Kerangka Teori TESIS Fitri Sholihati S.500109020

B. Kerangka Teori

Keterangan : Memacu EPITEL NASOFARING FASE LATEN FASE LITIK KARSINOMA NASOFARING UNDIFFERENTIATED STADIUM III APC IL 17 VEGF METASTASE STADIUM IV EBV ANGIOGENESIS STAT 3, IL 23 SEL Th 0 SEL Th 17 LIMFOSIT B TUMOR TUMBUH Act-1 FIBROBLAST IL 17 R NF K β commit to user Keterangan Kerangka Teori Infeksi virus EBV pada limfosit B dimungkinkan karena adanya ikatan antara reseptor membran glikoprotein Gp350220 pada virus dengan CD21 pada limfosit B sebagai targetnya. Setelah mengkikat reseptor CD21 pada limfosit B, EBV dalam waktu 1-2 jam akan masuk pada sitoplasma sel pejamu kemudian terjadi fusi TR terminal repeat yang berakibat episom berbentuk sirkuler, partikel-partikel EBV tersebut selanjutnya akan terurai dan genom-genom EBV akan masuk kedalam nukleus yang merupakan bentuk EBV infeksi laten, ditandai dengan proses aktifasi sel dan proliferasi sel tersebut sebagai pengabadian EBV pada limfosit B limfosit B immortal. Sebagaian besar genom virus dalam cell line yang ditransformasikan oleh EBV berada dalam bentuk episom. Di dalam sel pejamu terjadi 2 fase proses infeksi yaitu infeksi litik dan laten. Infeksi litik ditandai dengan replikasi virus secara lengkap yang dapat menginfeksi sel dan menular ke orang lain. Sedangkan fase laten ditandai adanya ekspresi gen tertentu yang merupakan bagian dari genom dan dapat menghindar dari respon imun pejamu. Langkah awal infeksi litik ditandai dengan aktivasi protein ZEBRA yang disandi oleh BZLF1 yang terdapat di sel epitel dan limfosit B. Pada saat ini produk beberapa produk yang berbeda-beda dari gen yang mempunyai korelasi dengan tahapan replikasi litik dapat diidentifikasi dan dikategorikan menjadi early membrane antigen EMA, early intra-celuler antigen EA, viral capsid antigen VCA, dan laten membrane antigen LMA. Pada infeksi laten terjadi ekspresi dari beberapa protein yaitu EBNA1,2,3a,3c dan EBNA-LP, LMP dam Ebstein commit to user Barr Encoded mRNAEBER. LMP1 dapat menginduksi cyclin D2 dan menghambat efek tumour growth factor TGF- 1 pada sel B, mengakibatkan proliferasi sel yang tidak terkontrol. LMP1 menginduksi sintesis DNA pada proses proliferasi sel. LMP1 mengaktifasi nuclear factor-  appa B lymphocyte NF- B dan jalur janus kinases JAK oleh aktifasi daerah terminal karbon 1 dan 2 yang menyebabkan proliferasi sel tidak terkontrol. LMP1 menginduksi ekspresi proto-onkogen seluler B – cell leukemia – 2 bcl-2 yang akan melindungi sel dari proses apoptosis. Selain itu LMP1 menghambat proses diferensiasi sel juga melalui jaras bcl-2. LMP1 dapat menginduksi aktivasi gen yang mengekspresikan protein A-20 yang dapat menginaktivasi fungsi p53 sehingga menghambat proses apoptosis sel. Dari beberapa hal di atas diketahui bahwa ekspresi LMP 1 berperan pada proses imortalisasi dan merupakan salah satu tahap dalam proses karsinogenesis KNF. Karsinoma nasofaring akan mengekspresikan beberapa protein antigen, seperti EBNA1-6 dan LMP1,2. Protein antigen LMP1 akan mempunyai efek imunologik, dimana akan dikenali oleh APC yang mempresentasikan sel Th CD4 + . Dengan aktifnya CD4 + akan mengeluarkan beberapa sitokin-sitokin diantaranya Th 17 yang akan membentuk sitokin IL 17. Pada sel stromal dan fibroblas, IL-17 menginduksi cakupan luas dari mediator angiogenik, termasuk vascular endothelial growth factor VEGF , yang diketahui memicu inflamasi dan angiogenesis tumor. IL-17 dapat meningkatkan produksi VEGF melalui fibroblas dan oleh karenanya dapat memicu pembentukan perpustakaan.uns.ac.id commit to user pembuluh darah baru yang diinduksi oleh fibroblas dalam kondisi inflamasi dan pada tumor. Siklus IL-17- VEGF yang memodulasi angiogenesis melibatkan faktor angiogenik lain, yaitu TGF- . Banyak sel kanker yang mengekspresikan TGF- pada kadar yang tinggi, yang tampaknya meningkatkan pertumbuhan kanker dan metastasis dengan menstimulasi angiogenesis. IL-17 menginduksi VEGF, yang menyebabkan induksi TGF- dan oleh karena itu VEGF dapat memperantarai angiogenesis. TGF- meningkatkan penerimaan VEGF oleh sel endotel dengan cara meningkatkan ekspresi reseptor VEGF . IL-17 juga menginduksi IL-6 dan PGE2 dan meningkatkan ekspresi ICAM-1 dalam fibroblas. Keseluruhan molekul tersebut diketahui memiliki peran utama dalam angiogenesis dan invasi tumor. Angiogenesis akan memacu pertumbuhan tumor Stadium III dan metastase Stadium IV.

C. Kerangka Konsep