BIOKIMIA DAN FUNGSI VITAMIN B12

I. BIOKIMIA DAN FUNGSI VITAMIN B12

Vitamin B12 termasuk vitamin yang larut dalam air, merupakan bagian terbesar dari vitamin B komplek, dengan berat molekul lebih dari 1000. Vitamin B12 mempunyai struktur kimia yang besar dan sangat komplek dibandingkan vitamin lainnya. Vitamin B12 ini termasuk unik diantara vitamin lain karena mengandung ion logam yaitu cobalt. Untuk alasan ini cobalamin adalah istilah yang digunakan untuk merujuk senyawa yang mempunyai aktivitas vitamin B12. Nama yang lebih spesifik untuk vitamin B12 adalah cobalamin. Vitamin B12 terdiri dari cincin corrin corrin ring yang terbuat dari 4 “pyrroles” dengan atom cobalt pada pusat cincin Gambar 1. Vitamin B12 merupakan kristal berwarna merah, tahan panas, rusak diatas temperatur 210 C, dan tidak tahan sinar ultra violet FAOWHO2001; Coleman http:www.vegan-straight-edge.org.uk Gambar 1 Struktur vitamin B12 cobalamin Coleman http:www.vegan-straight-edge.org.uk Universitas Sumatera Utara Bentuk umum dari vitamin B12 adalah cyanocobalamin CN-Cbl, keberadaannya dalam tubuh sangat sedikit dan jumlahnya tidak tentu. Selain cyanocobalamin di alam ada 2 bentuk lain dari vitamin B12; yaitu hydroxycobalamin dan aquacobalamin, dimana hydroxyl dan air masing-masing terikat pada cobal. Bentuk sintetis buatan vitamin B12 yang terdapat dalam suplemen dan pangan fortifikasi adalah cyanocobalamin, dimana sianida terikat pada logam kobal. Ketiga bentuk vitamin B12 ini diaktifkan secara enzimatik menjadi methylcobalamin MetCbl dan adenosylcobalamin AdeCbl FAOWHO 2001; Higdon J 2003. Pada kondisi kekurangan gizi, enzim dalam tubuh akan terganggu bahkan ada yang rusak, yang menyebabkan penurunan kemampuan tubuh untuk mensintesis bentuk aktif vitamin B12 dari cyanocobalamin. Sebagian besar vitamin B12 disimpan dalam hati sebagai 5-deoxydenosylcobalamin 65-70 , hydroxycobalamin 20-30 , dan methylcobalamin 1-5. Bentuk dominan dalam plasma adalah methylcobalamin dengan kadar normal 135 - 425 pmolL Sauberlich HE 1999. Vitamin B12 berperan sebagai koenzim yang dibutuhkan beberapa reaksi biologis penting. Koenzim tersebut ada dua yaitu methylcobalamin yang terdapat dalam plasma, dan 5-deoxyadenosyl-cobalamin yang ditemukan dalam hati, sebagian besar jaringan tubuh, dan makanan Gibson 2005. Di dalam tubuh vitamin B12 berperan sebagai kofaktor untuk dua reaksi enzim. Pertama, vitamin B12 berperan sebagai kofaktor untuk enzim L-methilmalonyl-CoA mutase. Enzim L-methilmalonyl-CoA mutase membutuhkan adenosylcobalamin untuk mengubah L-methylmalonyl-CoA menjadi succinyl-CoA Gambar 2. Reaksi biokimia yang menghasilkan succinyl-CoA ini berperan penting dalam produksi energi dari lemak dan protein. Succinyl CoA juga diperlukan untuk sintesis hemoglobin yang merupakan pigmen pada sel darah merah sebagai pembawa oksigen keseluruh jaringan tubuh. Bila terjadi defisiensi vitamin B12, L-methylmalonyl-CoA tidak dapat dirubah menjadi succinyl-CoA sehingga terakumulasi dan akhirnya dipecah menjadi methylmalonic acid oleh suatu enzim hydrolase. Keberadaan methylmalonic acid dalam darah atau yang dikeluarkan melalui urin dapat merupakan indikator terjadinya kekurangan vitamin B12 Gibson 2005; Carmel R 2006; Herbert V 1996. Universitas Sumatera Utara Gambar 2 Peran vitamin B12 dalam metabolisme L-methylmalonyl-CoA menjadi succinyl-CoA Stabler SP et al 1997 Peran yang kedua dari vitamin B12 sebagai kofaktor untuk enzim methyonine synthase. Enzim ini membutuhkan methylcobalamin dan tergantung pada folat untuk mensintesis asam amino methyonine dari homocysteine. Methyonin dibutuhkan untuk sintesis S-adenosylmethionine suatu kelompok donor methyl yang berguna dalam reaksi biologi methylation, termasuk methylation DNA dan RNA Gambar 3. Bila reaksi ini rusak akan mempengaruhi pembentukan DNA yang akhirnya dapat menyebabkan anemia macrocytic megaloblastic Sauberlich HE 1999; Herbert V 1996; Carmel R 2006. Selain itu methylation DNA diperlukan untuk mencegah kanker. Oleh karena itu bila fungsi methionine synthase terganggu dapat menyebabkan penumpukan homocysteine yang dihubungkan dengan peningkatan risiko cardiovasculer. Vitamin B12 dibutuhkan untuk penyerapan folat, penyimpanan dan aktivasi untuk bentuk koenzim. Jadi vitamin B12 bekerja secara bersama dengan folat untuk mendukung replikasi seluler. Kekurangan salah satu vitamin ini dapat mempengaruhi fungsi keduanya. Peran yang unik juga ditemukan dari vitamin B12 yaitu dalam pembentukan myelin, suatu lapisan yang melindungi serat-serat Universitas Sumatera Utara syaraf. Kerusakan neurologi berhubungan dengan defisiensi vitamin B12 yang dapat terjadi tanpa dipengaruhi oleh kecukupan intake asam folat httpwww.northwestern.edu. Gambar 3 Peran vitamin B12 dalam metabolisme homocysteine menjadi methionine Stabler SP et al 1997 Fungsi utama vitamin B12 adalah dalam pembentukan sel-sel darah merah dan pemeliharaan kesehatan sistem syaraf. Vitamin B12 penting untuk sistesis DNA dengan cepat selama pembelahan sel pada jaringan dimana pembelahan sel berlangsung cepat, terutama jaringan sum-sum tulang yang bertanggungjawab untuk pembentukan sel darah merah Sauberlich HE 1999. Vitamin B12 berperan dalam berbagai reaksi seluler, dan mempunyai fungsi penting dalam metabolisme asam folat. Vitamin B12 diperlukan untuk merubah koenzim folat menjadi bentuk aktif yang dibutuhkan dalam reaksi-reaksi metabolisme penting seperti sintesis DNA. Tanpa vitamin B12 reaksi-reaksi yang membutuhkan bentuk aktif folat tidak akan terjadi dalam sel. Jadi, defisiensi vitamin B12 juga Universitas Sumatera Utara berperan dalam terjadinya defisiensi folat. Jika terjadi defisiensi vitamin B12, pembentukan DNA berkurang dan sel-sel darah merah tidak normal, disebut dengan kejadian megaloblas yang akhirnya menjadi anemia. Gejalanya meliputi keletihan, sesak nafas, kelesuan, pucat serta penurunan kekebalan tubuh terhadap infeksi. Gejala lain berupa penurunan rasa untuk makanan, luka pada lidah, dan gangguan menstruasi Wardlaw et al 1992. Fungsi vitamin B12 dalam pemeliharaan sistem syaraf dapat dijelaskan melalui perannya yang cukup penting dalam metabolisme asam lemak esensial untuk pemeliharaan myelin. Syaraf dikelilingi lapisan lemak dibungkus oleh kompleks protein yang disebut myelin. Komposisi myelin terdiri dari sekitar 80 lipid dan 20 protein. Defisiensi vitamin B12 dalam waktu lama dapat menyebabkan kerusakan sistem syaraf yang tidak dapat diperbaiki dan kemungkinan dapat menyebabkan kematian sel-sel syaraf Dhopeshwarkar 1983; http:www.parhealth.comdruginfo. Penelitian Pfeifer dan Lewis tahun 1979 yang mempelajari pengaruh pemberian diet rendah vitamin B12 pada tikus selama 20 minggu, mengungkapkan bahwa ketiadaan vitamin B12 dapat mengganggu perubahan linoleat menjadi PUFA rantai panjang 20:4 ω6 dan 22:5ω6. Penelitian lain menunjukkan bahwa kelainan genetik menyebabkan kerusakan transformasi vitamin B12 menjadi bentuk koenzim yang dilaporkan dari kematian seorang bayi berumur 2 tahun, dan terjadi retardasi mental yang berat pada anak perempuan yang meninggal pada usia 7 tahun Dhopeshwarkar 1983. Konsentrasi methionin yang rendah dapat terjadi bila vitamin B12 tidak ada. Perubahan konsentrasi ini akan menyebabkan berkurangnya aliran asam amino untuk pembentukan protein di otak. Hipotesis ini didukung oleh Gandy et al pada tahun 1973 melalui penelitiannya dengan memberikan “1-aminocyclopentane carboxyc acid” yang dapat mengganggu reaksi homocystein menjadi methionin pada tikus. Penelitian tersebut menunjukkan ketidaknormalan fungsi syaraf yang ditandai dengan kehilangan rasa, lumpuh, dan “demyelination spinal cord” Dhopeshwarkar 1983. Dari beberapa kasus tersebut Dhopeshwarkar menyimpulkan bahwa defisiensi vitamin B12 dapat menyebabkan kerusakan sistem syaraf pusat. Kerusakan tersebut meliputi pembentukan myelin yang tidak Universitas Sumatera Utara sempurna mulai dari sistem syaraf peripheral dan akhirnya pada sistem syaraf pusat. II. ABSORBSI VITAMIN B12 Penyerapan vitamin B12 dalam tubuh manusia termasuk unik diantara vitamin-vitamin lainnya. Penyerapan vitamin B12 berlangsung secara spesifik di ileum dan tergantung pada intrinsic factor IF suatu jenis protein yang diproduksi oleh sel-sel asam lambung dan berperan sebagai reseptor vitamin B12 Wardlaw et al 1992; Herbert V V 1996; WHO 2001; Robert C Brown DL 2003; Carmel R 2006. Setelah makanan masuk melalui mulut sampai ke lambung, vitamin B12 dalam pangan dipisahkan dari bahan-bahan lain oleh pepsin lambung yang aktifitasnya optimal pada pH asam lambung yang normal. Kemudian vitamin B12 berikatan dengan suatu protein yang disebut R-protein yang diproduksi oleh kelenjar saliva dalam mulut Gambar 4. Gambar 4 Absorbsi vitamin B12 dalam saluran pencernaan Carmel R 2006 Universitas Sumatera Utara Ikatan R-protein-vitamin B12 masuk ke dalam usus halus dan di usus halus R- protein dipisahkan dengan vitamin B12 oleh enzim tripsin yang dikeluarkan oleh pankreas. Dalam usus halus vitamin B12 bebas kembali, kemudian berikatan dengan intrinsic factor. Hasil ikatan intrinsic factor dengan vitamin B12 masuk ke bagian akhir usus halus yang disebut ileum. Sel-sel ileum menyerap vitamin B12 dan mentransfernya kedalam darah yang selanjutnya berikatan dengan transport protein yang dikenal sebagai transkobalamin. Proses penyerapan vitamin B12 secara normal melalui ikatan vitamin B12 dengan intrinsic factor diperkirakan 30-70 dapat diserap tergantung pada kebutuhan tubuh. Kegagalan penyerapan melalui sistem ini vitamin B12 masih dapat diserap secara pasif melalui proses difusi namun hanya sekitar 1-2 dari vitamin B12 yang ada dalam makanan. Penyerapan vitamin B12 dapat terganggu misalnya karena pembentukan intrinsic factor yang tidak efisien, defisiensi sintesis R-protein secara genetik, atau adanya infestasi cacing Robert C Brown DL 2003. Bila terjadi defisiensi vitamin B12 biasanya diperlukan suplemen melalui oral atau injeksi vitamin B12 yang langsung dapat diserap. Tabel 1 menggambarkan jumlah atau persentase vitamin B12 yang diserap secara aktif melalui sistem intrinsic factor dan secara pasif tanpa intrinsic factor dari pemberian berbagai dosis. Availabilitas vitamin B12 tergantung pada berapa banyak vitamin B12 yang dipisahkan dari pangan oleh pepsin dan enzim-enzim lambung lainnya, kemampuan sistem penyerapan melalui intrinsic factor, dan jumlah vitamin B12 dalam pangan yang dimakan. Jika sistem penyerapan melalui intrinsic factor sempurna, lebih dari 50 vitamin B12 yang ada dalam pangan atau suplemen dapat diserap secara aktif, namun penyerapan melalui sistem intrinsic factor ini tidak dapat melebihi 2 μg. Pemberian vitamin B12 dengan dosis 0.25 μg akan diserap sebesar 0.19 μg 75 . Vitamin B12 yang diserap secara aktif semakin besar dengan peningkatan dosis mulai dari 0.25 μg sampai 10 μg. Pada pemberian dosis 10 μg penyerapan vitamin B12 secara aktif mencapai batas optimum yaitu 1.6 μg, dan pemberian diatas dosis tersebut misalnya 50 μg hanya 1.5 μg vitamin B12 diserap melalui sistem intrinsic factor. Penyerapan vitamin B12 pada pemberian dosis tinggi seperti dalam suplemen melampaui Universitas Sumatera Utara kapasitas intrinsic factor, dan penyerapan vitamin B12 akan terjadi secara pasif dengan jumlah penyerapan sekitar 1-2 Tabel 1. Tabel 1 Penyerapan vitamin B12 dari pemberian berbagai dosis secara oral pada kondisi penyerapan normal dan tidak normal tanpa intrinsic factor Jumlah yang diserap melalui IF dan non-IF pasif Jumlah yang diserap secara pasif non-IF Dosis oral μg μg μg 0,25 0,19 75 - 1 0,56 56 0,02 2 2 0,92 46 - 3 - - 0,08 3 5 1,4 28 - 10 1,6 16 0,2 2 50 1,5 3 0,5 1 100 - - 1,8 1,8 500 - - 6 1,2 Sumber: Carmel R 2006

III. TRANSPORT DAN METABOLISME VITAMIN B12