2. Pelatihan
a. Seluruh personil yang terlibat dalam kegiatan pembuatan obat, hendaklah
dilatih mengenai kegiatan yang sesuai dengan tugasnya maupun mengenai prinsip CPOB.
b. Pelatihan hendaklah diberikan oleh orang yang ahli. Perhatian khusus
diberikan bagi mereka yang bekerja di daerah steril dan daerah bersih atau yang bekerja dengan bahan yang beresiko tinggi atau yang menimbulkan
sensitifitas. c.
Pelatihan mengenai CPOB dilakukan secara berkesinambungan dengan frekuensi yang memadai untuk menjamin agar personil terbiasa dengan
persyaratan CPOB. d.
Pelatihan CPOB dilaksanakan menurut program tertulis yang disetujui oleh manajer produksi dan pengawasan mutu.
e. Catatan pelatihan mengenai CPOB kepada personil hendaklah disimpan
dan efektivitas program pelatihan dan prestasi personil hendaklah dinilai secara berkala untuk menentukan apakah mereka telah memiliki
kualifikasi yang memadai untuk melaksanakan tugas yang diberikan.
2.4.3 Bangunan dan Fasilitas
Bangunan untuk pembuatan obat hendaklah memiliki ukuran, rancangan, konstruksi serta letak yang memadai agar memudahkan pelaksanaan kerja,
pembersihan dan pemeliharaan, tiap sarana kerja hendaklah memadai, sehingga setiap resiko terjadi kekeliruan, pencemaran silang dan berbagai kesalahan lain
yang dapat menurunkan mutu obat dapat dihindarkan. Hal-hal yang perlu diperhatikan antara lain:
Universitas Sumatera Utara
1. Lokasi bangunan hendaklah dapat mencegah terjadinya pencemaran dari
lingkungan sekelilingnya. Seperti pencemaran udara, tanah dan air maupun kegiatan di sekitarnya.
2. Bangunan dirancang dengan baik sehingga dapat terpelihara dan berfungsi
sebagaimana mestinya 3.
Saluran air limbah hendaklah cukup besar dan mempunyai bak kontrol serta ventilasi yang baik.
4. Tenaga listrik, suhu, kelembaban dan ventilasi harus tepat supaya tidak
mengakibatkan dampak yang merugikan baik secara langsung ataupun tidak langsung terhadap produk selama proses pembuatan dan penyimpanan.
2.4.4 Peralatan
Peralatan yang digunakan dalam pembuatan obat hendaklah memiliki rancangan bangunan dan konstruksi yang tepat, ukuran yang memadai serta
ditempatkan dengan tepat sehingga mutu setiap produk obat terjamin secara seragam dari bets ke bets serta untuk memudahkan pembersihan dan
perawatannya
1. Rancang Bangun dan Konstruksi
a. Peralatan yang digunakan tidak bereaksi atau menimbulkan akibat
terhadap bahan yang diolah. b.
Peralatan hendaklah mudah dibersihkan baik bagian dalam maupun bagian luarnya.
c. Peralatan yang digunakan untuk menimbang, mengukur, menguji dan
mencatat hendaklah diperiksa ketelitiannya secara teratur serta ditara
Universitas Sumatera Utara
menurut program dan prosedur yang tepat, hasil pemeriksaannya dicatat dan disimpan dengan baik.
d. Penyaring untuk cairan tidak boleh melepaskan serat ke dalam produk dan
tidak boleh mengandung asbes.
2. Pemasangan dan Penempatan
a. Peralatan hendaklah ditempatkan pada posisi yang tepat untuk
memperkecil pencemaran silang antar bahan.
b. Peralatan ditempatkan dengan jarak yang cukup renggang untuk
memberikan keleluasaan kerja.
c. Peralatan utama diberi nomor pengenal yang dipakai pada semua perintah
dan catatan pembuatan bets untuk menunjukkan unit atau alat tertentu.
d. Semua pipa, tangki, selubung hendaknya diberikan pelekat untuk
memperkecil kehilangan energi.
e. Saluran pipa yang menggunakan uap bertekanan hendaknya dilengkapi
dengan peralatan uap dan saluran pembuangan yang berfungsi dengan
baik.
f. Sistem-sistem penunjang hendaknya divalidasi untuk memastikan
fungsinya sesuai tujuannya. 3.
Pemeliharaan
a. Peralatan hendaknya dirawat sesuai jadwal yang tepat agar berfungsi
dengan baik dan mencegah pencemaran. b.
Prosedur-prosedur tertulis untuk peralatan dibuat dan dipatuhi. c.
Catatan pelaksanaan pemeliharaan pemakaian peralatan utama hendaklah dicatat dalam buku harian dan catatan untuk peralatan yang digunakan
Universitas Sumatera Utara
khusus untuk satu produk saja dapat dimasukkan ke catatan produksi bets produk tertentu.
2.4.5 Sanitasi dan Higiene
Tingkat sanitasi dan higiene yang tinggi hendaklah diterapkan pada setiap aspek pembuatan obat. Ruang lingkup sanitasi dan higiene meliputi personalia,
bangunan, peralatan dan perlengkapan, bahan produksi serta wadahnya dan setiap hal yang merupakan sumber pencemaran produk. Sumber pencemaran hendaknya
dihilangkan melalui suatu program sanitasi dan higiene yang menyeluruh dan terpadu.
1. Personalia
a. Semua personil hendaknya menjalani pemeriksaan kesehatan sebelum
maupun selama bekerja dan pemeriksaan mata secara berkala. b.
Semua personil hendaknya menerapkan higiene perorangan yang baik.
c. Tiap personil yang mengidap suatu penyakit yang dapat merugikan
kualitas produk, dilarang menangani bahan-bahan sampai pulih kembali.
d. Semua personil hendaknya melaporkan keadaan yang dapat merugikan
produk.
e. Hendaklah dihindari sentuhan langsung antara tangan dengan bahan
maupun produk.
f. Personil menggunakan pakaian pelindung untuk keamanan sendiri.
g. Hanya petugas yang berwenang saja diizinkan memasuki bangunan dan
fasilitas daerah terbatas.
h. Personil diinstruksikan agar mencuci tangan sebelum memasuki daerah
produksi.
Universitas Sumatera Utara
i. Personil dilarang merokok, makan dan minum di daerah produksi,
laboratorium dan daerah lain yang dapat merugikan produk.
j. Prosedur higiene perorangan hendaklah diberlakukan bagi semua personil.
2. Bangunan
a. Bangunan dirancang dengan tepat untuk memudahkan pelaksanaan
sanitasi. b.
Toilet dengan ventilasi yang baik tersedia dengan cukup. c.
Tempat penyimpanan pakaian memadai. d.
Tempat pencucian diletakkan di luar daerah steril. Bila mungkin hendaknya dilengkapi dengan suatu sistem yang baik.
e. Penyiapan, penyimpanan dan konsumsi makanan hendaknya dibatasi di
daerah khusus dan memenuhi standar kebersihan. f.
Sampah tidak boleh dibiarkan menumpuk dan dikumpulkan di dalam wadah yang sesuai.
g. Bahan pembersih tidak boleh mencemari peralatan dan bahan-bahan.
h. Ada prosedur tertulis yang menunjukkan penanggung jawab sanitasi dan
higiene serta menguraikan dengan cukup rinci mengenai jadwal, metode, peralatan dan bahan pembersih yang digunakan ataupun fasilitas-fasilitas
yang harus dibersihkan. Prosedur ini hendaklah dipatuhi oleh personil.
3. Peralatan
a. Peralatan hendaknya dibersihkan, dijaga dan disimpan dalam kondisi yang
bersih serta diperiksa kembali sebelum dipakai.
b. Pembersihan dilakukan dengan cara vakum atau basah dan sedapat
mungkin dihindari pencemaran produk.
Universitas Sumatera Utara
c. Pembersihan dan penyimpanan alat maupun bahan pembersih dilakukan
pada ruangan terpisah dari proses pengolahan.
d. Prosedur yang tertulis untuk pembersihan dan sanitasi hendaknya dibuat
dan dipatuhi.
e. Catatan pembersihan, sanitasi, sterilisasi, dan inspeksi hendaknya
disimpan.
4. Validasi dan Kehandalan Prosedur
Prosedur sanitasi-higiene divalidasi dan dievaluasi secara berkala untuk memastikan prosedur yang disusun cukup efektif dan selalu memenuhi
persyaratan.
2.4.6 Produksi
Produksi hendaklah dilaksanakan dengan prosedur yang telah ditetapkan serta dapat menjamin produk obat jadi memenuhi spesifikasi yang ditentukan.
1. Bahan Awal
a. Setiap bahan awal hendaklah memenuhi spesifikasi dan diberi label
dengan nama yang dinyatakan dalam spesifikasi sebelum dinyatakan lulus untuk digunakan.
b. Untuk setiap kiriman atau bets hendaklah diberi nomor rujukan yang
menunjukkan identitas yang jelas. c.
Saat penerimaan barang selalu dilakukan pemeriksaan visual tentang kondisi umum dan contoh untuk pengujian yang diambil oleh petugas
menggunakan metode yang disetujui oleh manajer pengawasan mutu. d.
Label dipasang oleh petugas yang ditunjuk oleh penanggung jawab pengawasan mutu.
Universitas Sumatera Utara
e. Persediaan awal hendaklah diperiksa dalam selang waktu tertentu.
f. Bahan awal yang tidak stabil oleh pengaruh suhu, hendaklah disimpan
pada ruangan dengan suhu udara yang dapat diatur. g.
Pengeluaran bahan awal dilakukan oleh petugas yang berwenang. h.
Semua bahan awal yang tidak memenuhi syarat diberi tanda silang, disimpan terpisah dan secepatnya dimusnahkan atau dikembalikan ke
pemasok.
2. Validasi Proses
a. Semua proses produksi divalidasi dengan tepat serta dilaksanakan sesuai
prosedur yang telah ditentukan dan hasilnya disimpan. b.
Sebelum suatu proses pengolahan induk diterapkan hendaklah dilakukan langkah-langkah untuk membuktikan kecocokan dengan pelaksanaan
produksi. c.
Perubahan peralatan atau bahan disertai dengan tindakan validasi ulang. d.
Proses dan prosedur yang kritis dievaluasi kembali secara rutin untuk memastikan bahwa proses dan prosedur tersebut tetap mampu memberikan
hasil yang diinginkan.
3. Pencemaran
Pencemaran kimiawi atau mikroba terhadap suatu obat yang dapat merugikan kesehatan atau mengurangi daya terapeutik maupun mempengaruhi kualitas
suatu produk, tidak dapat diterima.
4. Sistem Penomoran bets dan Lot
a. Sistem penomoran selanjutnya hendaklah saling berkaitan.
Universitas Sumatera Utara
b. Sistem penomoran hendaklah menjamin bahwa nomor tidak digunakan
secara berulang.
5. Penimbangan dan Penyerahan
a. Metode penanganan, penimbangan, perhitungan dan penyerahan bahan
dan produk tercakup dalam prosedur tertulis. b.
Semua pengeluaran bahan dan produk didokumentasikan. c.
Bahan dan produk yang boleh diserahkan hanya yang telah diluluskan oleh pengawasan mutu
d. Kapasitas, ketepatan dan ketelitian alat timbang hendaklah sesuai dengan
jumlah bahan. e.
Pada setiap penimbangan maupun pengukuran hendaklah dilakukan pembuktian kebenarannya, ketepatan identitas, dan jumlah bahan.
f. Kebersihan tempat penimbangan dan penyerahan bahan ataupun obat
hendaklah dijaga. g.
Penimbangan dan penyerahan hendaklah menggunakan peralatan yang cocok dan bersih.
h. Bahan baku produk yang diserahkan hendaknya diperiksa ulang.
6. Pengembalian
Semua bahan yang dikembalikan ke tempat penyimpanan hendaklah didokumentasikan dengan baik.
7. Pengolahan
a. Semua bahan dan peralatan yang dipakai hendaklah diperiksa terlebih
dahulu.
Universitas Sumatera Utara
b. Semua kegiatan pengolahan hendaklah mengikuti prosedur tertulis yang
telah ditentukan dan penyimpangan dilaporkan dengan alasan dan penjelasan.
c. Wadah dan penutup untuk bahan dan produk hendaklah selalu bersih.
d. Semua produk diberi label yang tepat dan dikarantina sampai diluluskan
oleh bagian pengawasan mutu. e.
Seluruh pengawasan dalam proses harus dicatat dengan teliti. f.
Hasil sesungguhnya hendaklah dicatat dan dicocokkan dengan hasil teoritis.
g. Bahan dan produk kering.
Penanganannya menimbulkan masalah debu, oleh karena itu perlu dipasang sistem penghisap debu untuk mencegah penyebarannya. Produk
hendaklah dilindungi dari pencemaran dan jangan sampai ada produk yang tertinggal di dalam peralatan.
h. Pencampuran dan granulasi.
Mesin pencampur, pengayak dan pengaduk dilengkapi dengan sistem pengendalian debu. Parameter operasional tercantum dalam Dokumen
Produksi Induk. Bahan yang beresiko tinggi digunakan kantong pelindung. Pada pembuatan dan penggunaan larutan atau suspensi dicegah terjadinya
pencemaran atau pertumbuhan mikroba. i.
Pencetakan tablet. Mesin dilengkapi dengan fasilitas pengendali debu yang memadai,
dilakukan pengendalian secara fisik, prosedur dan penandaan untuk menghindari campur aduk antar produk. Tersedianya alat timbang yang
Universitas Sumatera Utara
telah ditara. Tablet yang diambil untuk diuji tidak boleh dikembalikan dan tablet yang ditolak atau disingkirkan hendaklah ditempatkan dalam wadah
yang ditandai dengan jelas dan dicatat pada Catatan Pengolahan bets. m. Penyalutan
Udara yang dialirkan disaring dan memiliki mutu yang tepat dan larutan penyalut digunakan dengan cara yang dapat menekan pertumbuhan jasad
renik. n. Pengisian kapsul keras.
Kapsul kosong sebagai bahan awal, disimpan dalam kondisi yang baik. o. Pemberian tanda tablet bersalut dan kapsul.
Hendaklah dihindari terjadinya campur-baur selama proses pemberian tanda, pemeriksaan, pemilahan dan proses pengkilapan kapsul dan tablet
bersalut. Tinta yang digunakan untuk penandaan hendaklah tinta yang memenuhi persyaratan untuk bahan makanan.
p. Produk cair, krim dan salep.
Proses produksi produk cair, krim, dan salep terlindung dari pencemaran. Peralatan yang digunakan dirancang dan dipasang secara tepat sehingga
mudah untuk melakukan pembersihan. Kualitas kimiawi dan mikrobiologi air hendaklah diperiksa pada awal, sesudah penghentian dan pada akhir
proses pengisian untuk memastikan homogenitas produk.
8. Produk Steril
a. Cara produksi ada dua kategori yaitu aseptik dan sterilisasi akhir.
Universitas Sumatera Utara
b. Semua produk steril dibuat dengan kondisi yang terkendali dan dipantau
dengan teliti, diperlukan tindakan khusus untuk meyakinkan sterilisasi akhir.
c. Untuk membuat produk steril diperlukan ruangan terpisah yang dirancang
khusus. d.
Pembuatan produk steril memerlukan tiga kualitas ruangan yang berbeda yaitu ruang ganti pakaian, ruang bersih, dan ruang steril.
e. Kontaminasi jasad renik tidak melebihi nilai batas yang ditentukan.
f. Personalia.
Personil yang bekerja hendaklah dipilih dengan seksama. Standar higiene dan kebersihan perorangan sangat penting. Oleh karena itu semua personil
dilatih dalam bidang yang berkaitan dengan pembuatan produk steril. g.
Pakaian. Personil memakai pakaian khusus untuk daerah bersih dan steril. Pakaian
biasa dari luar tidak boleh dibawa ke dalam. Arloji, perhiasan dan kosmetika tidak boleh dipakai dalam ruangan bersih dan steril. Pakaian
ditangani dengan cepat dan pencucian terpisah sehingga tidak terkena cemaran.
h. Bangunan.
Bangunan untuk ruang steril dirancang khusus, ruangan diberi aliran udara bertekanan positif secara efektif melalui saringan. Permukaan kedap air
dan tidak retak. Tidak boleh ada bagian yang dapat terjadi penumpukan debu. Pipa-pipa dipasang dengan tepat. Saluran pembuangan terpisah dan
Universitas Sumatera Utara
bak cuci ditiadakan. Dan semua aspek yang memungkinkan pencemaran dihindari.
i. Peralatan dirancang dan dipasang dengan tepat dan mudah dibersihkan.
j. Pengolahan bahan awal dan produk dihindari dari pencemaran jasad renik,
baik sebelum dan sesudah sterilisasi.. k.
Sterilisasi dapat dilakukan dengan cara panas basah, panas kering, cara radiasi sesuai dengan masing-masing cara yang efektif.
Selain hal-hal di atas, masalah yang perlu diperhatikan adalah masalah air, penyelesaian produk steril, indikator biologis dan kimia, kesiapan jalur
pengemasan, pengawasan dalam proses, pelaksanaan pengemasan, produk pilihan, sisa produk dan obat jadi yang dikembalikan dari gudang pabrik, obat kembalian,
karantina obat jadi, pengawasan distribusi, penyimpanan bahan awal, produk antara, ruahan dan obat jadi, penyimpanan bahan baku dan bahan pengemas, serta
penyimpanan produk antara, produk ruahan dan obat jadi. Pembuatan obat berdasarkan kontrak hanya boleh diberikan kepada pabrik
yang sudah memiliki sertifikat CPOB dan disertai surat perjanjian yang merinci tugas dan tanggung jawab masing-masing pihak.
Pembuatan produk steril dilakukan di area bersih yang tingkat kebersihannya sesuai dengan standar kebersihan dengan udara yang telah
melewati filter dengan efisiensi yang sesuai. Pembuatan produk steril dibedakan menjadi 4 kelas :
Universitas Sumatera Utara
1. Kelas A
Zona untuk kegiatan yang beresiko tinggi, misalnya untuk zona pengisian ampul dan vial terbuka, penyambungan secara aseptik dan wadah tutup karet.
Kondisi ini umumnya dicapai dengan memasang Laminar Air Flow LAF. 2.
Kelas B Untuk pembuatan dan pengisian secara aseptik, kelas ini merupakan latar
belakang untuk zona kelas A. 3.
Kelas C dan D Area bersih untuk melakukan tahap pembuatan produk steril dengan tingkat
resiko yang lebih rendah.
2.4.7 Pengawasan Mutu
Pengawasan mutu merupakan bagian yang esensial dari cara pembuatan obat yang baik, agar tiap obat yang dibuat memenuhi persyaratan mutu yang
sesuai dengan tujuan penggunaannya. Hal-hal yang perlu dibicarakan dalam pengawasan mutu antara lain :
1. Pengawasan mutu
Pengawasan mutu hendaklah dirancang dengan tepat meliputi semua fungsi analisis yang dilakukan di laboratorium. Sistem dokumentasi dan prosedur
hendaklah menjamin bahwa pemeriksaan dilakukan dengan tepat. Tugas pokok pengawasan mutu meliputi penyusunan prosedur, penyiapan, instruksi,
menyusun rencana pengambilan contoh, meluluskan atau menolak bahan-bahan dan produk, meneliti catatan sebelum produk didistribusikan,
menetapkan tanggal kadaluwarsa, mengevaluasi pengujian ulang, menyetujui penunjukan pemasok, mengevaluasi keluhan, menyediakan baku pembanding,
Universitas Sumatera Utara
menyimpan catatan, mengevaluasi obat kembalian, ikut serta dalam program inspeksi diri dan memberikan rekomendasi untuk pembuatan obat oleh pihak
lain atas dasar kontrak. 2.
Laboratorium Laboratorium pengujian meliputi bangunan dan alat-alat penunjang yang
lengkap dan memadai, personalia yang terlatih dan bertanggung jawab, peralatan instrumen yang cocok untuk prosedur dan dikalibrasi secara berkala,
pereaksi dan media pembiakan yang sesuai, baku pembanding resmi yang sesuai dengan monografi yang bersangkutan, spesifikasi dan prosedur
pengujian yang divalidasi dengan fasilitas yang digunakan, catatan pengujian yang mencakup seluruh aspek yang diperlukan dan contoh pertinggal untuk
disimpan yang dipergunakan dalam pengujian selanjutnya. 3.
Validasi Bagian pengawasan mutu melakukan validasi terhadap prosedur penetapan
kadar dan penerapan alat-alat instrumen yang ada, serta memberi bantuan dalam pelaksanaan validasi di bagian produksi.
4. Pengawasan terhadap bahan awal, produk antara, produk ruahan dan obat jadi,
diperhatikan dalam hal spesifikasi, cara pengambilan contoh, pengujian terhadap bahan baku, pengemas, produk antara, produk ruahan dan obat jadi.
Uji sterilitas untuk produk steril, uji pirogenitas serta pengawasan lingkungan secara berkala terhadap mutu kimiawi dan mikrobiologi dari air dan
lingkungan produksi.
Universitas Sumatera Utara
5. Produksi-produksi dan perubahannya
Bagian pengawasan mutu ikut serta dalam pembuatan prosedur pengolahan induk dan prosedur pengemasan induk.
6. Peninjauan catatan produksi dan bets produk
Semua catatan produksi dan pengawasan tiap bets dilakukan oleh bagian pengawasan mutu dan bets yang menyimpang diselidiki secara tuntas.
7. Penelitian stabilitas
Penelitian dirancang untuk mengetahui stabilitas dari produk, dan program ini dipatuhi mencakup jumlah, kondisi penyimpanan dan metode pengujian.
Penelitian stabilitas dilakukan terhadap produk baru, kemasan baru, perubahan formula dan bets yang telah diluluskan.
8. Laboratorium luar
Seluruh hasil pengujian yang dilakukan oleh laboratorium lain di luar pabrik, tanggung jawab tetap berada di tangan pabrik. Sifat dan luas analisis
hendaknya disepakati dan persetujuan akhir merupakan wewenang pabrik yang bersangkutan.
9. Penilaian terhadap pemasok
Bagian pengawasan mutu bertanggung jawab menentukan pemasok yang dipercaya, yang sebelumnya dievaluasi dan diinspeksi bersama oleh bagian
pengawasan mutu, bagian produksi dan bagian pembelian secara berkala.
2.4.8 Inspeksi Diri
