menderita penyakit diabetes mellitus yang lebih besar dalam jangka waktu 5 sampai 10 tahun setelah melahirkan Woodley dan Wheland, 1995.
2.2 Streptozotocin STZ
Streptozotocin STZ adalah derivat N-mehyl-N-nitrosoureido D-glucosamine yang bersifat toksik terhadap sel β pankreas dan berfungsi untuk mensekresi insulin, sehingga
banyak digunakan untuk menginduksi diabetes pada hewan-hewan percobaan Pathak et al., 2008. Streptozotocin dapat digunakan untuk menginduksi DM tipe I dan tipe II yang
diaplikasikan pada saat hewan percobaan masih pada tahap neonatal. Setelah bermur 8-10 minggu, tikus yang diinjeksi dengan streptozotocin pada saat neonatal tersebut akan
menunjukkan gejala hiperglikemi a ringan dan hilangnya sensitivitas sel β terhadap glukosa
Szkudelski, 2001. Mekanisme kerja yang diitimbulkan dari streptozotocin bersifat toksik terha
dap sel β pankreas, struktur streptozotocin sangat mirip dengan molekul glukosa sehingga akan ditranspor ke dalam sel oleh glucose transporter 2 GLUT2 Schnedl et
al., 1994. Sedangkan GLUT2 itu sendiri akan memperantarai sel β dalam mengambil glukosa
dalam darah, sehingga streptozotocin akan ikut diambil melalui proses pengambilan glukosa tersebut Szkudelski,
2001. Pada rodensia GLUT2 diekspresikan dalam sel β pankreas, ginjal dan hati, sehingga dengan menurunnya ekspresi dari GLUT2 ini akan mencegah aksi
streptozotocin dalam menimbulkan diabetes. Berbeda dengan GLUT2, GLUT1 yang merupakan isoform dari GLUT2, mempunyai afinitas yang rendah bahkan tidak ada sama
sekali terhadap streptozotocin sebagai substansi pentranspor, sehingga GLUT1 yang banyak diekspresikan pada sel β pankreas manusia bersifat resisten terhadap sifat toksik yang
ditimbulkan oleh streptozotocin Thulesen et al., 1997. Mekanisme intraseluler dari streptozotocin
menimbulkan fragmentasi DNA pada sel β pankreas melalui pembentukan free alkylatig radicals yang akan menyebabkan turunnya
nukleotida seluler dan komponen-komponenn ya seperti NAD+ sehingga terjadi nekrosis sel β
pankreas Szkudelski, 2001. Dengan menggunakan terapi insulin, ekspresi GLUT2 dapat berkurang dan kebutuhan akan NAD+ juga akan menurun karena berkurangnya aktivitas sel
β Szkudelski 2001. Tingkat keparahan dan persistensi yang ditimbulkan oleh agen streptozotocin pada tikus rodensia sangat tergantung dari dosis dan jalur pemberiannya
Thulesen et al., 1997. Selain itu, strain dari tikus hewan percobaan juga mempunyai respon yang berbeda-beda terhadap pemberian streptozotocin dalam dosis tertentu Abeeleh
et al., 2009. Menurut Szkudelski 2001, injeksi streptozotocin secara intravena dengan dosis 40-60 mgkg berat badan, banyak digunakan untuk menginduksi diabetes mellitus tipe-1,
selain itu dapat juga digunakan dosis yang sama atau bahkan lebih secara intraperitoneal untuk menginduksi diabetes tipe 2.
Pemberian streptozotocin dengan dosis kurang dari 40 mgkg BB, tidak efektif untuk menginduksi diabetes. Berdasakan penelitian yang dilakukan oleh Thulesen 1997, dosis
injeksi streptozotocin sebanyak 45 mgkg BB, akan menyebabkan diabetes sementara atau singkat dan dapat kembali normal secara spontan, sedangkan dosis yang tinggi 60 mgkg BB,
akan menginduksi diabetes yang permanen pada hewan percobaan. Faktor lain yang mempengaruhi sensitivitas streptozotocin dalam menginduksi diabetes adalah strain dari tikus
atau hewan percoban yang digunakan Abeeleh et al., 2009. Menurut penelitian yang dilakukan oleh Abeeleh 2009, jenis tikus Sprague Dawley SD lebih peka terhadap injeksi
streptozotocin secara intraperitoneal, dibandingkan dengan tikus jenis nude nude rats dan
pada tikus Sprague Dawley SD menunjukkan konsentrasi glukosa yang tinggi pasca injeksi serta tingkat mortalitas yang tinggi dalam waktu yang singkat, sedangkan pada nude rats
tidak menunjukkan peningkatan glukosa darah yang signifikan pasca injeksi streptozotocin dan membutuhkan dosis injeksi ulang untuk meningkatkan kadar glukosa darahnya jika
gejala-gejala diabetes seperti: hiperglikemia, hipoinsulinemia polifagia, poliuria dan polidipsi
yang disertai dengan penurunan berat badan tampak dalam waktu 1 minggu hingga 10 hari, maka hal ini mengindikasikan kerusakan dari pulau langerhans pankreas yang bersifat
irreversible. Streptozotocin dapat merusak DNA sel-sel pulau pankreas dan menstimulasi sintesis
poli nuklear ADP-ribosa, NAD, dan NAP yang kemudian akan menghambat atau menghalangi sintesis proinsulin dan akhirnya menyebabkan diabetes. Streptozotocin juga
dapat mengaktifkan jenis-jenis oksigen seperti superoksida, hydrogen peroksida, dan radikal bebas. Pemberian injeksi streptozotocin 100 mgkg secara intraperitonial IP kepada
penderita DM-2, dapat menyebabkan hiperglikemia. Namun pemberian streptozotocin pada dosis rendah, yaitu 40 mgkg selama 5 hari mampu menyebabkan hiperglikemia yang
signifikan pada mingu ke-1. Hewan-hewan mengalami diabetes pada minggu ke-2 dan tetap dalam keadaan diabetes sampai minggu ke-5. Menurut Zhang 2008, pemberian injeksi 2
kali dengan dosis 30 mgkg dengan interval mingguan akan memberikan efek diabetes mellitus tipe 2. Injeksi dengan dosis 40 mgkg menunjukkan hasil terinduksinya mencit
diabetes melitus tipe 2, tetapi akan mengalami tipe 1 untuk beberapa minggu. Streptozotocin pada hewan coba dapat menginduksi perkembangan hiperglikemia yang lambat, kemudian
diikuti dengan penyusupan lymphocytic pulau pankreas lalu menyebar ke seluruh duktus pankreas. Selanjutnya limfosit akan menghancurkan sel beta dalam islet pankreas dan
akhirnya menyempurnakan terjadinya diabetes mellitus Wilson et al., 1998.
2.3 Buah Pare
