Gambar 2.1; Farmakodinamik obat anthracycline Doroshow, J. H., 2010. Topoisomerase II inhibitors: Anthracyclines. In: D. L.
Bruce A. Chabner., ed. Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins, 362.
2.4. Doxorubicin dan Perubahan Kardiovaskuler
Doxorubicin dapat menyebabkan terjadi perubahan kardiovaskuler
Distefano, 2009 dan Benjamin, et.al, 2006. Doxorubicin dapat menyebabkan terjadinya aritmia dan penurunan fraksi ejeksi sistolik pada dosis kumulatif
kurang dari 550 mgm
2
Gianni, et.al, 2003, Carlson, 2008, dan Doroshow, 2010. Penyebab perubahan kardiovaskuler yang disebabkan oleh doxorubicin
adalah karena pembebasan radikel bebas sewaktu metabolisme doxorubicin Bugger, et.al, 2010.
Metabolisme doxorubicin oleh enzim quinone reduktase yang menyebabkan reduksi 1 elektron terhadap struktur doxorubicin membentuk
bentuk radikel semiquinone yang merupakan toksik reaktif radikel oksigen. Radikel ini penting karena ia bertanggungjawab dalam perioksidasi lipid dan
pemecahan DNA Jeremias, et. al, 2004 dan Benjamin, et.al, 2006. Semiquinone pada keadaan anaerobik akan direduksi menjadi aglycosylation,
manakala pada keadaan kadar oksigen yang banyak , semiquinone ini akan mengalami redoks dan melepaskan radikel bebas oksigen yang meningkatkan
hidrogen perioksida yang dapat memicu aktivasi gen dengan sinyal transduksi biokimia sehingga menyebabkan apoptosis sel Distefano, 2009 dan Gianni,
et. al, 2003. Enzim aldo-ketoreductase pula bertanggungjawab mereduksi struktur
doxorubicin menjadi doxorubicinol. Doxorubicinol kemudian akan menyebabkan disregulasi ion besi dalam tubuh dan berikatan dengan ion besi dan membentuk
kompleks besi-anthracycline dan memproduksi radikel besi yang memicu aktivasi gen dengan sinyal tranduksi biokimia sehingga menyebabkan apoptosis sel
Farnaes, 2011, Distefano, 2009, dan Gianni, et. al, 2003.
Universitas Sumatera Utara
Otot jantung bergantung terhadap sikulus perioksidase gluthathione- gluthathione untuk mereduksi perioksida Benjamin, et.al, 2006. Namun enzim
ini tidak cukup untuk mereduksi radikel bebas yang disebabkan oleh doxorubicin. Radikel bebas boleh menyebabkan kerusakan secara langsung terhadap rantai
respirasi mitokondria sehingga ini akan menyebabkan produksi ATP juga berkurang karena terjadi gangguan terhadap fosforilasi serta terjadi reduksi
kardiomiosit disebabkan pembebasan faktor pro-apoptosis. Kekurangan produksi ATP dan reduksi kardiomiosit menyebabkan gangguan fungsi sistolik jantung
Distefano, 2009, Senju, 2007, dan Benjamin, et.al, 2006. Seterusnya, pembebasan radikel bebas akan menyebabkan terjadi beberapa
proses yang membahayakan lagi dimana ia berassosiasi dengan perioksidasi membran lipid dan oksidasi protein sitoskeleton. Ini akan menyebabkan disfungsi
membrane dan sistem sakrotubular ATP-ases dan mengakibatkan kalsium intaseluler meningkat,gangguan motilitas sakromere yang menyebabkan
gangguan kemampuan untuk kardiomiosit untuk relaksasi yang menyebabkan gangguan fungsi diastolik Distefano, 2009, Jeremias, et.al, 2004, dan Gianni,
et.al, 2003. Pada awal kehilangan elemen kontraktilitas dikompensasi dengan hipertrofi kardiomiosit yang masih hidup, sehingga menutup gangguan fungsi
sistolik Rubin, et.al, 2010, Distefano, 2009, dan Benjamin, et.al, 2006. Disamping itu, berinteraksi dengan nukleus DNA boleh menginhibisi
kontraklitas, sakrotubular dan protein sitosolik. Selain itu juga, berinteraksi dengan nukleus DNA akan mengakibatkan gangguan terhadap fungsi rantai
respiratori karena terjadi inhibisi kardiolipin yang merupakan fosfolipid yang memainkan peranan dalam regulasi proses yang melibatkan ATP pada otot
jantung Distefano, 2009. Perubahan subunit kompleks respiratori mitokondria juga menyebabkan terjadi pembebasan sitokrom c, yang menentukan apoptosis
kardiomiosit dengan mengaktivasi kaspase dan sistem enzim metalloproteinases Distefano, 2009, Doroshow, 2010, dan Picano, 2009.
Semua proses yang melibatkan nukleus dan mitokondria DNA boleh dikaitkan dengan anthracycline, metabolit alkohol, and efek negative pada
metabolism ATP seluler, sintesa protein dan perkembangan jaringan miokardium
Universitas Sumatera Utara
sehingga dapat menyebabkan perbedaan secara klinis pada orang dewasa dan anak Distefano, 2009, Benjamin, et. al, 2006 dan Hauser, 2001.
Penegakkan diagnosa perubahan kardiovaskuler pada anak yang menerima doxorubicin dapat dilakukan dengan menggunakan foto toraks namun foto toraks
cuma dapat menegakkan diagnosa adanya kardiomegali. Disamping itu, pemeriksaan biomarker seperti troponin T, BNP brain natriuretic peptide serta
protein reaktif C dapat menentukan terjadinya kerusakkan pada otot jantung Tranctenberg, et.al, 2011 dan Benjamin, et.al, 2006.
Pada pemeriksaan, perubahan kardiovaskuler dapat ditegakkan dengan pengurangan dari fraksi ejeksi sistolik dan relaksasi sistolik. Pada pemeriksaan
ekokardiografi pada anak yang mendapat doxorubicin terdapat gangguan kontraktilitas sistolik Senju, et.al, 2007. Fraksi ejeksi sistolik yang normal pada
anak laki-laki adalah 63-77 manakala pada anak perempuan fraksi ejeksi sistolik normal pada anak perempuan adalah 55-75 Hauser, et.al, 2001 dan
Picano, 2009. Selain itu, pemeriksaan lain yang dapat digunakan adalah
elektrokardiogram yang dapat menegakkan diagnosa aritmia karena pada kerusakan otot jantung yang disebabkan oleh doxorubicin dapat menyebabkan
automaticity dan reentry impuls pada jantung yang dapat menyebabkan kontraksi otot jantung menjadi abnormal. Keadaan ini dapat terjadi walaupun dosis
kumulatif doxorubicin adalah kurang dari 550 mgm
2
Gianni, et.al, 2003, Carlson, 2008, dan Doroshow, 2010. Hal ini karena doxorubicin merupakan
obat kemoterapi yang sangat kardiotoksik sehingga pada dosis kumulatif yang rendah sudah dapat menyebabkan aritmia manakala pada dosis yang melebihi 550
mgm
2
dapat menyebabkan kardiomiopati Tranctenberg, et.al, 2011 dan Distefano, 2009.
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.2; menunjukkan mekanisme terjadinya kerusakan miokardium akibat doxorubicin.
Gianni, L.G.G., 2003. Anthracycline. In: R. S. G. Giaccone, Cancer chemotherapy and biological response modifiers: annual 21 .Amsterdam: Elsevier B.V, 30.
2.5. Meminimalisasi kardiotoksik yang disebabkan oleh doxorubicin
