Myasthenia Gravis

MYASTHENIA GRAVIS
FASIHAH IRFANI FITRI NIP : 198307212008012007 DEPARTEMEN NEUROLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN USU/RSUP H. ADAM
MALIK MEDAN
2011
Universitas Sumatera Utara

DAFTAR ISI
Daftar Isi Daftar Singkatan Daftar Tabel Daftar Gambar Daftar Lampiran Abstrak Abstract I. PENDAHULUAN
I.1. Latar Belakang I.2. Tujuan I.3. Manfaat II. LAPORAN KASUS II.1. Identitas Pribadi II.2. Riwayat Perjalanan Penyakit II.3. Pemeriksaan Fisik II.4. Pemeriksaan Neurologis II.5. Tes Kuantitatis II.6. Pemeriksaan Penunjang II.7. Kesimpulan Pemeriksaan II.8. Diagnosis II.9. Penatalaksanaan II.10. Prognosis III. TINJAUAN PUSTAKA III.1. Definisi III.2. Epidemiologi III.3. Klasifikasi III.4. Patofisiologi III.5. Etiopatogenesis III.6. Gambaran Klinis III.7. Prosedur Diagnostik III.8. Diagnosis Banding III.9. Penatalaksanaan III.10. Prognosis IV. DISKUSI KASUS

i iii iv v vi vii viii
1 2 2
3 3 3 4 5 5 6 6 6 6
7 7 7 10 17 21 22 28 29 39 41
Universitas Sumatera Utara

V. PERMASALAHAN VI. KESIMPULAN VII. SARAN DAFTAR PUSTAKA LAMPIRAN

41 41 41 42 44

Universitas Sumatera Utara

ACh AChR AIDP APC CMAP CT EPP IVIg MAC MG MGFA MHC MIR MND MRI MSAB MUAP MuSK NMJ PEX QMS RNS

DAFTAR SINGKATAN : Acetylcholine : Acetylcholine receptor : Acute inflammatory demyelinating polyneuropathy : Antigen presenting cell : Compound muscle action potentials : Computed tomography : End plate potential : Intravenous immunoglobulin : Membrane attack complex : Myasthenia gravis ; Myasthenia gravis foundation of America : Major histocompatibility complex : Main immunogenic region : Motor neuron disease : Magneting resonance imaging : Medical scientific advisory board : Motor unit action potential : Muscle specific kinase : Neuromuscular junction : Plasme exchange : Quantitative myasthenia gravis scoring system : Repetitive nerve stimulation
Universitas Sumatera Utara

SFEMG

: Single fiber electromyography DAFTAR TABEL

Tabel 1. Klasifikasi Myasthenia berdasarkan klinis dari MGFA Tabel 2. Uji diagnostik pada myasthenia gravis Tabel 3. Tes kuantitatif pada myasthenia gravis

9 23 24

Universitas Sumatera Utara

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Tempat kerja D-penicillamine Gambar 2. Neuromuscular junction normal Gambar 3. Struktur Presinaptik Gambar 4. Struktur Postsinaptik Gambar 5. Struktur Reseptor Asetilkolin Gambar 6. Fisiologi neuromuscular junction normal
Gambar 7. Neuromuscular junction pada myasthenia gravis
Gambar 8. Targen antigen pada myasthenia gravis Gambar 9. Mekanisme efektor antibodi anti AChR
Gambar 10. Instabilitas MUAP pada myasthenia gravis
Gambar 11 Pola respon decremental pada pemeriksaan RNS Gambar 12 Algoritma penatalaksanaan myasthenia gravis

10 11 12 13 14 15 16 18 19 27 28 39

Universitas Sumatera Utara

DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1. Foto Penderita Lampiran 2. Tes kuantitatif
Universitas Sumatera Utara

ABSTRAK
Pendahuluan : Myasthenia gravis adalah kelainan autoimun yang disebabkan oleh antibodi terhadap reseptor asetilkolin pada membran postsinaptik pada neuromuscular junction yang ditandai dengan kelemahan dan kelelahan otot volunter. Laporan Kasus : Seorang laki-laki berusia 43 tahun datang dengan keluhan sulit membuka kelopak mata kiri, yang dialami sejak 2 bulan dan memberat dalam 1 bulan terakhir. Keluhan membaik setelah istirahat dan pada pagi hari. Pada pemeriksaan neurologis dijumpai ptosis dan diplopia dengan tes kuantitatif. Pemeriksaan repetitive nerve stimulation menunjukkan respon decremental yang sesuai dengan myasthenia gravis.Pasien diterapi dengan pyridostigmine 60 mg dan prednisone 5 mg 3 kali sehari dimana pasien menunjukkan perbaikan. Diskusi dan Kesimpulan : Diagnosis myasthenia gravis ditegakkan berdasarkan riwayat penyakit dan gambaran klinis adanya kelemahan fluktuatif serta gambaran elektrofisiologi.Penatalaksanaan mencakup pemberian obat antikolinesterase dan imunosupresif dengan pilihan utama berupa kortikosteroid. Kata Kunci : myasthenia gravis, neuromuscular junction, repetitive nerve stimulation, acetylcholine, immunosupresif
Universitas Sumatera Utara

ABSTRACT
Introduction : Myasthenia gravis is an autoimmune disorder caused by autoantibodies against the nicotinic acetylcholine receptor on the postsynaptic membrane at the neuromuscular junction and characterised by weakness and fatigability of the voluntary muscles.
Case Report : A 43-year-old man was admitted to the hospital with weakness of left eye opening since 2 months berfore admission and worsened since the last 1 month.The weakness was improved in the morning or after the patient got rest. Neurologic examinaion revealed ptosis and diplopia with quantitative test. Repetitive nerve stimulation test showed decremental response that fitted myasthenia gravis. The patient was treated with pyridostigmine 60 mg and prednisone 5 mg three times daily and got improved.
Discussion and Conclusion : The diagnosis of myasthenia gravis was based on history and neurologic examination of fluctuating weakness and neurophysiologic examination. The treatment consists of anticholinesterase inhibitor and immunosuppressive with corticosteroid as the first choice. Keyword : myasthenia gravis, neuromuscular junction, repetitive nerve stimulation, acetylcholine, immunosupressive
Universitas Sumatera Utara

I. PENDAHULUAN I.1. LATAR BELAKANG
Myasthenia gravis (MG) adalah kelainan autoimun yang ditandai dengan kelemahan dan kelelahan otot-otot rangka yang disebabkan oleh adanya autoantibodi terhadap reseptor acetylcholine (ACh) nikotinik pada neuromuscular junction (NMJ).1 Myasthenia gravis merupakan kelainan yang cukup jarang dijumpai. Prevalensi MG sekitar 85-125 per satu juta penduduk dengan insidensi tahunan sekitar 2-4 per satu juta penduduk. Penyakit ini memiliki dua puncak kejadian, yang pertama antara 20 hingga 40 tahun yang didominasi wanita dan antara 60 hingga 80 tahun dengan perbandingan pria dan wanita yang seimbang.2,3
Karakteristik klinis dari MG berupa kelemahan otot yang berfluktuasi dan dapat melibatkan kelompok otot tertentu. Kelemahan mata dengan ptosis asimteris dan diplopia binokular adalah presentasi awal yang paling khas, sementara kelemahan orofaringeal atau ekstremitas dini lebih jarang dijumpai. Perjalanan klinisnya bervariasi, dan sebagian besar pasien dengan kelemahan okular pada awalnya akan mengalami kelemahan bulbar atau anggota gerak dalam waktu tiga tahun sejak onset gejala awal.2,3 Myasthenia gravis memenuhi kriteria untuk suatu kelainan autoimun yang diperantarai antibodi, yaitu : (a) antibodi dijumpai pada area patologis, yaitu NMJ; (b) antibodi dari pasien MG atau antibodi anti reseptor ACh (AChR) dari hewan percobaan menyebabkan gejala MG jika diinjeksikan ke hewan; (c) Imunisasi hewan dengan AChR menyebabkan penyakit tersebut; (d) terapi yang menghilangkan antibodi akan mengurangi keparahan gejala MG.4
Myasthenia gravis disebabkan oleh proses imunologis yang diperantarai antibodi pada membran postsinaptik.1-6 Pada pasien dengan kelemahan otot yang fluktuatif, diagnosis MG didukung oleh: 1. Tes edrofonium yang menyebabkan perbaikan kekuatan motorik yang nyata; 2. Tes elektrofisiologis dengan stimulasi saraf berulang (repetitive nerve stimulation/RNS) dan/atau single-fiber electromyography (SFEMG); dan 3. Tes serologi yang menunjukkan antibodi terhadap reseptor asetilkolin (AChR) atau terhadap muscle-specific tyrosine kinase (MuSK).1,2
Diagnosis banding meliputi congenital myasthenic syndrome, Lambert Eaton syndrome, botulismus, keracunan organofosfat, acute inflammatory
Universitas Sumatera Utara

demyelinating polyneuropathy (AIDP), motor neuron disease (MND),hipertiroid, dan iskemia batang otak 1,2 Penatalaksanaan bersifat individual dan termasuk pengobatan simtomatik dengan inhibitor cholinesterase dan immunomodulator dengan kortikosteroid, azathioprine,cyclosporine,dan mycophenolate mofetil. Perbaikan sementara yang cepat dapat dicapai untuk krisis miastenia dan eksaserbasi dengan plasma exchange (PEX) atau intravenous immunoglobulin (IVIG). Kemajuan dalan tes diagnostik, imunoterapi, dan perawatan intensif, menyebabkan prognosis menjadi lebih baik dengan dengan angka mortalitas kurang dari lima persen dan harapan hidup mendekati normal.1-4,7 I.2. TUJUAN
Laporan kasus ini dibuat untuk melaporkan satu kasus myasthenia gravis dan membahas definisi, epidemiologi, patogenesis, gambaran klinis, prosedur diagnosis, diagnosis banding, penatalaksanaan, dan prognosis penderita myasthenia gravis. I.3 MANFAAT
Dengan adanya laporan kasus ini diharapkan dapat diperoleh penjelasan mengenai definisi, epidemiologi, patogenesis, gambaran klinis, penegakan diagnosis, penatalaksanaan serta prognosis dari penderita myasthenia gravis.
Universitas Sumatera Utara

II. LAPORAN KASUS II.1 ANAMNESIS
Seorang pria (N),43 tahun, suku Melayu, menikah, alamat Dusun Bukit barat Tanjung Putus Langkat, masuk ke RS Haji Adam Malik Medan tanggal 14 Februari 2011 dengan keluhan utama sulit membuka kelopak mata sebelah kiri.

II.2 RIWAYAT PERJALANAN PENYAKIT

Keluhan Utama : Sulit membuka kelopak mata sebelah kiri

Telaah

: Hal ini dialami OS sejak 2 bulan sebelum masuk RS

berlangsung hilang timbul dan terutama dirasakan OS setelah beraktifitas dan

menjelang sore hari. Keluhan membaik jika OS beristirahat dan pada pagi hari.

Sejak 1 bulan terakhir kelopak mata kiri selalu tertutup dan hanya sedikit terbuka

setelah os beristirahat. Riwayat gangguan berbicara (-), gangguan mengunyah (-),

gangguan menelan (-). Riwayat penyakit kronis (-).

RPT : -

RPT : -

II.3 PEMERIKSAAN FISIK

Status Presens

Sensorium : Compos mentis

Tekanan darah: 130/90 mmHg

Nadi

: 72 x/menit, reguler

Pernafaan : 20 x/menit

Temperatur : 36,8 C

Kepala

: Normosefalik, ptosis (+)

Thoraks

: Simetris

Jantung : Bunyi Jantung normal, desah (-)

Paru : Pernafasan Vesikuler, Ronkhi (-)

Abdomen : Soepel, peristaltik normal

Hepar/ Lien : Tidak teraba

Kolumna Vertebralis : Dalam batas normal

Leher/Aksilla/Inguinal : Dalam batas normal

Universitas Sumatera Utara

II.4. PEMERIKSAAN NEUROLOGIS

Sensorium

: Compos Mentis

Tanda perangsangan meningeal : Tidak dijumpai

Tanda Peningkatan TIK

: Nyeri kepala (-), muntah (-), kejang (-)

Nervus Kranialis

N I : Sulit dinilai

N II, III

: Pupil isokor Ø 3 mm, RC ( +/+)

Funduskopi

Optic disc

kanan

kiri

- Warna

merah terang merah terang

- Batas

tegas

tegas

- Ekskavasio

(+)

(+)

- Pembuluh darah

- A/V

2/3 2/3

Perdarahan retina (-)

(-)

Kesan : Normal

N III,IV,VI : Gerakan bola mata normal, ptosis kiri

N V : Motorik dan sensorik tidak dijumpai kelainan

N VII

: Sudut mulut simetris

N IX,X

: Uvula medial, arkus pharing simetris, disartria (-),

disfagi (-), disfoni (-)

N XII

: Lidah istirahat medial

Sistem Motorik

Trofi

: Normotrofi

Tonus

: Normotonus

Kekuatan otot : ESD 55555 55555
EID 55555 55555

ESS 55555 55555
ESS 55555 55555

Reflek Fisiologis Biceps/ Triceps KPR / APR
Reflek Patologis

: : :

Kanan +/+ +/+ (-)

Kiri + /+ +/+ (-)

Universitas Sumatera Utara

Gejala Ekstrapiramidal Sensibilitas Vegetatif Vertebra Gejala Serebellar Gejala ekstrapiramidal Fungsi luhur

: (-) : dalam batas normal : dalam batas normal : dalam batas normal : tidak dijumpai : tidak dijumpai : baik

II.5 TES KUANTITIF
No. Pemeriksaan 1. Pandangan ganda saat lateral gaze, dtk 2. Ptosis (upward gaze),dtk 3. Otot wajah
4. Menelan air (1/2 cangkir) 5. Menghitung 1 sampai 50 6. Merentangkan lengan kanan , dtk 7. Merentangkan lengan kiri,dtk 8. Mengangkat kepala, dtk 9. Merentangkan tungkai kanan, dtk 10. Merentangkan tungkai kiri, dtk

Normal 61 61
Kelopak mata tertutup
Normal Disartria (-) 240 240 120 100 100

Hasil 40 Spontan
Kelopak mata tertutup
Normal Disartria (-) 240 240 120 100 100

II.6. PEMERIKSAAN PENUNJANG

1. Laboratorium

Hb : 14,6 g%

T3 : 1.08 ng/mL (0.8-2)

Ht : 46,1 % Leukosit : 9.940/mm3 Trombosit : 165.000/mm3

T4 : 8.52 μg/dL (5-14) TSH : 0.694 U/Ml (0.27-4.2)

2. EKG

: Dalam batas normal

3. Foto thorax : Dalam batas normal

4. Hasil pemeriksaan EMG :

Pemeriksaan Stimulasi Repetitif saraf pada M.Trapezius dextra dengan

frekuensi 3 Hz menunjukkan penurunan (decrement) amplitudo gelombang

respon > 10%, pada stimulasi dengan frekuensi yang dinaikkan terlihat

kecenderungan penurunan amplitudo. (Harvey Masland Test Positif.)

Universitas Sumatera Utara

Kesan : EMG sesuai dengan Myasthenia gravis II.7. KESIMPULAN PEMERIKSAAN
Telah diperiksa seorang pria, 43 tahun dengan keluhan utama kelopak mata kiri sulit dibuka yang dialami OS sejak 2 bulan sebelum masuk RS berlangsung hilang timbul yang terutama dirasakan OS setelah beraktifitas dan menjelang sore hari dan keluhan membaik jika OS beristirahat. Sejak 1 bulan terkahir kelopak mata kiri selalu tertutup dan hanya sedikit terbuka setelah os beristirahat dan pada pagi hari. Riwayat gangguan berbicara (-), gangguan mengunyah (-), gangguan menelan (-). Riwayat penyakit kronis (-).
Pada pemeriksaa neurologis dijumpai ptosis dan pada penjajakan klinis untuk tes kuantitatif dijumpai ptosis dan diplopia. Pada pemeriksaan EMG dengan kesimpulan Harvey Masland Test Positif.

II.8. DIAGNOSIS

Diagnosis Fungsional : Ptosis OS

Diagnosis Anatomis : Neuromuscular junction

Diagnosis Etiologis : Autoimun

Diagnosis Banding : Ptosis OS ec :

1. Myasthenia gravis

2. Botulismus

3. Brainstem stroke

Diagnosis kerja

: Myasthenia gravis

II.9. PENATALAKSANAAN Pyridostigmin bromide 3 x 60 mg Prednison 3 X 5 mg

II.10. PROGNOSIS Ad Vitam Ad Functionam Ad Sanationam

: Dubia ad bonam : Dubia ad bonam : Dubia ad bonam

Universitas Sumatera Utara

III. TINJAUAN PUSTAKA
III.1. DEFINISI Myasthenia gravis adalah penyakit autoimun yang ditandai dengan gejala
kelemahan yang berfluktuasi yang melibatkan satu atau beberapa otot skelet yang disebabkan oleh antibodi terhadap reseptor asetilkolin nikotinik pada area postsynaptic pada neuromuscular junction (NMJ).3
III.2. EPIDEMIOLOGI Myasthenia gravis adalah kelainan pada NMJ yang paling sering dijumpai.
Insidensi tahunan dilaporkan sekitar 7.40 per satu juta penduduk (wanita 7.14 dan laki-laki 7.66) dan tingkat prevalensi sekitar 70.63 per satu juta penduduk (wanita 81.58; laki-laki 59.39). Myasthenia gravis dapat dijumpai pada setiap usia, namun dijumpai puncak bimodal, dengan insiden puncak pertama adalah pada dekade ketiga (terutama mengenai wanita) dan puncak kedua pada dekade keenam dan ketujuh (terutama mengenai laki-laki).1,2 Suatu tinjauan meta analisis menunjukkan bahwa rentang insidensi MG adalah 1.7 hingga 21.3 kasus per satu juta penduduk per tahun, dengan rentang prevalensi adalah 15 hingga 179 per satu juta penduduk. Insidensi pada kedua jenis kelamin meningkat seiring pertambahan usia, dengan puncak 60-80 tahun, namun terdapat kecenderungan jenis kelamin laki-laki pada kelompok usia yang lebih tua.Tingkat mortalitas nya adalah 0.06 hingga 0.89 per satu juta penduduk per tahun.8
III.3. KLASIFIKASI Myasthenia gravis dapat diklasifikasikan berdasarkan usia saat onset,
dijumpai atau tidaknya anti-AChR antibodies, keparahan dan etiologi penyakit.1 1. Usia saat onset
Myasthenia gravis dapat dibagi menjadi transient neonatal dan adult autoimmune. Transient neonatal MG disebabkan oleh transfer antibodi anti-AChR melalui plasenta yang kemudian bereaksi dengan AChR pada neonatus. Hanya 1015% bayi dengan antibodi ini menunjukkan gejala MG (hipotonia, menangis lemah, gangguan pernafasan, dll) dalam beberapa jam pertama setelah lahir.
Universitas Sumatera Utara

Gejala biasanya menghilang dalam 1 – 3 minggu, namun terapi suportif sementara dan pyridostigmine tetap diperlukan.1 2. Anti- AChR antibodies
Myasthenia gravis dapat diklasifikasikan menjadi seropositif dan seronegatif.1 a. Seropositif
Tipe ini merupakan tipe yang paling banyak dari acquired autoimmune MG. Hampir 85% penderita generalized MG dan 50%-60% penderita ocular myasthenia menunjukkan hasil yang positif untuk anti-AChR antibody dengan radioimmunoassay.1 b. Seronegatif
Sekitar 10% - 20% penderita acquired MG tidak menunjukkan antibodi anti-AChR melalui radioimmunoassay.Seronegatif MG merupakan gangguan autoimun yang melibatkan antibodi yang menyerang satu atau lebih komponen sambungan saraf otot yang tidak terdeteksi dengan anti-AChR radioimmunoassay. Selain anti-MuSK antibodies, plasma dari pasien dengan MG mengandung faktor humoral lainnya.1
3. Keparahan Penyakit Osserman mengklasifikasikan MG pada dewasa kedalam 4 kelompok,
berdasarkan beratnya penyakit, yaitu :1 1. Ocular Myasthenia, dimana hanya mengenai otot-otot okular, 2. Generalized Myasthenia gravis, (a) ringan, (b) sedang, 3. Generalized Myasthenia gravis Berat, 4. Myasthenia Krisis dengan gagal nafas Pada tahun 1997 Medical Scientific Advisory Board (MSAB) dari
Myasthenia gravis Foundation of America (MGFA) membentuk gugus tugas untuk membuat klasifikasi dan penilaian outcome MG yang bertujuan mendapatkan keseragaman dalam pencatatan dan pelaporan hasil studi atau riset dari MG.1
Universitas Sumatera Utara

Tabel 1 . Klasifikasi Myasthenia berdasarkan klinis dari MGFA
Dikutip dari: Barohn RJ. Standards of Measurements in Myasthenia gravis. Ann.N.Y.Sci. 2003; 998:432-39
4. Etiologi Penyakit Terdapat 4 kelas berdasarkan etiologinya :
1. Acquired autoimmune 2. Transient neonatal disebabkan transfer maternal dari antibodi anti-AChR. 3. Drug Induced : D-penicillamine merupakan prototipe obat yang dapat
mencetuskan MG. Presentasi klinis tampaknya identik dengan acquired autoimmune MG dan antibodi terhadap AChR dapat dijumpai. Obat lain yang dapat menyebabkan kelemahan yang menyerupai MG atau dapat
Universitas Sumatera Utara

mengeksaserbasi kelemahan MG mencakup curare, aminoglikosida, quinine, procainamide, dan calcium channel blocker. 4. Congenital myasthenic syndrome Pada penggunaan penicillamine dapat dijumpai kejadian myasthenia gravis dengan onset dalam beberapa hari hingga bulan setelah paparan awal walaupun dapat dijumpai setelah beberapa tahun. Sindrom ini dapat menghilang dalam 2-6 bulan setelah penghentian obat. Penjelasan mengenai mekanisme drug-induced myasthenia gravis kini berfokus pada perubahan reaktivitas imunologis. Populasi limfosit B meningkat dan memproduksi antibodi terhadap reseptor asetilkolin. Hal ini dapat disebabkan oleh beberapa mekanisme : (1) keadaan antigenik reseptor ACh berubah yang dapat menyulitkan ‘self-recognition’; (2) Hilangnya kontrol sel T supressor terhadap produksi antibodi oleh sel B; (3) stimulasi langsung terhadap sel B, yang menyebabkan peningkatan kadar antibodi. D-penicillamine menstimulasi prostaglandin E1 synthetase untuk menghasilkan prostaglandin E1, yang menempati allosteric site pada reseptor ACh. Hal ini dapat mengganggu ikatan ACh dengan reseptor. 9
Gambar 1.Tempat kerja D-penicillamine
Dikutip dari : Katz LJ, Lesser RL, Merikangas JR, et al. Ocular myasthenia gravis after Dpenicillamine administration. British journal of ophtalmology 1989; 73: 1015-1018.
III.4. PATOFISIOLOGI III.4.1. Anatomi Neuromuscular Junction Normal
Sebelum memahami tentang MG, pengetahuan tentang anatomi dan fungsi normal NMJ sangatlah penting.Terdapat tiga komponen penting pada NMJ, yaitu presinaptik, celah sinaptik dan postsinaptik.1,4,7,10
Universitas Sumatera Utara

Gambar 2. Neuromuscular junction normal
Dikutip dari : Thanvi BR, Lo TCN. Update on myasthenia gravis. Postgrad Med J 2004;80:690-700.
Presinaptik Komponen presinaptik terdiri dari ujung saraf motorik dan struktur yang
terkandung di dalamnya. Asetilkolin disintesis di terminal saraf dari asetil KoA dan kolin oleh kerja enzim choline transferase. Asetilkolin terdapat dalam vesikel dan dilepaskan ke celah sinaptik jika terdapat impuls saraf. Setiap vesikel berisi sekitar 8000-13000 molekul asetilkolin, yang disebut ‘quanta’. Pelepasan asetilkolin ke celah sinaptik akibat stimulus saraf membutuhkan kalsium dan proses ini disebut stimulus-secretion coupling. Influks kalsium terjadi melalui saluran kalsium yang voltage-gated. Masuknya kalsium memicu fusi dari vesikel dengan membran presinaptik sel saraf, sehingga isi dari vesikel dilepaskan ke celah sinaptik melalui proses eksositosis.1,7,10
Universitas Sumatera Utara

Gambar 3. Struktur Presinaptik
Dikutip dari : Amato AA, Russell JA. Neuromuscular disorders.New York: McGraw-Hill;2008.p 458-508.
Celah Sinaptik Celah sinaptik dibagi menjadi celah sinaptik primer dan sekunder. Celah
sinaptik primer adalah ruang yang memisahkan membran presinaptik dari membran postsinaptik. Celah ini berukuran sekitar 70 nm dimana luas dan panjangnya sama dengan panjang membran presinaptik. Celah ini tidak memiliki batas lateral yang tegas dan oleh karena itu, berkomunikasi dengan ruang ekstraseluler. Celah sinaptik sekunder adalah ruang antara junctional folds pada membran postsinaptik dan berhubungan dengan celah primer. Acetylcholinesterase paling banyak dijumpai pada celah sinaptik sekunder. Enzim ini menghidrolisis asetilkolin untuk mengakhiri transmisi neuromuskuler sehingga serat otot dapat dirangsang lagi.1,10
Universitas Sumatera Utara

Postsinaptik Permukaan membran sel otot pada sambungan neuromuskuler terdiri dari
beberapa lipatan (lipatan junctional). Lipatan junctional normal memiliki slender stalk dan bagian puncak. Reseptor ACh sebagian besar terkonsentrasi pada puncak lipatan ini. 1,10
Gambar 4. Struktur Postsinaptik
Dikutip dari : Amato AA, Russell JA. Neuromuscular disorders.New York: McGrawHill;2008.p 458-508.
Reseptor ACh adalah suatu glikoprotein yang terdiri dari lima sub-unit yang tersusun di sekitar saluran tengah. Pada otot yang diinervasi, subunit ini terdiri dari dua α subunit, satu β subunit,satu δ dan satu ε subunit.1 Lokasi main immunogenic region (MIR) pada antibodi AChR terletak pada sub unit α.3 Dalam keadaan istirahat, saluran ion AChR tertutup. Ketika kedua situs subunit ditempati, saluran ion terbuka dan memungkinkan masuknya ion natrium ke dalam otot, yang menghasilkan depolarisasi parsial membran postsinaptik dan terbentuknya potensial eksitasi postsinaptik. Jika jumlah saluran natrium yang terbuka
Universitas Sumatera Utara

mencapai ambang batas, potensial aksi akan terbentuk dan menyebar di sepanjang serabut otot.1,5,10
Gambar 5. Struktur reseptor asetilkolin
Dikutip dari : Thanvi BR, Lo TCN. Update on myasthenia gravis. Postgrad Med J 2004;80:690-700.
III.4.2. Fisiologi Neuromuscular Junction Normal Asetilkolin dilepaskan dari membran presinaptik sebagai akibat dari
impuls saraf. Asetilkolin yang dilepaskan akan berikatan dengan reseptor ACh menyebabkan saluran kation reseptor terbuka sementara, menghasilkan potensial listrik endplate lokal (Endplate potential/EPP). Jika amplitudo ini cukup, akan terbentuk suatu potensial yang menyebar di sepanjang serat otot, sehingga memicu pelepasan kalsium dan menyebabkan kontraksi otot. Dengan stimulasi saraf berulang, jumlah asetilkolin yang dilepaskan semakin menurun setelah beberapa rangsangan yang disebut ‘synaptic rundown’. Dalam kondisi normal, amplitudo dari EPP lebih dari yang diperlukan untuk menghasilkan suatu potensial aksi yang memicu kontraksi otot. Kelebihan ini disebut ‘safety factor’. Safety factor ini bergantung pada beberapa faktor termasuk jumlah asetilkolin dilepaskan dan jumlah dan integritas reseptor ACh. Pada MG, faktor ini berkurang. Penurunan safety factor bersamaan dengan ‘synaptic rundown’ yang normal menyebabkan penurunan kekuatan otot progresif pada stimulasi berulang pada MG.1
Universitas Sumatera Utara

Suatu protein transmembran postsynaptic,muscle-specific tyrosine kinase (MuSK) merupakan autoantigen utama pada beberapa pasien MG. Ekspresi MuSK terutama dijumpai pada NMJ,dan merupakan bagian dari reseptor agrin. Agrin adalah protein yang disintesis oleh motor neuron dan disekresi ke dalam lamina basal sinaptik. Sinyal yang dimediasi oleh interaksi agrin/MuSK memicu dan mempertahankan pengelompokan AChR dan protein postsynaptic lain yang bergantung rapsyn. Rapsyn, suatu protein membran perifer yang mengarah ke permukaan sitoplasma dari membran postsynaptic, diperlukan untuk pengelompokan AChR. Rapsyn menyebabkan pengelompokan protein NMJ selain AChR, termasuk MuSK. Tikus percobaan yang kekurangan agrin atau MuSK akan mengalami kegagalan pembentukan NMJ dan mati pada kelahiran akibat kelemahan otot yang berat. 4
Gambar 6. Fisiologi Neuromuscular Junction
Dikutip Dari : Conti-fine BM, Milani M, Kaminski HJ. Myasthenia gravis: past, present, and future. J Clin Invest 2006; 116:2843-2854.
Universitas Sumatera Utara

III.4.3. Anatomi dan Fisiologi Neuromuscular Junction pada Myasthenia gravis
Abnormalitas NMJ utama pada MG mencakup (a) penurunan jumlah reseptor ACh, (b) pemendekan lipatan sinaptik dan (c) pelebaran celah sinaptik disebabkan oleh pemendekan lipatan junctional (gambar 6). Perubahan ini dseibabkan oleh proses autoimun pada membran postsinaptik. Konsekuensi dari kelainan ini adalah berkurangnya safety factor. Seperti telah dibahas sebelumnya, pengurangan safety factor bersamaan dengan synaptic rundown yang normal menyebabkan penurunan progresif amplitudo EPP yang menyebabkan kelemahan myasthenic ditandai dengan kelelahan akibat aktivitas yang terus-menerus.1
Gambar 7. Neuromuscular junction pada Myasthenia gravis
Dikutip dari : Thanvi BR, Lo TCN. Update on myasthenia gravis. Postgrad Med J 2004;80:690-700.
Struktur NMJ bervariasi antar otot dan dapat mempengaruhi kerentanan otot terhadap MG. Hal ini diilustrasikan oleh NMJ dari otot-otot ekstra okuler yang sangat rentan terhadap MG. Struktur NMJ otot ekstraokuler berbeda dari otot rangka dalam beberapa hal, dimana otot-otot ekstraokuler memiliki lipatan sinaptik yang kurang banyak, dan karenanya memiliki lebih sedikit AChRs postsynaptic dan saluran Na+, dan penurunan safety factor. Otot-otot ini juga menunjukkan frekuensi neuronal firing yang sangat tinggi, yang menyebabkan otot-otot ini rentan terhadap kelelahan. Otot-
Universitas Sumatera Utara

otot ekstraokuler juga lebih sedikit mengekspresikan regulator komplemen intrinsik, yang membuat mereka lebih rentan untuk mengalami cedera yang diperantarai komplemen.4
Pada MG dengan antibodi anti-AChR, autoantibodi dengan target reseptor asetilkolin (AChR) mengakibatkan blokade reseptor dan destruksi yag dimediasi komplemen, sehingga mengurangi jumlah reseptor yang tersedia untuk berinteraksi dengan ACh yang dilepaskan dari ujung saraf. Aktivasi komplemen menarik makrofag yang aktif, yang menyebabkan kerusakan yang signifikan pada lipatan sinaptik dan saluran natrium yang voltage-gated yang pada gilirannya meningkatkan ambang yang diperlukan untuk memulai potensial aksi otot. Konsekuensi dari hilangnya AChRs dan saluran natrium adalah berkurangnya ‘safety factor’ untuk transmisi neuromuskuler berkurang dan transmisi di endplates gagal.6
III.5. ETIOPATOGENESIS III.5.1. Peran antibodi anti reseptor asetilkolin (AChR antibodies)
Terdapat beberapa bukti yang mendukung peran antibodi dalam patogenesis MG: (a) Antibodi anti AChR ditemukan pada hampir 80-90% pasien, (b) antibodi anti AChR yang bersirkulasi ditemukan pada kasus-kasus transient neonatal MG dan kadar antibodi menurun seiring dengan perbaikan pasien, (c) transfer pasif antibodi dari pasien MG ke hewan percobaan menyebabkan penyakit yang serupa dengan MG, (d) plasmaferesis menurunkan kadar AChR dan menyebabkan perbaikan pada pasien MG, (E) antibodi berikatan dengan reseptor ACh pada NMJ, (F) model eksperimental MG dapat disebabkan oleh imunisasi dengan AChR yang dimurnikan. Respons antibodi pada MG bersifat poliklonal. Pada satu pasien antibodi terdiri dari beberapa sub kelas IgG yang berbeda. Pada sebagian besar kasus, antibodi menyerang MIR pada subunit α. Sub unit α juga merupakan tempat pengikatan ACh, walaupun tempat ikatan ACh tidak sama dengan regio imunogenik.1 Sebagian besar antibodi AChR adalah subklas IgG1 dan IgG3, yang dapat mengaktivasi komplemen dan berikatan dengan MIR pada subunit α.5
Universitas Sumatera Utara

Gambar 8. Target antigen pada myasthenia gravis
Dikutip dari : Hill M. The Neuromuscular Junction Disorders.J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003: 74 (suppl II): ii32-ii37.
Mekanisme efektor antibodi anti-AChR Antibodi anti AChR mempengaruhi transmisi neuromuskuler
transmisi melalui setidaknya 3 mekanisme: (a) mengikat dan aktivasi komplemen pada NMJ; (b) mempercepat degradasi molekul AChR yang bereaksi silang dengan Ab (suatu proses yang dikenal sebagai modulasi antigen), dan (c) blok fungsional AChR. Pada NMJ pasien MG dijumpai fragmen dari komponen komplemen 3 (C3), terminal komplemen 9 (C9), dan membrane attack complex (MAC).1,3,4,5 Berbagai bukti menunjukkan bahwa aktivasi komplemen pada NMJ tampaknya merupakan penyebab utama hilangnya AChR dan kegagalan transmisi neuromuskuler.4,5 Sel dilindungi dari aktivasi komplemen autolog pada permukaannya oleh apa yang disebut sebagai regulator komplemen intrinsik. Hal ini termasuk decay accelerating factor (DAF atau CD55), protein kofaktor membran (MCP atau CD46), dan inhibitor lisis reaktif membran (MIRL atau CD59). Modulasi antigenik adalah kemampuan dari suatu Ab untuk bereaksi silang dengan 2 molekul antigen, sehingga memicu sinyal seluler yang menyebabkan percepatan endositosis dan degradasi molekul yang bereaksi tersebut. Antibodi dari pasien MG menyebabkan modulasi antigenik AChR in vivo
Universitas Sumatera Utara

dan in vitro. Jika percepatan degradasi tidak dikompensasi dengan peningkatan sintesis AChR,hal ini akan menyebabkan pengurangan molekul AChR yang tersedia di NMJ dan gejala myasthenia. Namun, tidak semua antibodi anti-AChR menyebabkan modulasi antigen karena meskipun semua antibodi memiliki 2 tempat pengikatan antigen, lokasi epitop pada permukaan AChR dapat membatasi kemampuan antibodi untuk bereaksi silang dengan molekul AChR. Blok fungsional reseptor AChR akibat ikatan antibodi dengan ACh adalah mekanisme patogen yang jarang di MG, namun secara klinis sangat penting. Hal ini karena ikatan Ab ke reseptor ACh menyebakan kelemahan otot yang akut dan berat pada hewan percobaan tanpa peradangan atau nekrosis NMJ.1,4
Gambar 9. Mekanisme efektor antibodi AChR
Dikutip dari : Conti-fine Bm, Milani M, kaminski HJ. Myasthenia gravis: past, present, and future. J Clin Invest 2006; 116:2843-2854.
Universitas Sumatera Utara

III.5.2. Seronegative Myasthenia gravis Sekitar 10-20% pasien dengan MG tidak menunjukkan antibodi anti-AChR
dan disebut seronegatif. Pasien-pasien ini memiliki antibodi yang bersirkulasi yang tidak terdeteksi dengan pemeriksaan radioimmunoassay untuk antibodi AChR. Antibodi ini mampu menghancurkan reseptor ACh pada kultur dan jika diinjeksikan ke hewan percobaan menimbulkan penyakit yang menyerupai MG. Akhir-akhir ini terdapat banyak bukti yang menunjukkan bahwa pada sebagian besar pasien seronegatif memiliki antibodi terhadap MuSK.1 Antibodi anti MuSK dijumpai pada sepertiga pasien dengan miastenia general. Pasien dengan MuSK lebih sering wanita dan dapat menunjukkan kelemahan nyata pada bulbar, leher, gelang bahu dan pernafasan.2,3 Antibodi anti-striated muscle bereaksi dengan elemen kontraktil pada otot rangka dan dijumpai pada sekitar 30% pasien dengan MG onset dewasa.2 Antibodi ini tidak hanya bereaksi dengan antigen pada otot rangka, namun juga dengan sel neoplastik epitel pada timoma. Antibodi lain yang terlibat dalam patogenesis MG mencakup antibodi terhadap titin, RyR dan rapsyn.3
III.5.3. Peran Sel T Walaupun MG terutama disebabkan oleh antibodi (yang diproduksi oleh
sel B) terhadap reseptor ACh, sel T juga terbukti berperan penting dalam patogenesis. Secara in vitro, sel T dapat meningkatkan produksi antibodi terhadap reseptor ACh. Sel T-helper (CD4+) menunjukkan respon terhadap antigen yang secara enzimatis telah diproses oleh antigen presenting cell (APC) dan berhubungan dengan molekul MHC kelas II. Sel T yang teraktivasi menyebabkan proliferasi sel B dan sekresi antibodi terhadap reseptor ACH.1
III.5.5. Peran Timus Hubungan antara MG dan timoma telah dijumpai lebih dari 200 tahun lalu.
Abnormalitas timus dijumpai pada sekitar 75% pasien dengan MG, yang terdiri dari hiperplasia germinal pada 85% dan tumor pada 15%.1 Produksi antibodi yang berkelanjutan bergantung pada sel T regulatori dan timus merupakan organ penting untuk edukasi sel T dan eliminasi sel T autoreaktif. Sembilan puluh persen pasien MG menunjukkan abnormalitas timus yang terdiri dari hiperplasia timus (70%) dan timoma (20%), dan timektomi merupakan pilihan terapi yang
Universitas Sumatera Utara

cukup penting pada MG. Timus merupakan organ utama untuk produksi limfoit. Prekursol sel T bermigrasi dari sum sum tulang ke timus di sepanjang masa kehidupan. Setelah masa remaja timus mengalami penurunan ukuran yang progresif akbat penurunan sel epitel timus dan penurunan timopoesis.11
III.6. GAMBARAN KLINIS Penyakit-penyakit dengan gangguan transmisi neuromuskular, terutama
MG, memiliki gambaran klinis yang membedakannya dari penyakit neuromuskular lain. Salah satunya adalah gambaran kelemahan yang berfluktuasi dan pola kelemahan yang cukup khas dimana sebagian besar menunjukkan kecenderungan untuk mengenai otot yang diinervasi oleh saraf kranial. Dasar dari hal ini tidak sepenuhnya dipahami tetapi, dalam kasus MG, tampaknya terkait dengan perbedaan dalam jenis dan distribusi NMJ. Pola dan intensitas kelemahan dalam MG bisa sangat bervariasi. Dapat bersifat fokal, multifokal, atau difus. Setiap otot volunter dapat terkena, meskipun otot yang paling rentan adalah otot yang dikendalikan oleh saraf kranial motorik.7
Biasanya, pasien datang dengan riwayat kelemahan dan kelelahan otot pada aktivitas berkelanjutan atau berulang-ulang yang membaik setelah beristirahat. Gejala bervariasi dari hari ke hari dan dari jam ke jam, biasanya meningkat menjelang malam. Otot-otot yang paling sering terkena secara berurutan adalah : m. levator palpebra, otot ekstraokular, otot proksimal ekstremitas, otot-otot ekspresi wajah, dan ekstensor leher.1,12
Sekitar setengah dari pasien MG awalnya akan menunjukkan gejala okular saja. Ptosis, yang sering bersifat parsial dan unilateral,merupakan gambaran yang sering dijumpai dan bersifat fluktuatif.1,7 Kelemahan okular dengan ptosis asimetrik dan diplopia binokular merupakan gejala awal yang peling sering dijumpai.2 Ptosis merupakan gejala awal pada 50-90% pasien, sementara 15% mengeluh penglihatan kabur atau diplopia. Jika tidak muncul sebagai gejala awal, keterlibatan otot okular eksternal dijumpai pada 90-95% dari pasien pada suatu waktu dalam perjalanan penyakitnya. Ptosis dapat lebih jelas setelah upgaze berkelanjutan dan merupakan manuver provokatif yang sering dilakukan. Ptosis dapat berhubungan dengan kontraksi otot frontalis ipsilateral untuk membantu mengkompensasi kelemahan otot levator palpebra. Elevasi kelopak mata yang
Universitas Sumatera Utara

berlebihan atau tanda Cogan’s lid twitch dapat dijumpai saat gaze diarahkan dari bawah ke atas.1,2,7,12
Lebih dari tiga perempat pasien MG awalnya menunjukkan keluhan visual berupa ptosis atau pandangan ganda, dan sekitar setengah pasien dengan manifestasi okular akan menjadi general dalam enam bulan.Sekitar 80% pasien MG akan menjadi general dalam dua tahun dan sekitar 90% dalam tiga tahun. Beberapa studi restrospektif menunjukkan bahwa terapi awal dengan prednisolone oral dapat memperlambat onset dan tampaknya juga memperlambat perkembangan penyakit dari miastenia okular menjadi general.13
Wajah dapat terlihat tanpa ekspresi. Mulut dapat terbuka dan pasien mungkin harus menyangga rahangnya dengan jari. Ketika pasien berusaha untuk tersenyum, wajah tampak menyeringai. Suara dapat hypophonic karena kelemahan pita suara atau otot ekspirasi. Pasien dapat menunjukkan disartria sebagai akibat kelemahan dari bibir, lidah, atau pipi. Kelemahan dapat tampak lebih jelas dengan aktivitas otot. Disfonia dapat dijumpai sebagai akibat dari kelemahan laring. Disfagia adalah gambaran umum akibat kelelahan otot yang terlibat dalam mengunyah dan menelan.1,7 Perkembangan kelemahan pada MG biasanya terjadi dalam arah kraniokaudal. Myasthenia gravis juga dapat mengenai ekstremitas. Kelemahan otot tungkai terutama mengenai bagian proksimal otot.1-3,7,12 Krisis miastenia adalah suatu eksaserbasi MG yang ditandai dengan bertambahnya kelemahan yang menyebabkan episode gagal nafas akut yang menyebabkan ventilasi mekanik. Kelemahan dapat melibatkan otot-otot pernafasan atau kelemahan bulbar, yang mengganggu airway. Krisis miastenia adalah komplikasi MG yang paling berbahaya dan mengancam hidup yang memerlukan perawatan intensif. Krisis miastenia biasanya terjadi dalam 2 tahun pertama setelah onset MG (74% pasien) dan 15-20% pasien dengan MG akan mengalami krisis miastenia.10
III.7. PROSEDUR DIAGNOSTIK Prosedur diagnostik yang lazimnya digunakan untuk diagnostik MG
terlihat pada tabel 2. Diagnosis MG biasanya ditegakkan terutama berdasarkan gambaran klinis dan hasil pemeriksaan antibodi dan tes neurofisiologi.1
Universitas Sumatera Utara

Tabel 2. Uji diagnostik pada myasthenia gravis
Dikutip dari : Thanvi BR, Lo TCN. Update on myasthenia gravis. Postgrad Med J 2004;80:690-700
III.7.1. UJI KUANTITATIF Tes kuantitatif / quantitative MG scoring system (QMG) saat ini (Tabel 3)
merupakan pengembangan dan modifikasi tes sebelumnya. Tes ini terdiri dari 13 butir yang masing-masing dinilai 0 hingga 3 dimana 3 menunjukkan keadaan yang paling berat. Tes ini direkomendasikan oleh Task Force Myasthenia gravis Force of America (MGFA) untuk digunakan pada studi-studi prospektif dari terapi MG. 14
Universitas Sumatera Utara

Tabel 3. Tes kuantitatif pada myasthenia gravis
Dikutip dari : Barohn RJ. Standards of measurements in Myasthenia gravis. Ann N Y Sci 2003; 998: 432-439.
III.7.2. TES TENSILON Tes edrofonium (tensilon) dapat membantu dalam mendiagnosis MG.
Edrofonium adalah antikolinesterase short-acting,dengan onset kerja 30 detik dan efeknya akan bertahan selama sekitar lima menit.1,2,7 Pemberiannya akan menyebabkan peningkatan ketersediaan ACh sementara di NMJ yang cukup untuk
Universitas Sumatera Utara

meningkatkan kekuatan secara sementara. Untuk melakukan tes edrofonium, diperlukan akses vena dan dimulai dengan pemberian edrofonium dengan dosis 2 mg (0,2 ml), karena beberapa pasien sangat sensitif dengan dosis rendah. Jika tidak ada respon setelah 30 detik, sisa 8 mg diberikan secara bertahap yaitu 2 mg setiap 10-15 detik.1,7 Tes ini dilaporkan positif jika ada perbaikan kelemahan yang nyata.Oleh sebab itu, tes ini paling bermanfaat pada pasien dengan ptosis yang signifikan atau kelemahan otot ekstraokuler yang dapat dinilai secara objektif. Tes edrofonium memiliki risiko yang serius berupa bradikardi dan / atau hipotensi. Oleh karena itu, tes ini harus dilakukan hanya bila diagnosis myasthenia gravis sangat mendesak dan ada fasilitas untuk resusitasi.1,2,7 Sensitivitas tes edrofonium dilaporkan 86% pada MG okular dan 95% untuk MG general. 2
III.7.3. ICE PACK TEST Tes ini dapat digunakan jika dijumpai ptosis. Pemberian kompres es pada
kelopak mata yang terkena dampak memperbaiki ptosis karena MG pada 80% kasus tetapi tidak memperbaiki ptosis akibat etiologi lain. Respon dapat dijelaskan atas dasar peningkatan safety factor pada NMJ dengan pendinginan lokal yang mungkin disebabkan oleh melambatnya kinetik AChR. Respon tidak sepenuhnya disebabkan oleh istirahat. Tes ini jauh lebih sederhana daripada tes edrofonium dan tidak memerlukan pemantauan jantung.1
III.7.4. UJI SEROLOGIS Antibodi AChR dijumpai pada sebagian besar pasien MG. Terdapat tiga
tipe antibodi yang terdeteksi, yaitu AChR-binding antibodies, AChR-modulating antibodies dan AChR-blocking antibodies. Peningkatan kadar satu atau lebih dari ketiga antibodi tersebut dijumpai pada 80-90% pasien MG. Antibodi AChRbinding adalah antibodi yang paling sering diuji dan diidentifikasi.7 Pengukuran antibodi AChR binding menggunakan AChR skeletal manusia yang dimurnikan dan diinkubasi dengan imunoglobulin serum pasien. Uji ini sangat spesifik. Antibodi AChR binding dijumpai pada 80% pasien miastenia general dan hanya pada 55% pasien dengan miastenia okular. Uji antibodi AChR-modulating mengukur tingkat degradasi labeled AChR. Antibodi AChR-blocking berkompetisi untuk tempat pengikatan ACh atau menghambat ikatan antara α-bungarotoxin,
Universitas Sumatera Utara

suatu antagonis kolinergik yang irreversible, dengan AChR. 2,4 Tes serologis kini dianggap sebagai baku emas dalam diagnostik. Tes ini sangat spesifik untuk MG. Titer antibodi tidak berkorelasi dengan keparahan penyakit.1 Pada pasien dengan gejala MG yang tidak menunjukkan antibodi anti-AChR, uji serologis dapat ditujukan untuk mengetahui adanya anibodi anti-MusK. Sekitar 5% pasien MG tidak menunjukkan antibodi terhadap reseptor ACh maupun anti-MuSK.4
III.7.5. ELEKTROFISIOLOGI Pemeriksaan konduksi sensorik dan motorik biasanya normal.
Terdapatnya variabilitas motor unit action potential (MUAP) yang tidak stabil merupakan temuan yang sangat membantu dalam diagnosis MG (Gambar 9). Untuk melakukannya, MUAP tunggal ini diisolasi dan dilihat berulang-ulang menggunakan delayed trigger line bersama dengan peningkatan filter setting frekuensi rendah (500 Hz) dan kecepatan sweep yang cepat (1-2 m/s). Variabilitas MUAP ini analog dengan respon decremental respon pada stimulasi berulang, blocking pada single fiber electromyography (SFEMG), dan kelemahan fatigable yang dialami oleh pasien. Uji elektrodiagnostik yang lazim digunakan untuk mengidentifikasi gangguan transmisi neuromuskular postsynaptic adalah respon decremental terhadap stimulasi berulang yang lambat, dengan frekuensi ≤ 5 Hz, dimana 2 atau 3 Hz biasanya digunakan. Dalam keadaan normal, compound muscle action potentials (CMAPs) dengan amplitudo yang sama akan terjadi tanpa batas karena safety margin dari EPP. 4,7
Tes elektrofisiologi yang lazim digunakan adalah RNS dan SFEMG. Stimulasi saraf berulang menunjukkan penurunan amplitudo progresif dari CMAP pada stimulasi keempat ketika saraf diberikan stimulasi listrik supramaksimal berulang dengan frekuensi 3 Hz. Pada subjek normal, respon keempat dapat juga sedikit lebih kecil daripada yang pertama, tetapi penurunan tersebut tidak lebih dari 7%. Jika pengurangan amplitudo > 10%, tes ini disebut positif (respon decremental). 1,2 Dengan stimulasi saraf yang rendah (2-5 Hz), RNS mengurangi simpanan ACh pada NMJ. Hal ini menurunkan safety factor dan transmisi neuromuskular. Pada kelainan NMJ, safety factor mengalami penurunan dan penurunan lebih lanjut oleh RNS menyebabkan EPP gagal mencapai ambang depolarisasi. Ini menyebabkan kegagalan untuk menimbulkan potensial aksi pada
Universitas Sumatera Utara

otot. Dengan penurunan potensial aksi setrabut otot, CMAP menjadi berkurang dalam hal amplitudo dan area dengan respon decremental.2
Gambar 9. Instabilitas MUAP pada myasthenia gravis
Dikutip dari : Amato AA, Russell JA. Neuromuscular disorders.New York: McGrawHill;2008.p 458-508.
Single fiber electromyography adalah tes yang paling sensitif pada MG. Pada tes ini, potensial aksi yang dihasilkan oleh serabut otot yang berdekatan dari motor unit yang sama, dicatat dengan elektroda. Ketika satu motor unit diaktifkan, potensial aksi yang mencapai serabut otot tidak semua synchronous. Rerata perbedaan antara dua serabut disebut 'jitter’ dan normalnya kurang dari 55 μsec. Pada myasthenia gravis, interval atau jitter ini meningkat dan biasanya > 100 msec. Ini disebabkan oleh EPP yang rendah dan decremental pada MG. Dapat dipahami bahwa EPP dengan amplitudo yang lebih rendah memakan waktu lebih lama untuk mencapai ambang batas untuk mengaktifkan potensial aksi pada serabut otot dibandingkan dengan amplitudo EPP normal. 2,3,7
Universitas Sumatera Utara

Gambar 10. Pola respon decremental pada pemeriksaan RNS
Dikutip dari : Amato AA, Russell JA. Neuromuscular disorders.New York: McGrawHill;2008.p 458-508.
III.7.6. Pencitraan Computed tomography (CT) / manetic resonance imaging (MRI) toraks
digunakan untuk skrining adanya tumor timus. Pencitraan dapat digunakan setelah timektomi untuk mencari sisa jaringan timus pada pasien yang tiba-tiba memburuk. Timus biasanya dapat terlihat sampai dengan pertengahan dewasa. Menetapnya bayangan timus setelah usia 40 tahun atau pembesaran timus pada scan serial seharusnya segera dicurigai tumor timus.1
III.8. DIAGNOSIS BANDING Diagnosis banding termasuk gangguan lainnya di mana tanda-tanda dan
gejala utama berupa gangguan motorik.7 Sejumlah kondisi dapat menyerupai MG, yang terdiri dari gangguan NMJ lainnya (Lambert-Eaton syndrome, botulismus,
Universitas Sumatera Utara

neuromyotonia didapat,dll), miopati dan penyakit batang otak (misalnya, iskemik, inflamasi, dan neoplastik) jika miastenia terbatas hanya menunjukkan keterlibatan bulbar, AIDP dan varian AIDP yang mengenai otot kranial seperti Miller-Fisher dan cervical-brAChial-pharyngeal.1,2
Lambert-Eaton syndrome adalah gangguan autoimun pada NMJ yang bermanifestasi sebagai kelemahan otot dan sering dikaitkan dengan karsinoma paru. Botulismus dapat menyebabkan kelemahan umum, ophthalmoplegia internal dan eksternal, dan kelumpuhan pernapasan. Hipertiroidisme dapat dengan mudah dieksklusikan dengan uji fungsi tiroid yang harus diperiksa secara rutin dalam evaluasi MG. Miastenia okular harus dibedakan dengan ophthalmoplegia eksternal progresif, penyakit Grave’s okular dan space occupying lesion intrakranial.1
III.9. PENATALAKSANAAN Terdapat berbagai modalitas terapi pada MG: (1) inhibitor AChE, (2)
imunomodulator, (3) plasma exchange dan (4) timektomi. 4,7 Rejimen pengobatan bersifat individual bergantung pada keparahan penyakit, usia, keadaan timus, masalah medis lainnya.2,7 Tujuan terapi adalah untuk mencapai fungsi neuromuskular senormal mungkin dengan efek samping yang minimal.2 Pengobatan MG dapat terdiri dari tiga langkah: (1) pengobatan awal biasanya dengan penggunaan inhibitor acetylcholinesterase. Namun, obat ini biasanya tidak cukup untuk mengendalikan penyakit dan terapi tambahan diperlukan pada sebagian besar pasien. (2) Sering diperlukan obat imunomodulator, berupa timektomi atau kortikosteroid dosis tinggi. (3) Untuk jangka panjang, obat steroid-sparing biasanya ditambahkan untuk memfasilitasi fase tapering. Terapi jangka pendek yaitu,IVIg atau PEX mungkin efektif dalam tahap awal pengobatan, sebelum timektomi, atau pada saat eksaserbasi.1
Apakah pasien dengan gejala okular murni mendapat manfaat dari terapi ini masih kontroversial, baik dalam hal perbaikan gejala atau mempengaruhi perjalanan penyakit. Dasar bukti untuk membantu menentukan keputusan ini masih terbatas. Beberapa ahli berpendapat bahwa adanya temuan elektrofisiologi dapat membenarkan pengobatan lebih agresif.Terapi konservatif simptomatik dengan pyridostigmine dan pendekatan nofarmakologis umumnya merupakan rekomendasi awal.7
Universitas Sumatera Utara

Terapi imunomodulator pada ocular myasthenia dapat diberikan pada pasien yang refrakter terhadap tindakan konservatif, yang kualitasnya hidup dipengaruhi oleh gejala-gejala penyakit, dan yang dapat memahami dan menerima risiko dan ketidakpastian yang terkait dengan terapi ini. Dalam kasus-kasus seperti ini, prednison dapat diberikan dengan peningkatan bertahap. Awalnya, dosis prednison 20 mg sehari dan dosis ditingkatkan sebesar 5 mg setiap 3-5 hari sampai gejala menghilang. Dosis ini dipertahankan selama satu bulan dan kemudian dosis perlahan diturunkan (tidak lebih cepat dari 5 mg setiap 2 minggu hingga 20 mg per hari dan kemudian dengan 2,5 mg setiap 2 minggu).7
Sebagian besar pasien tampaknya memerlukan terapi imunosupresif jangka panjang untuk mengontrol gejala okular mereka. Dalam kasus-kasus tersebut,upaya dilakukan untuk mempertahankan mereka pada dosis prednison serendah mungkin (sebaiknya berselang hari) dan / atau obat imunomdulasi lini kedua. Pada pasien dengan general MG, pendekatannya dimulai dengan pyridostigmine, prednison, serta agen imunomodulasi kedua (misalnya, azathioprine) secara bersamaan. Strateginya adalah untuk mengendalikan gejala dengan pyridostigmine, mencapai kontrol yang lebih baik dan lebih tahan lama dalam beberapa minggu dengan menggunakan prednison, dan akhirnya untuk mempertahankan kontrol jangka panjang dengan azathioprine. Setelah pasien mencapai remisi klinis dengan prednison, dosis perlahan-lahan diturunkan (misalnya, 10 mg setiap 2 minggu) dengan harapan munculnya efek azathioprine pada saat pasien berada pada kondisi dosis steroid yang ‘chronically acceptable’ (20 mg per hari atau kurang). Jika ada keraguan tentang kemampuan pasien untuk menelan,bernapas, atau menghindari aspirasi, pasien sebaiknya dirawat di rumah sakit dan pemberian intravena imunoglobulin atau plasma exchange dapat dipertimbangkan.7
III.9.1 Inhibitor asetilkolinesterase Inhibitor AChE, pyridostigmine bromide (Mestinon),biasanya akan
memperbaiki kelemahan pada pasien dengan MG. Dengan menghambat AChE pada metabolisme ACh secara sementara, jumlah ACh dan durasi efeknya pada NMJ akan meningkat. Hal ini memungkinkan interaksi ACh dengan jumlah reseptor ACh yang cukup untuk menghasilkan EPP suprathreshold pada NMJ.1,3,7 Obat inhibitor AChE adalah obat pertama yang diberikan dalam manajemen MG
Universitas Sumatera Utara

(good practice point).14 Inhibitor AChE merupakan terapi simptomatik pada MG dan tidak memperlambat proses autoimun pada NMJ. Peranan obat ini adalah sebagai terapi pada miastenia ringan atau okular, pada pasien yang tidak dapat mendapat imunosupresi dan sebagai terapi tambahan pada pasien yang mendapat imunoterapi dengan kelemahan yang masih ada.2
Pyridostigmine dimulai pa

Dokumen yang terkait

Dokumen baru