasi dengan abnormalitas Ankle
Brachial IndexABI pada pasien dengan Peripheral Arterial Disease PAD, dan peningkatan fibrinogen dan produk degradasinya berhubungan dengan perkembangan
dan komplikasi PAD.
25
Aktivasi koagulasi pada ulkus kaki diabetik juga dapat terjadi oleh karena adanya invasi mikroba pada dinding pembuluh darah atau adanya edema jaringan di
sekitar daerah luka.
36
Infeksi berperan penting pada perkembangan gangren.
37
2.4. Peranan warfarin
Warfarin anti koagulan oral diperkenalkan pertama kali pada tahun 1948. Obat ini bekerja dengan mempengaruhi sintesis faktor pembekuan darah tergantung
dari vitamin K seperti faktor pembekuan II, VII, IX dan X dan pembekuan protein induced by vitamin K absent or antagonist PIVKA.
11,12,38,39
Warfarin diabsorbsi diusus halus dan memasuki sirkulasi darah, dimetabolisme di mikrosom sel hati, dan akan menghambat kerja vitamin K.
Penghambatan kerja vitamin K meyebabkan penurunan sintesis faktor pembekuan II, VII, IX dan X serta pembentukan PIVKA.
11,12,39
Nina Karmila : Pengaruh Pemberian Warfarin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2010.
Warfarin termasuk ke dalam golongan obat antikoagulan yang dipakai untuk mencegah terjadinya trombosis.
39,40
Pemberian antikoagulan oral warfarin akan mempengaruhi kerja vitamin K pada sintesa faktor pembekuam II, VII, IX dan X di dalam sel hati. Menurut Deykin
dan Verstraete, kerja utama dari obat antikoagulan oral adalah menghambat kerja enzim epoksid reduktase, sehingga perubahan vitamin K epoksid menjadi vitamin K
terganggu, akibatnya terjadi penumpukan prekursor faktor-faktor tergantung vitamin K. Menurut Deykin, antikoagulan oral juga dapat menghambat vitamin K menjadi
vitamin K 1 hidrokuinon. Penghambatan kerja vitamin K menyebabkan terjadinya penurunan sintesis faktor II, VII, IX dan X.
11,40
Penurunan aktivitas faktor VII terjadi dalam 2 hari setelah pemberian antikoagulan oral dengan dosis yang besar. Diikuti penurunan faktor IX, X dab II
secara berturut-turut. Setelah pemakaian selama 7 hari aktivitas ke 4 pembekuan tersebut akan sangat rendah di dalam darah.
11
Warfarin mempunyai rentang dosis terapi yang sempit. Dimana dosis inadekuat menyebabkan efikasi menurun, dan dosis yang berlebihan akan
menyebabkan perdarahan.
41,42
Crowther dkk membandingkan dosis inisial antara 5 mg 32 subjek dan 10 mg warfarin 21 subjek untuk mencapai target INR 2,0-3,0
setelah 5 hari perlakuan. Didapati 24 grup 10 mg dan 7 grup 5 mg mempunyai nilai INR 3,0 pada hari ke 4 perlakuan, yang memperbesar resiko perdarahan.
43
Raskob G dkk, membandingkan efek terapi warfarin dosis rendah 3 mg dengan aspirin 80 mg terhadap faktor VII yang teraktifasi pada 33 pasien penyakit
jantung koroner stabil. Didapati peningkatan mean INR dan penurunan faktor VII setelah 1 minggu perlakuan dengan p 0,05.
44.
Nina Karmila : Pengaruh Pemberian Warfarin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2010.
Hull dkk melaporkan bahwa terapi warfarin dengan intensitas moderat dengan hasil INR 2,0 – 3,0 adalah regimen yang sama efektif dibanding terapi
warfarin dengan intensitas tinggi INR 3,0 – 4,5 untuk mencegah tromboemboli vena rekuren. Terapi dengan intensitas moderat juga berhubungan dengan resiko
perdarahan yang lebih rendah.
45
Levine dkk, melaporkan bahwa menjaga rasio INR berkisar 1,3 – 1,9 menurunkan resiko untuk terjadinya tromboemboli vena sebanyak 85 , tanpa
meningkatkan resiko perdarahan.
46
Ridker dkk melaporkan profilaksis warfarin dengan target INR 1,5 – 2,0, lebih superior dibanding plasebo untuk mencegah
tromboemboli rekuren pada pasien yang telah mendapat terapi warfarin selama 3 bulan dengan intensitas konvensional target INR 2,0 – 3,0 , dimana tidak
didapatkan peningkatan signifikan untuk komplikasi perdarahan mayor.
47
Studi studi di AS dan Kanada menilai resiko dan keuntungan pemakaian warfarin dan dan aspirin untuk pencegahan stroke emboli pada pasien dengan fibrilasi
atrial tanpa kelainan valvular, seperti : SPAF The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation study, BAATAF The Boston Area Anticoagulation Trial in Atrial
Fibrillation study, SPINAF The Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation study dan AFASAK The Atrial Fibrillation, Aspirin, and
Anticoagulation study di Copenhagen. Studi – studi tersebut menyimpulkan bahwa terapi warfarin dengan target terapeutik INR 2,0 – 3,0 , mengurangi resiko stroke
sebanyak 79 , tanpa meningkatkan resiko perdarahan.
48,49
Nina Karmila : Pengaruh Pemberian Warfarin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2010.
Pada gambar 1 terlihat skema sistem koagulasi dan fibrinolisis.
Nina Karmila : Pengaruh Pemberian Warfarin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2010.
Gambar 2. Mekanisme kerja warfarin pada sistem koagulasi dan dalam lingkaran merah
Nina Karmila : Pengaruh Pemberian Warfarin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2010.
2.5. Pemeriksaan penyaring hemostasis
