Perbandingan Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin (NGAL) dan Cystatin C Serum Terhadap Deteksi Cedera Ginjal Akut pada Pasien Sepsis di Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan
1
PERBANDINGAN NEUTROPHIL GELATINASE ASSOCIATED
LIPOCALIN (NGAL) DAN CYSTATIN C SERUM TERHADAP DETEKSI
CEDERA GINJAL AKUT PADA PASIEN SEPSIS DI RUMAH SAKIT
UMUM PUSAT HAJI ADAM MALIK MEDAN
TESIS
Oleh:
ARWAN PARDOMUAN HASIBUAN
NIM : 117114016
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK/SPESIALIS
DEPARTEMEN/SMF ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIF
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
RSUP HAJI ADAM MALIK
MEDAN
2017
Universitas Sumatera Utara
2
PERBANDINGAN NEUTROPHIL GELATINASE ASSOCIATED
LIPOCALIN (NGAL) DAN CYSTATIN C SERUM TERHADAP DETEKSI
CEDERA GINJAL AKUT PADA PASIEN SEPSIS DI RUMAH SAKIT
UMUM PUSAT HAJI ADAM MALIK MEDAN
TESIS
Oleh:
ARWAN PARDOMUAN HASIBUAN
NIM : 117114016
Pembimbing I:
Prof. dr. Achsanuddin Hanafie, SpAn, KIC, KAO
Pembimbing II:
DR.dr.Nazaruddin Umar, SpAn, KNA
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK/SPESIALIS
DEPARTEMEN/SMF ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIF
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
RSUP HAJI ADAM MALIK
MEDAN
2017
Universitas Sumatera Utara
3
Universitas Sumatera Utara
4
KATA PENGANTAR
Puji syukur saya panjatkan kepada Allah SWT atas segala berkat dan
karunia-Nya sehingga saya dapat menyelesaikan penulisan tesis ini, sebagai salah
satu syarat dalam menyelesaikan pendidikan Spesialis dalam bidang Ilmu
Anestesiologi dan Terapi Intensif di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera
Utara Medan.
Saya menyadari bahwa dalam penulisan tesis ini jauh dari sempurna dan
masih banyak kekurangan, baik isi maupun bahasa penyampaiannya. Meskipun
demikian, besar harapan saya agar tulisan ini dapat memberikan manfaat dan
menambah khasanah serta perbendaharaan dalam penelitian di bidang
Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera
Utara/ RSUP H. Adam Malik Medan, khususnya mengenai:
“PERBANDINGAN
NEUTROPHIL
GELATINASE
ASSOCIATED
LIPOCALIN (NGAL) DAN CYSTATIN C SERUM TERHADAP DETEKSI
CEDERA GINJAL AKUT PADA PASIEN SEPSIS DI RUMAH SAKIT
UMUM PUSAT HAJI ADAM MALIK MEDAN“
Dengan selesainya penulisan tesis ini, maka pada kesempatan ini saya
mengucapkan terima kasih dan penghargaan setinggi – tingginya kepada yang
terhormat: Prof. dr.Ahsanuddin Hanafie SpAn KIC KAO dan DR.dr.Nazaruddin
Umar SpAn KNA atas kesediaannya sebagai pembimbing penelitian saya ini, Dr.
dr. Taufik Ashar, MKM sebagai pembimbing metodologi penelitian, walaupun
ditengah kesibukan beliau masih dapat meluangkan waktu dan dengan penuh
perhatian serta kesabaran, memberikan bimbingan, saran dan pengarahan yang
sangat bermanfaat kepada saya dalam menyelesaikan tulisan ini.
Dengan berakhirnya masa pendidikan saya di Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara Medan, maka pada kesempatan ini perkenankanlah
saya menyampaikan penghargaan dan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada:
Yang terhormat Bapak Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. Dr. Runtung
Sitepu, SH. MHum, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Dr.
dr. Aldy Safruddin Rambe, SpS(K) atas kesempatan yang telah diberikan kepada
i
Universitas Sumatera Utara
5
saya untuk mengikuti program pendidikan dokter spesialis (PPDS) I di bidang
Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera
Utara Medan.
Yang terhormat Ketua Departemen/SMF Anestesiologi dan Terapi Intensif
FK USU/ RSUP H. Adam Malik Medan, dr. Akhyar H Nasution SpAn. KAKV
dan Prof. dr.Ahsanuddin Hanafie, SpAn, KIC, KAO sebagai Ketua Program Studi
Anestesiologi dan Terapi Intensif, dr.Tasrif Hamdi Mked.An SpAn sebagai
Sekretaris Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif, dan dr. Cut Meliza
Mked.An SpAn sebagai Sekretaris Program Studi Anestesiologi dan Terapi
Intensif, terima kasih saya persembahkan karena telah memberikan izin,
kesempatan, ilmu dan pengajarannya kepada saya dalam mengikuti pendidikan
spesialisasi di bidang Anestesiologi dan Terapi Intensif hingga selesai.
Yang terhormat guru – guru saya di jajaran Departemen Anestesiologi dan
Terapi Intensif FK-USU/ RSUP H. Adam Malik Medan: dr. A. Sani P. Nasution,
SpAn. KIC; dr. Chairul M. Mursin, SpAn, KAO; Prof. dr. Achsanuddin Hanafie,
SpAn. KIC. KAO; dr. Hasanul Arifin SpAn, KAP, KIC; DR. dr. Nazaruddin
Umar, SpAn. KNA; dr. Akhyar H. Nasution, SpAn. KAKV; dr. Asmin Lubis,
DAF, SpAn. KAP. KMN; dr. Ade Veronica HY, SpAn. KIC; dr. Yutu Solihat,
SpAn. KAKV; dr. Soejat Harto, SpAn. KAP, (Alm) dr. Muhammad AR, SpAn
KNA; dr Syamsul Bahri Siregar, SpAn; dr. Tumbur, SpAn; dr. Walman Sihotang,
SpAn; LetKol (CKM) dr. Nugroho Kunto Subagio, SpAn; DR. dr. Dadik W.
Wijaya, SpAn; dr. M. Ihsan, SpAn, KMN; dr Qodri F. Tanjung, SpAn, KAKV; dr.
Guido M. Solihin, SpAn, KAKV; dr. Rommy F Nadeak, SpAn; dr. Rr. Shinta
Irina, SpAn; dr. Andriamuri P. Lubis MKed(An), SpAn; dr. Cut Meliza Zainumi,
MKed(An), SpAn; dr. Mhd. Arshad, MKed(An), SpAn; dr. Chrismas G. Bangun,
MKed(An), SpAn; dr. Mayor Laut (K) Eko Wahyudi, SpAn; dr. Raka Jati P. M
Ked(An), SpAn, dr. Bastian Lubis MKed(An), SpAn; dr. Wulan Fadine
MKed(An), SpAn; dr. A. Yafiz Hasbi MKed(An), SpAn dan dr. Tasrif Hamdi
MKed(An), SpAn, saya ucapkan terima atas segala ilmu, ketrampilan dan
bimbingannya selama ini dalam bidang Anestesiologi dan Terapi Intensif
sehingga semakin menumbuhkan rasa percaya diri dan tanggung jawab saya
ii
Universitas Sumatera Utara
6
terhadap pasien serta pengajaran dalam bidang keahlian maupun pengetahuan
umum lainnya yang kiranya bermanfaat bagi saya dikemudian hari. Kiranya
Tuhan YME memberkati guru-guru saya tercinta.
Yang terhormat Bapak Direktur RSUP H. Adam Malik Medan, Bapak
Direktur RSUD dr. Pirngadi Medan, Karumkit TK II Putri Hijau Medan, Bapak
Direktur RS Haji Medan yang telah mengizinkan dan memberikan bimbingan
serta kesempatan kepada saya untuk belajar menambah ketrampilan dan dapat
menjalani masa pendidikan di rumah sakit yang beliau pimpin, tak lupa saya
haturkan terima kasih.
Sembah sujud dan rasa syukur saya persembahkan kepada kedua orang tua
tercinta, ayahanda : H Gading Hasibuan dan ibunda : Hj Nurjannah Ritonga, saya
sampaikan rasa hormat dan terima kasih saya serta penghargaan atas doa dan
perjuangannya yang tiada henti serta dengan kasih sayang yang telah diberikan
kepada saya, semenjak saya masih dalam kandungan, dilahirkan, dibesarkan dan
diberikan asuhan, bimbingan, pendidikan serta suri tauladan yang baik sehingga
saya dapat menjadi pribadi yang dewasa, berakhlak, memiliki landasan yang
kokoh dalam menghadapi tantangan dalam perjalanan kehidupan ini dan menjadi
anak yang berbakti kepada orang tua dan berguna bagi masyarakat, bangsa dan
negara. Dengan memanjatkan doa kepada Allah SWT ampunilah dosa kedua
orang tua saya serta sayangilah mereka sebagaimana mereka menyayangi saya
sewaktu kecil.
Yang tercinta
teman-teman
sejawat
peserta
pendidikan
keahlian
Anestesiologi dan Terapi Intensif khususnya dr. Fiza, dr. Hafniana, dr. Riko, dr.
Izhar, dr. Andrias, dr. Fikri, dr. Metty, dr. Taor, dr. Angga, dr. Fahmi, dr.
Mohammer Pasha, dr. Riki, yang telah bersama sama baik duka maupun suka,
saling membantu sehingga terjalin rasa persaudaraan yang erat dengan harapan
teman-teman lebih giat lagi sehingga dapat menyelesaikan studi ini. Semoga
Tuhan Yang Maha Esa selalu memberkati kita semua.
Kepada paramedis dan karyawan Departemen/SMF Anestesiologi dan
Terapi Intensif FK USU/ RSUP H. Adam Malik Medan, RS Haji Medan, RSUP
iii
Universitas Sumatera Utara
7
Pirngadi Medan dan RS Kodam II Bukit Barisan Medan yang telah banyak
membantu dan bekerjasama selama saya menjalani pendidikan dan penelitian ini.
Dan akhirnya izinkan dan perkenankanlah saya dalam kesempatan yang
tertulis ini memohon maaf atas segala kekurangan saya selama mengikuti masa
pendidikan di Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara yang saya cintai.
Semoga segala bimbingan, bantuan, dorongan, petunjuk, arahan dan
kerjasama yang diberikan kepada saya selama mengikuti pendidikan, kiranya
mendapat berkah dari Allah SWT.
Medan,
Juli 2017
Penulis
(dr. Arwan P Hasibuan)
iv
Universitas Sumatera Utara
8
DAFTAR ISI
KATA PENGANTAR ......................................................................................
i
DAFTAR ISI ...................................................................................................
v
DAFTAR GAMBAR .......................................................................................
viii
DAFTAR TABEL ............................................................................................
ix
DAFTAR SINGKATAN ..................................................................................
x
ABSTRAK .......................................................................................................
xi
ABSTRACT .....................................................................................................
xii
BAB
PENDAHULUAN .............................................................................
1
1.1 Latar Belakang ...........................................................................
1
1.2 Rumusan Masalah ......................................................................
7
1.3 Hipotesis ....................................................................................
7
1.4 Tujuan Penelitian .......................................................................
7
1.4.1 Tujuan Umum .................................................................
7
1.4.2 Tujuan Khusus.................................................................
7
1.5 Manfaat Penelitian .....................................................................
8
1.5.1 Manfaat Akademis ..........................................................
8
1.5.2 Manfaat Pelayanan ..........................................................
8
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ...................................................................
9
2.1 Cedera Ginjal Akut ....................................................................
9
2.1.1 Epidemiologi...................................................................
9
2.1.2 Defenisi ...........................................................................
10
2.1.3 Patofisiologi ....................................................................
10
2.1.4 Azotemia Pra-renal .........................................................
20
2.1.5 Nekrosis Tubular Akut (NTA) ........................................
22
2.1.6 Fakor Risiko dan Penyebab Cedera Ginjal Akut ............
23
v
Universitas Sumatera Utara
9
2.2 Penanda Biologis Cedera Ginjal Akut .......................................
25
2.2.1 Kreatinin Sebagai Penanda Cedera Ginjal Akut .............
25
2.2.2 Kemunculan Penanda Biologis Baru Dalam
Mendiagnosis CGA ........................................................
27
2.2.3 Cystatin C .......................................................................
34
2.3 Mengukur Laju Filtrasi Glomerulus...........................................
37
2.4 Cedera Ginjal Akut Pada Sepsis ................................................
38
2.5 Definisi Sepsis dan Syok Sepsis ................................................
41
2.6 Kerangka Teori ...........................................................................
42
2.7 Kerangka Konsep .......................................................................
43
BAB 3 METODOLOGI PENELITIAN......................................................
44
3.1 Desain Penelitian ........................................................................
44
3.2 Tempat dan Waktu .....................................................................
44
3.3 Populasi dan Sampel Penelitian .................................................
44
3.4 Kriteria Inklusi, Eksklusi dan Putus Uji .....................................
44
3.4.1 Kriteria inklusi ................................................................
44
3.4.2 Kriteria eksklusi..............................................................
44
3.4.3 Kriteria putus uji .............................................................
45
3.5 Perkiraan Besar Sampel .............................................................
45
3.6 Alat dan Bahan ...........................................................................
46
3.6.1 Alat .................................................................................
46
3.6.2 Bahan ..............................................................................
46
3.7 Cara Kerja ..................................................................................
46
3.8 Kerangka Kerja ..........................................................................
47
3.9 Identifikasi Variabel ...................................................................
48
3.9.1 Variabel Bebas ...............................................................
48
3.9.2 Variabel Tergantung .......................................................
48
3.10 Definisi Operasional ...................................................................
48
3.11 Rencana Manajemen dan Analisa Data ......................................
49
vi
Universitas Sumatera Utara
10
BAB 4 HASIL PENELITIAN .....................................................................
50
4.1 Karakteristik Pasien Sepsis ........................................................
50
4.2 Nilai Diagnostik NGAL dan Cystatin C Serum untuk
Memprediksi Cedera Ginjal Akut pada Pasien Sepsis ...............
4.2.1
51
Nilai Diagnostik NGAL untuk Memprediksi
Cedera Ginjal Akut pada Pasien Sepsis .........................
51
BAB 5 PEMBAHASAN ...............................................................................
61
BAB 6 KESIMPULAN DAN SARAN ........................................................
63
6.1 Kesimpulan ................................................................................
63
6.2 Saran ..........................................................................................
63
DAFTAR PUSTAKA .....................................................................................
65
vii
Universitas Sumatera Utara
11
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1
: Sejarah Cedera Ginjal Akut10
Gambar 2.2
: Kriteria RIFLE 11
Gambar 2.3
: Proses cedera dan perbaikan cedera ginjal akut15
Gambar 2.4
: Perubahan morfologi pada tulus proksimal16
Gambar 2.5
: Efek vaskular pada cedera ginjal akut17
Gambar 2.6
: Anatomi nefron ginjal 18
Gambar 2.7
: Kidney injury continuum dan penanda biologis CGA26
Gambar 2.8
: Kerangka Teori38
Gambar 2.9
: Kerangka Konsep39
Gambar 4.1
: Kurva ROC dari NGAL pada saat T0 terhadap CGA 49
Gambar 4.2
: Kurva Sensitifitas dan Spesifisitas dari NGAL pada saat
T0 terhadap CGA50
Gambar 4.3
: Kurva ROC dari NGAL pada saat T1 terhadap CGA 51
Gambar 4.4
: Kurva Sensitifitas dan Spesifisitas dari NGAL pada saat
T1 terhadap CGA52
Gambar 4.5
: Kurva ROC dari Cystatin C pada saat T0 terhadap CGA53
Gambar 4.6
: Kurva Sensitifitas dan Spesifisitas dari Cystatin pada saat
T0 terhadap CGA54
Gambar 4.7
: Kurva ROC dari Cystatin C pada saat T1 terhadap CGA55
Gambar 4.8
: Kurva Sensitifitas dan Spesifisitas dari Cystatin pada saat
T1 terhadap CGA56
viii
Universitas Sumatera Utara
12
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1
: Klasifikasi AKIN12
Tabel 2.2
: Stratifikasi risiko cedera ginjal akut20
Tabel 2.3
: Penanda biologis CGA pada beberapa situasi klinis25
Tabel 2.4
: Definisi Sepsis, Sepsis Berat dan Syok Sepsis31
Tabel 4.1
: Karakteristik Pasien Sepsis47
Tabel 4.2
: Sensitivitas, Spesifisitas, NPP, NPN, RKP dan RKN Dari
NGAL Pada Saat T048
Tabel 4.3
: Sensitivitas, Spesifisitas, NPP, NPN, RKP dan RKN Dari
NGAL Pada Saat T150
Tabel 4.4
: Sensitivitas, Spesifisitas, NPP, NPN, RKP dan RKN Dari
Cystatin C Pada Saat T052
Tabel 4.5
: Sensitivitas, Spesifisitas, NPP, NPN, RKP dan RKN Dari
Cystatin C Pada Saat T154
ix
Universitas Sumatera Utara
13
DAFTAR SINGKATAN
AUC
: Area under the curve
ADQI
: The Acute Dialysis Quality Initiative
AKIN
: Acute Kidney Injury Network
BSA
: Body surface area
CGA
: Cedera ginjal akut
CrCl
: Creatinin clearance
IL-18
: Interleukin-18
KIM-1
: Kidney injury molecule-1
LFG
: Laju filtrasi glomerulus
NPP
: Nilai prediksi positif
NPN
: Nilai prediksi negatif
NGAL
: Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin
RBF
: Renal blood flow
RKP
: Rasio kemungkinan positif
RKN
: Rasio kemungkinan negatif
ROC
: Receiver operating characteristic
RRI
: Ruang rawat intensif
SOFA
: Sequential Organ FailureAssessment
SIRS
: Systemic inflammatory response syndrome
SD
: Standar deviasi
TPG
: Terapi pengganti ginjal
x
Universitas Sumatera Utara
14
ABSTRAK
Latar Belakang : CGA terjadi pada sekitar 7% dari seluruh pasien rawat inap dan
sampai dengan 36% - 67% dari pasien kritis. Sepsis merupakan penyebab paling
sering dari CGA di unit perawatan intensif. Beberapa biomarker yang dipakai
selama ini untuk mendeteksi cedera ginjal akut antara lain menggunakan creatinin
clearance, Cystatin C, NGAL, KIM-1, IL-18, dan lain-lain. Penelitian ini
bertujuan untuk memperoleh alternatif penanda biologis yang baik untuk
mendiagnosa cedera ginjal akut (CGA) pada pasien sepsis.
Metode : Uji klinis acak tersamar ganda yang dilakukan pada periode bulan
Februari sampai dengan April 2017 di RSUP Haji Adam Malik Medan. Sebanyak
24 pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi diambil menjadi sampel.
Seluruh sampel dilakukan pengumpulan urin selama 24 jam. Dilakukan
pengambilan sampel darah untuk pemeriksaan NGAL dan Cystatin C serum pada
T0. Pada pagi harinya dilakukan pengambilan sampel darah untuk pemeriksaan
NGAL serum dan Cystatin C serum pada T1. Dilakukan pemeriksaan kreatinin
urin dari urin yang dikumpulkan selama 24 jam untuk mengukur laju filtrasi
glomerulus dengan menghitung creatinin clearance.
Hasil : Dari hasil pemeriksaan pada seluruh sampel, didapati nilai sensitivitas
NGAL T0 58%, Cystatin C T0 42,9%. Nilai sensitivitas NGAL T1 52,9% dan
Cystatin C T1 52,9%. Nilai spesifisitas NGAL T0 57,1% dan Cystatin C T0
42,9%. Nilai spesifisitas NGAL T1 57,1 % dan Cystatin C T1 57,1%.
Kesimpulan : NGAL serum lebih superior dibandingkan Cystatin C serum dalam
mendeteksi cedera ginjal akut pada pasien sepsis di RSUP Adam Malik Medan,
sehingga NGAL dapat dijadikan penanda biologis alternatif untuk mendeteksi
cedera ginjal akut pada pasien sepsis.
Kata Kunci : Cedera ginjal akut, Sepsis, NGAL, Biomarker cedera ginjal akut,
Adam Malik
xi
Universitas Sumatera Utara
15
ABSTRACT
Background : CGA occurs in about 7% of all inpatients and up to 36% - 67% of
critical patients. Sepsis is the most common cause of CGA in the intensive care
unit. Some biomarkers that we used until now to detect acute renal injuries are
creatinine clearance, Cystatin C, NGAL, KIM-1, IL-18, etc. The studies aims to
obtain a good biological marker alternative to diagnose acute kidney injury (CGA)
in septic patients.
Method: Double-Blind Randomized Controled trial was performed from February
to April 2017 at Haji Adam Malik Hospital Medan. 24 patients that met the
inclusion and exclusion criteria were taken into the sample. All urine samples
were collected for 24 hours. Blood sampling was performed for NGAL and
Cystatin C serum tests on T0. In the morning, blood samples were taken for serum
NGAL and serum Cystatin C tests on T1. Urine creatinine was collected over 24
hours to measure glomerular filtration rate by calculating creatinine clearance.
Result: The result of examination on all sample that value of sensitivity NGAL
T0 58%, Cystatin C T0 42,9%. The sensitivity values of NGAL T1 were 52.9%
and Cystatin C T1 52.9%. Specificity values NGAL T0 57.1% and Cystatin C T0
42.9%. Specificity value of NGAL T1 57.1% and Cystatin C T1 57.1%.
Conclusions: Serum NGAL was more superiorly than serum Cystatin C to detect
acute renal injury on septic patients in Adam Malik Hospital Medan, so NGAL
could serve as an alternative biological marker for the detection of acute renal
injury in septic patients.
xii
Universitas Sumatera Utara
PERBANDINGAN NEUTROPHIL GELATINASE ASSOCIATED
LIPOCALIN (NGAL) DAN CYSTATIN C SERUM TERHADAP DETEKSI
CEDERA GINJAL AKUT PADA PASIEN SEPSIS DI RUMAH SAKIT
UMUM PUSAT HAJI ADAM MALIK MEDAN
TESIS
Oleh:
ARWAN PARDOMUAN HASIBUAN
NIM : 117114016
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK/SPESIALIS
DEPARTEMEN/SMF ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIF
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
RSUP HAJI ADAM MALIK
MEDAN
2017
Universitas Sumatera Utara
2
PERBANDINGAN NEUTROPHIL GELATINASE ASSOCIATED
LIPOCALIN (NGAL) DAN CYSTATIN C SERUM TERHADAP DETEKSI
CEDERA GINJAL AKUT PADA PASIEN SEPSIS DI RUMAH SAKIT
UMUM PUSAT HAJI ADAM MALIK MEDAN
TESIS
Oleh:
ARWAN PARDOMUAN HASIBUAN
NIM : 117114016
Pembimbing I:
Prof. dr. Achsanuddin Hanafie, SpAn, KIC, KAO
Pembimbing II:
DR.dr.Nazaruddin Umar, SpAn, KNA
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK/SPESIALIS
DEPARTEMEN/SMF ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIF
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
RSUP HAJI ADAM MALIK
MEDAN
2017
Universitas Sumatera Utara
3
Universitas Sumatera Utara
4
KATA PENGANTAR
Puji syukur saya panjatkan kepada Allah SWT atas segala berkat dan
karunia-Nya sehingga saya dapat menyelesaikan penulisan tesis ini, sebagai salah
satu syarat dalam menyelesaikan pendidikan Spesialis dalam bidang Ilmu
Anestesiologi dan Terapi Intensif di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera
Utara Medan.
Saya menyadari bahwa dalam penulisan tesis ini jauh dari sempurna dan
masih banyak kekurangan, baik isi maupun bahasa penyampaiannya. Meskipun
demikian, besar harapan saya agar tulisan ini dapat memberikan manfaat dan
menambah khasanah serta perbendaharaan dalam penelitian di bidang
Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera
Utara/ RSUP H. Adam Malik Medan, khususnya mengenai:
“PERBANDINGAN
NEUTROPHIL
GELATINASE
ASSOCIATED
LIPOCALIN (NGAL) DAN CYSTATIN C SERUM TERHADAP DETEKSI
CEDERA GINJAL AKUT PADA PASIEN SEPSIS DI RUMAH SAKIT
UMUM PUSAT HAJI ADAM MALIK MEDAN“
Dengan selesainya penulisan tesis ini, maka pada kesempatan ini saya
mengucapkan terima kasih dan penghargaan setinggi – tingginya kepada yang
terhormat: Prof. dr.Ahsanuddin Hanafie SpAn KIC KAO dan DR.dr.Nazaruddin
Umar SpAn KNA atas kesediaannya sebagai pembimbing penelitian saya ini, Dr.
dr. Taufik Ashar, MKM sebagai pembimbing metodologi penelitian, walaupun
ditengah kesibukan beliau masih dapat meluangkan waktu dan dengan penuh
perhatian serta kesabaran, memberikan bimbingan, saran dan pengarahan yang
sangat bermanfaat kepada saya dalam menyelesaikan tulisan ini.
Dengan berakhirnya masa pendidikan saya di Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara Medan, maka pada kesempatan ini perkenankanlah
saya menyampaikan penghargaan dan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada:
Yang terhormat Bapak Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. Dr. Runtung
Sitepu, SH. MHum, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Dr.
dr. Aldy Safruddin Rambe, SpS(K) atas kesempatan yang telah diberikan kepada
i
Universitas Sumatera Utara
5
saya untuk mengikuti program pendidikan dokter spesialis (PPDS) I di bidang
Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera
Utara Medan.
Yang terhormat Ketua Departemen/SMF Anestesiologi dan Terapi Intensif
FK USU/ RSUP H. Adam Malik Medan, dr. Akhyar H Nasution SpAn. KAKV
dan Prof. dr.Ahsanuddin Hanafie, SpAn, KIC, KAO sebagai Ketua Program Studi
Anestesiologi dan Terapi Intensif, dr.Tasrif Hamdi Mked.An SpAn sebagai
Sekretaris Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif, dan dr. Cut Meliza
Mked.An SpAn sebagai Sekretaris Program Studi Anestesiologi dan Terapi
Intensif, terima kasih saya persembahkan karena telah memberikan izin,
kesempatan, ilmu dan pengajarannya kepada saya dalam mengikuti pendidikan
spesialisasi di bidang Anestesiologi dan Terapi Intensif hingga selesai.
Yang terhormat guru – guru saya di jajaran Departemen Anestesiologi dan
Terapi Intensif FK-USU/ RSUP H. Adam Malik Medan: dr. A. Sani P. Nasution,
SpAn. KIC; dr. Chairul M. Mursin, SpAn, KAO; Prof. dr. Achsanuddin Hanafie,
SpAn. KIC. KAO; dr. Hasanul Arifin SpAn, KAP, KIC; DR. dr. Nazaruddin
Umar, SpAn. KNA; dr. Akhyar H. Nasution, SpAn. KAKV; dr. Asmin Lubis,
DAF, SpAn. KAP. KMN; dr. Ade Veronica HY, SpAn. KIC; dr. Yutu Solihat,
SpAn. KAKV; dr. Soejat Harto, SpAn. KAP, (Alm) dr. Muhammad AR, SpAn
KNA; dr Syamsul Bahri Siregar, SpAn; dr. Tumbur, SpAn; dr. Walman Sihotang,
SpAn; LetKol (CKM) dr. Nugroho Kunto Subagio, SpAn; DR. dr. Dadik W.
Wijaya, SpAn; dr. M. Ihsan, SpAn, KMN; dr Qodri F. Tanjung, SpAn, KAKV; dr.
Guido M. Solihin, SpAn, KAKV; dr. Rommy F Nadeak, SpAn; dr. Rr. Shinta
Irina, SpAn; dr. Andriamuri P. Lubis MKed(An), SpAn; dr. Cut Meliza Zainumi,
MKed(An), SpAn; dr. Mhd. Arshad, MKed(An), SpAn; dr. Chrismas G. Bangun,
MKed(An), SpAn; dr. Mayor Laut (K) Eko Wahyudi, SpAn; dr. Raka Jati P. M
Ked(An), SpAn, dr. Bastian Lubis MKed(An), SpAn; dr. Wulan Fadine
MKed(An), SpAn; dr. A. Yafiz Hasbi MKed(An), SpAn dan dr. Tasrif Hamdi
MKed(An), SpAn, saya ucapkan terima atas segala ilmu, ketrampilan dan
bimbingannya selama ini dalam bidang Anestesiologi dan Terapi Intensif
sehingga semakin menumbuhkan rasa percaya diri dan tanggung jawab saya
ii
Universitas Sumatera Utara
6
terhadap pasien serta pengajaran dalam bidang keahlian maupun pengetahuan
umum lainnya yang kiranya bermanfaat bagi saya dikemudian hari. Kiranya
Tuhan YME memberkati guru-guru saya tercinta.
Yang terhormat Bapak Direktur RSUP H. Adam Malik Medan, Bapak
Direktur RSUD dr. Pirngadi Medan, Karumkit TK II Putri Hijau Medan, Bapak
Direktur RS Haji Medan yang telah mengizinkan dan memberikan bimbingan
serta kesempatan kepada saya untuk belajar menambah ketrampilan dan dapat
menjalani masa pendidikan di rumah sakit yang beliau pimpin, tak lupa saya
haturkan terima kasih.
Sembah sujud dan rasa syukur saya persembahkan kepada kedua orang tua
tercinta, ayahanda : H Gading Hasibuan dan ibunda : Hj Nurjannah Ritonga, saya
sampaikan rasa hormat dan terima kasih saya serta penghargaan atas doa dan
perjuangannya yang tiada henti serta dengan kasih sayang yang telah diberikan
kepada saya, semenjak saya masih dalam kandungan, dilahirkan, dibesarkan dan
diberikan asuhan, bimbingan, pendidikan serta suri tauladan yang baik sehingga
saya dapat menjadi pribadi yang dewasa, berakhlak, memiliki landasan yang
kokoh dalam menghadapi tantangan dalam perjalanan kehidupan ini dan menjadi
anak yang berbakti kepada orang tua dan berguna bagi masyarakat, bangsa dan
negara. Dengan memanjatkan doa kepada Allah SWT ampunilah dosa kedua
orang tua saya serta sayangilah mereka sebagaimana mereka menyayangi saya
sewaktu kecil.
Yang tercinta
teman-teman
sejawat
peserta
pendidikan
keahlian
Anestesiologi dan Terapi Intensif khususnya dr. Fiza, dr. Hafniana, dr. Riko, dr.
Izhar, dr. Andrias, dr. Fikri, dr. Metty, dr. Taor, dr. Angga, dr. Fahmi, dr.
Mohammer Pasha, dr. Riki, yang telah bersama sama baik duka maupun suka,
saling membantu sehingga terjalin rasa persaudaraan yang erat dengan harapan
teman-teman lebih giat lagi sehingga dapat menyelesaikan studi ini. Semoga
Tuhan Yang Maha Esa selalu memberkati kita semua.
Kepada paramedis dan karyawan Departemen/SMF Anestesiologi dan
Terapi Intensif FK USU/ RSUP H. Adam Malik Medan, RS Haji Medan, RSUP
iii
Universitas Sumatera Utara
7
Pirngadi Medan dan RS Kodam II Bukit Barisan Medan yang telah banyak
membantu dan bekerjasama selama saya menjalani pendidikan dan penelitian ini.
Dan akhirnya izinkan dan perkenankanlah saya dalam kesempatan yang
tertulis ini memohon maaf atas segala kekurangan saya selama mengikuti masa
pendidikan di Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara yang saya cintai.
Semoga segala bimbingan, bantuan, dorongan, petunjuk, arahan dan
kerjasama yang diberikan kepada saya selama mengikuti pendidikan, kiranya
mendapat berkah dari Allah SWT.
Medan,
Juli 2017
Penulis
(dr. Arwan P Hasibuan)
iv
Universitas Sumatera Utara
8
DAFTAR ISI
KATA PENGANTAR ......................................................................................
i
DAFTAR ISI ...................................................................................................
v
DAFTAR GAMBAR .......................................................................................
viii
DAFTAR TABEL ............................................................................................
ix
DAFTAR SINGKATAN ..................................................................................
x
ABSTRAK .......................................................................................................
xi
ABSTRACT .....................................................................................................
xii
BAB
PENDAHULUAN .............................................................................
1
1.1 Latar Belakang ...........................................................................
1
1.2 Rumusan Masalah ......................................................................
7
1.3 Hipotesis ....................................................................................
7
1.4 Tujuan Penelitian .......................................................................
7
1.4.1 Tujuan Umum .................................................................
7
1.4.2 Tujuan Khusus.................................................................
7
1.5 Manfaat Penelitian .....................................................................
8
1.5.1 Manfaat Akademis ..........................................................
8
1.5.2 Manfaat Pelayanan ..........................................................
8
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ...................................................................
9
2.1 Cedera Ginjal Akut ....................................................................
9
2.1.1 Epidemiologi...................................................................
9
2.1.2 Defenisi ...........................................................................
10
2.1.3 Patofisiologi ....................................................................
10
2.1.4 Azotemia Pra-renal .........................................................
20
2.1.5 Nekrosis Tubular Akut (NTA) ........................................
22
2.1.6 Fakor Risiko dan Penyebab Cedera Ginjal Akut ............
23
v
Universitas Sumatera Utara
9
2.2 Penanda Biologis Cedera Ginjal Akut .......................................
25
2.2.1 Kreatinin Sebagai Penanda Cedera Ginjal Akut .............
25
2.2.2 Kemunculan Penanda Biologis Baru Dalam
Mendiagnosis CGA ........................................................
27
2.2.3 Cystatin C .......................................................................
34
2.3 Mengukur Laju Filtrasi Glomerulus...........................................
37
2.4 Cedera Ginjal Akut Pada Sepsis ................................................
38
2.5 Definisi Sepsis dan Syok Sepsis ................................................
41
2.6 Kerangka Teori ...........................................................................
42
2.7 Kerangka Konsep .......................................................................
43
BAB 3 METODOLOGI PENELITIAN......................................................
44
3.1 Desain Penelitian ........................................................................
44
3.2 Tempat dan Waktu .....................................................................
44
3.3 Populasi dan Sampel Penelitian .................................................
44
3.4 Kriteria Inklusi, Eksklusi dan Putus Uji .....................................
44
3.4.1 Kriteria inklusi ................................................................
44
3.4.2 Kriteria eksklusi..............................................................
44
3.4.3 Kriteria putus uji .............................................................
45
3.5 Perkiraan Besar Sampel .............................................................
45
3.6 Alat dan Bahan ...........................................................................
46
3.6.1 Alat .................................................................................
46
3.6.2 Bahan ..............................................................................
46
3.7 Cara Kerja ..................................................................................
46
3.8 Kerangka Kerja ..........................................................................
47
3.9 Identifikasi Variabel ...................................................................
48
3.9.1 Variabel Bebas ...............................................................
48
3.9.2 Variabel Tergantung .......................................................
48
3.10 Definisi Operasional ...................................................................
48
3.11 Rencana Manajemen dan Analisa Data ......................................
49
vi
Universitas Sumatera Utara
10
BAB 4 HASIL PENELITIAN .....................................................................
50
4.1 Karakteristik Pasien Sepsis ........................................................
50
4.2 Nilai Diagnostik NGAL dan Cystatin C Serum untuk
Memprediksi Cedera Ginjal Akut pada Pasien Sepsis ...............
4.2.1
51
Nilai Diagnostik NGAL untuk Memprediksi
Cedera Ginjal Akut pada Pasien Sepsis .........................
51
BAB 5 PEMBAHASAN ...............................................................................
61
BAB 6 KESIMPULAN DAN SARAN ........................................................
63
6.1 Kesimpulan ................................................................................
63
6.2 Saran ..........................................................................................
63
DAFTAR PUSTAKA .....................................................................................
65
vii
Universitas Sumatera Utara
11
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1
: Sejarah Cedera Ginjal Akut10
Gambar 2.2
: Kriteria RIFLE 11
Gambar 2.3
: Proses cedera dan perbaikan cedera ginjal akut15
Gambar 2.4
: Perubahan morfologi pada tulus proksimal16
Gambar 2.5
: Efek vaskular pada cedera ginjal akut17
Gambar 2.6
: Anatomi nefron ginjal 18
Gambar 2.7
: Kidney injury continuum dan penanda biologis CGA26
Gambar 2.8
: Kerangka Teori38
Gambar 2.9
: Kerangka Konsep39
Gambar 4.1
: Kurva ROC dari NGAL pada saat T0 terhadap CGA 49
Gambar 4.2
: Kurva Sensitifitas dan Spesifisitas dari NGAL pada saat
T0 terhadap CGA50
Gambar 4.3
: Kurva ROC dari NGAL pada saat T1 terhadap CGA 51
Gambar 4.4
: Kurva Sensitifitas dan Spesifisitas dari NGAL pada saat
T1 terhadap CGA52
Gambar 4.5
: Kurva ROC dari Cystatin C pada saat T0 terhadap CGA53
Gambar 4.6
: Kurva Sensitifitas dan Spesifisitas dari Cystatin pada saat
T0 terhadap CGA54
Gambar 4.7
: Kurva ROC dari Cystatin C pada saat T1 terhadap CGA55
Gambar 4.8
: Kurva Sensitifitas dan Spesifisitas dari Cystatin pada saat
T1 terhadap CGA56
viii
Universitas Sumatera Utara
12
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1
: Klasifikasi AKIN12
Tabel 2.2
: Stratifikasi risiko cedera ginjal akut20
Tabel 2.3
: Penanda biologis CGA pada beberapa situasi klinis25
Tabel 2.4
: Definisi Sepsis, Sepsis Berat dan Syok Sepsis31
Tabel 4.1
: Karakteristik Pasien Sepsis47
Tabel 4.2
: Sensitivitas, Spesifisitas, NPP, NPN, RKP dan RKN Dari
NGAL Pada Saat T048
Tabel 4.3
: Sensitivitas, Spesifisitas, NPP, NPN, RKP dan RKN Dari
NGAL Pada Saat T150
Tabel 4.4
: Sensitivitas, Spesifisitas, NPP, NPN, RKP dan RKN Dari
Cystatin C Pada Saat T052
Tabel 4.5
: Sensitivitas, Spesifisitas, NPP, NPN, RKP dan RKN Dari
Cystatin C Pada Saat T154
ix
Universitas Sumatera Utara
13
DAFTAR SINGKATAN
AUC
: Area under the curve
ADQI
: The Acute Dialysis Quality Initiative
AKIN
: Acute Kidney Injury Network
BSA
: Body surface area
CGA
: Cedera ginjal akut
CrCl
: Creatinin clearance
IL-18
: Interleukin-18
KIM-1
: Kidney injury molecule-1
LFG
: Laju filtrasi glomerulus
NPP
: Nilai prediksi positif
NPN
: Nilai prediksi negatif
NGAL
: Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin
RBF
: Renal blood flow
RKP
: Rasio kemungkinan positif
RKN
: Rasio kemungkinan negatif
ROC
: Receiver operating characteristic
RRI
: Ruang rawat intensif
SOFA
: Sequential Organ FailureAssessment
SIRS
: Systemic inflammatory response syndrome
SD
: Standar deviasi
TPG
: Terapi pengganti ginjal
x
Universitas Sumatera Utara
14
ABSTRAK
Latar Belakang : CGA terjadi pada sekitar 7% dari seluruh pasien rawat inap dan
sampai dengan 36% - 67% dari pasien kritis. Sepsis merupakan penyebab paling
sering dari CGA di unit perawatan intensif. Beberapa biomarker yang dipakai
selama ini untuk mendeteksi cedera ginjal akut antara lain menggunakan creatinin
clearance, Cystatin C, NGAL, KIM-1, IL-18, dan lain-lain. Penelitian ini
bertujuan untuk memperoleh alternatif penanda biologis yang baik untuk
mendiagnosa cedera ginjal akut (CGA) pada pasien sepsis.
Metode : Uji klinis acak tersamar ganda yang dilakukan pada periode bulan
Februari sampai dengan April 2017 di RSUP Haji Adam Malik Medan. Sebanyak
24 pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi diambil menjadi sampel.
Seluruh sampel dilakukan pengumpulan urin selama 24 jam. Dilakukan
pengambilan sampel darah untuk pemeriksaan NGAL dan Cystatin C serum pada
T0. Pada pagi harinya dilakukan pengambilan sampel darah untuk pemeriksaan
NGAL serum dan Cystatin C serum pada T1. Dilakukan pemeriksaan kreatinin
urin dari urin yang dikumpulkan selama 24 jam untuk mengukur laju filtrasi
glomerulus dengan menghitung creatinin clearance.
Hasil : Dari hasil pemeriksaan pada seluruh sampel, didapati nilai sensitivitas
NGAL T0 58%, Cystatin C T0 42,9%. Nilai sensitivitas NGAL T1 52,9% dan
Cystatin C T1 52,9%. Nilai spesifisitas NGAL T0 57,1% dan Cystatin C T0
42,9%. Nilai spesifisitas NGAL T1 57,1 % dan Cystatin C T1 57,1%.
Kesimpulan : NGAL serum lebih superior dibandingkan Cystatin C serum dalam
mendeteksi cedera ginjal akut pada pasien sepsis di RSUP Adam Malik Medan,
sehingga NGAL dapat dijadikan penanda biologis alternatif untuk mendeteksi
cedera ginjal akut pada pasien sepsis.
Kata Kunci : Cedera ginjal akut, Sepsis, NGAL, Biomarker cedera ginjal akut,
Adam Malik
xi
Universitas Sumatera Utara
15
ABSTRACT
Background : CGA occurs in about 7% of all inpatients and up to 36% - 67% of
critical patients. Sepsis is the most common cause of CGA in the intensive care
unit. Some biomarkers that we used until now to detect acute renal injuries are
creatinine clearance, Cystatin C, NGAL, KIM-1, IL-18, etc. The studies aims to
obtain a good biological marker alternative to diagnose acute kidney injury (CGA)
in septic patients.
Method: Double-Blind Randomized Controled trial was performed from February
to April 2017 at Haji Adam Malik Hospital Medan. 24 patients that met the
inclusion and exclusion criteria were taken into the sample. All urine samples
were collected for 24 hours. Blood sampling was performed for NGAL and
Cystatin C serum tests on T0. In the morning, blood samples were taken for serum
NGAL and serum Cystatin C tests on T1. Urine creatinine was collected over 24
hours to measure glomerular filtration rate by calculating creatinine clearance.
Result: The result of examination on all sample that value of sensitivity NGAL
T0 58%, Cystatin C T0 42,9%. The sensitivity values of NGAL T1 were 52.9%
and Cystatin C T1 52.9%. Specificity values NGAL T0 57.1% and Cystatin C T0
42.9%. Specificity value of NGAL T1 57.1% and Cystatin C T1 57.1%.
Conclusions: Serum NGAL was more superiorly than serum Cystatin C to detect
acute renal injury on septic patients in Adam Malik Hospital Medan, so NGAL
could serve as an alternative biological marker for the detection of acute renal
injury in septic patients.
xii
Universitas Sumatera Utara