TELAAH EFEK SAMPING PENGGUNAAN OBAT ANTITUBERKULOSIS DAN ANTIRETROVIRAL PADA PASIEN KO-INFEKSI HIV-TUBERKULOSIS DI RSUP SANGLAH DENPASAR.

i

TELAAH EFEK SAMPING PENGGUNAAN OBAT

ANTITUBERKULOSIS DAN ANTIRETROVIRAL

PADA PASIEN KO-INFEKSI HIV-TUBERKULOSIS DI

RSUP SANGLAH DENPASAR

Skripsi

DESAK PUTU MEILINDA ASRI SWANTARI 1208505037

JURUSAN FARMASI

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS UDAYANA

iii

KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan kehadapan Ida Sang Hyang Widhi Wasa, Tuhan Yang Maha Esa, karena atas berkat dan rahmat Beliau-lah penulis dapat menyelesaikan Skripsi yang berjudul ”Telaah Efek Samping Penggunaan Obat Antituberkulosis dan Antiretroviral pada Pasien Ko-Infeksi HIV-Tuberkulosis di RSUP Sanglah Denpasar” tepat pada waktunya, sebagai syarat untuk memperoleh gelar sarjana farmasi (S.Farm.) di Jurusan Farmasi Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Udayana.

Penyusunan skripsi ini tentunya tidak terlepas dari dukungan, bimbingan dan bantuan dari berbagai pihak. Oleh karena itu, pada kesempatan ini dengan segala kerendahan hati penulis ingin menyampaikan terima kasih kepada semua pihak yang telah memberikan bantuan baik secara langsung maupun tidak langsung, yaitu kepada:

1. Bapak Dr. rer. nat. I Made Agus Gelgel Wirasuta, M.Si., Apt. selaku Ketua Jurusan di Jurusan Farmasi F.MIPA Universitas Udayana.

2. Ibu Dr. Sagung Chandra Yowani, M.Si., Apt. selaku pembimbing akademik sekaligus dosen pembimbing I yang telah bersedia meluangkan waktunya membimbing, mengarahkan, serta memberikan motivasi dan perhatian kepada penulis dalam penyusunan skripsi.

3. Bapak dr. I Gede Ketut Sajinadiyasa, Sp.PD. selaku pembimbing II yang telah membimbing, memberikan kritik, dan saran demi kelancaran penyusunan skripsi.

4. Orang tua tercinta, Bapak Dewa Ketut Suarta, S.E. dan Ibu Ni Made Sukerti, SST., serta adik Dewa Made Indra Widnyana Swantara, serta keluarga besar, terima kasih atas doa, kepercayaan, semangat, dan dukungan yang diberikan baik moral maupun material.

5. Rekan TB team, Rai, Ratih, Dek Pueteri, Widya, Ebi, yang telah berjuang bersama penulis.

6. Teman-teman, Tantri, Meci, Widya, Budi, Sarah, Anggi, Novi, Lina, Anom Anjasmara, dan seluruh Dioscuri Hygeia, terima kasih atas semangatnya.

iv

7. Sahabat-sahabat, Widya Sumardani, Devi Prahaswary, Gyas TP, Novi Dharma, Wiyan Martiwi, seluruh keluarga FOKUSH Mataram dan rekan KMHDI terima kasih atas motivasi yang diberikan.

8. Seluruh dosen dan pegawai di Jurusan Farmasi F.MIPA Universitas Udayana. Terima kasih atas bantuannya.

Penulis menyadari bahwa penyusunan skripsi ini masih jauh dari kesempurnaan. Penulis sangat mengharapkan kritik dan saran yang membangun demi perbaikan skripsi ini. Semoga skripsi ini dapat bermanfaat bagi yang membutuhkan.

Bukit Jimbaran, 7 Juni 2016

v DAFTAR ISI

Halaman

HALAMAN JUDUL ... i

LEMBAR PENGESAHAN ... ii

KATA PENGANTAR ... iii

DAFTAR ISI ... v

DAFTAR TABEL ... vii

DAFTAR GAMBAR ... viii

DAFTAR LAMPIRAN ... ix

DAFTAR ISTILAH DAN SINGKATAN ... x

ABSTRAK ... xii

BAB I. PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang ... 1

1.2 Rumusan Masalah ... 4

1.3 Tujuan Penelitian ... 4

1.4 Manfaat Penelitian ... 4

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Human Immunodeficiency Virus (HIV) ... 5

2.1.1 Pengertian ... 5

2.1.2 Patofisiologi ... 8

2.1.3 Pengobatan HIV ... 10

2.2 Tuberkulosis (TB) ... 13

2.2.1 Pengertian ... 13

2.2.2 Klasifikasi ... 14

2.2.3 Patofisiologi ... 17

2.2.4 Pengobatan TB ... 18

2.3 Ko-infeksi HIV-TB ... 25

2.4 Pengobatan HIV-TB ... 26

BAB III. METODE PENELITIAN 3.1 Rancangan Penelitian ... 29

vi

3.3 Bahan Penelitian ... 30

3.4 Subjek Penelitian ... 30

3.4.1 Populasi ... 30

3.4.2 Sampel ... 30

3.5 Batasan Operasional ... 31

3.6 Prosedur Penelitian ... 33

3.7. Pengolahan Data ... 34

BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN 4.1 Demografi Pasien HIV-TB... 36

4.1.1 Jenis Kelamin ... 37

4.1.2 Usia... 39

4.1.3 Lama terapi kombinasi ... 40

4.2 Kombinasi Obat... 41

4.3 Efek Samping yang Dialami ... 44

BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN 5.1 Kesimpulan... 52

5.2 Saran ... 52

DAFTAR PUSTAKA ... 54

vii

DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel 2.1 Stadium Klinis HIV ... 9

Tabel 2.2 Pilihan paduan pengobatan ARV pada ODHA dengan TB ... 26

Tabel 2.3 Profil tumpang tindih efek samping OAT dan ARV ... 27

Tabel 3.1 Jadwal Penelitian... 29

Tabel 3.2 Variabel dan Definisi Operasional ... 31

Tabel 3.3 Contoh tabulasi data demografi pasien ... 34

Tabel 3.4 Contoh tabulasi data efek samping yang dialami pasien ... 34

Tabel 4.1 Karakteristik Subyek Penderita HIV-TB ... 37

Tabel 4.2 Kombinasi ARV dan OAT yang Digunakan ... 42

viii

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 2.1 Human immunodeficiency Virus... 6

Gambar 2.2 Siklus hidup HIV dan site action antiretroviral ... 8

Gambar 2.3 Gram-positif Mycobacterium tuberculosis ... 13

Gambar 3.1 Alur kerja penelitian ... 33

Gambar 3.2 Contoh diagram data demografi pasien ... 34

Gambar 4.1.1 Jenis Kelamin Pasien HIV-TB ... 37

ix

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman Lampiran 1. Kombinasi Obat yang digunakan dan jumlah pasien yang

mengalami keluhan ... 61 Lampiran 2. Surat Pernyataan Kelayakan Etik ... 62 Lampiran 3. Surat Ijin ... 63

x

DAFTAR ISTILAH DAN SINGKATAN

3TC : lamivudin

ABC : Abacavir

APV : Amprenavir

ARV : Antiretroviral

AZT, ZDV : zidovudin

Bakteriostatik : Suatu zat yang dapat menghentikan pertumbuhan dan perkembangan bakteri

Bakterisidal : Suatu zat yang tidak hanya mencegah bakteri berkembang biak dan tumbuh, tetapi juga bersifat membunuh bakteri

BTA : Basil Tahan Asam

CTZ : Chemoreseptor Trigger Zone, terletak pada area

postrema yang berfungsi menerima rangsangan

hormon maupun obat yang berfungsi untuk menginisiasi rangsangan mual muntah

DRPs : Drug Related Problems

d4T : stavudin

ddC : alcitabin

ddI : didanosin

DLV : Delavirdin

E : Etambutol

EFV : Efavirenz

Emetogen : Senyawa yang berpotensi mencetuskan rasa mual Fasyankes : Fasilitas Pelayanan Kesehatan

FDC : Fix Dose Combination

Granuloma : Nodul kecil yang terbentuk oleh makrofag

H/INH : Isoniazid

HAART : Highly active antiretroviral therapy

xi

IRIS : Immune reconstitution inflammatory syndrome Lesi : Keadaan jaringan yang abnormal dalam tubuh

NFV : Nelfinavir

NVP : Nevirapin

NRTI : Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors NNRTI : Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors NtRTI : Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitor

OAT : Obat Anti Tuberkulosis

ODHA : Orang dengan HIV/AIDS

PI : Protease Inhibitor

Postrema : Area yang terletak di bagian otak (medula oblongata) yang berfungsi untuk mengontrol mual muntah

R : Rifampisin

Reaksi paradoks : Perburukan klinis sementara atau munculnya tanda-tanda atau keluhan baru atau gambaran radiologis TB yang terjadi setelah terapi dimulai, bukan sebagai akibat kegagalan terapir

RTV : Ritonavir

S : Streptomisin

SHO : Sindrom Hipersensitivitas Obat

SQV : Saqunavir

TB : Tuberkulosis

VCT : Voluntary Counseling and Testing

WHO : World Health Organization

xii ABSTRAK

Terapi pada pasien dengan ko-infeksi HIV-TB memerlukan pemberian secara bersamaan 2 hingga 4 OAT dan paling sedikit 3 ARV. Adanya multidrug

therapy akan menimbulkan kesulitan dalam terapi salah satunya adalah efek

samping yang tumpang tindih antara OAT dan ARV. Penelitian ini bertujuan untuk menelaah efek samping yang terjadi akibat pemberian kombinasi OAT dan ARV. Pengambilan data dilakukan secara consecutive sampling dengan menelaah rekam medis retrospektif pada 21 pasien HIV-TB pada klinik rawat jalan VCT RSUP Sanglah Denpasar selama tahun 2015.

Dari 21 pasien, diperoleh 8 jenis kombinasi ARV dengan OAT dimana sebanyak 7 orang (33%) tidak mengalami keluhan sama sekali, dan 14 orang (67%) lainnya mengalami efek samping. Efek samping yang paling banyak adalah gatal-gatal, gangguan pencernaan, dan flu sindrom. Efek samping yang jarang terjadi adalah neuropati perifer, diare, susah tidur, pandangan kabur, dan anemia ringan. Efek samping susah tidur dan diare tidak memperoleh penanganan farmakologi. Efek samping lainnya yang ditangani dengan pemberian suplemen atau obat untuk menghilangkan gejala digolongkan sebagai efek samping ringan. Pada keluhan pandangan kabur yang ditindaklanjuti dengan menghentikan pemberian etambutol, serta penghentian OAT pada 1 pasien yang mengalami gatal-gatal parah digolongkan sebagai efek samping berat.

Dari penelitian yang dilakukan, dapat disimpulkan bahwa penggunaan kombinasi OAT dan ARV menimbulkan efek samping. Terdapat 12 pasien mengalami efek samping ringan, dan 2 pasien mengalami efek samping berat. Kata kunci: HIV, TB, OAT, ARV, efek samping

xiii ABSTRACT

Therapy in patients with co-infected HIV-TB requires coadministration of 2 to 4 antituberculosiss, and at least 3 antiretroviral drugs. Multidrug therapy will lead to difficulties in therapy, one of them is overlapping side effects of antituberculosis and antiretroviral drug. This study aimed to examine the side effects of coadministration of antituberculosis and ARV therapy among HIV patients with TB infection. Consecutive sampling was done for data collecting and examining the 21 patients medical records retrospectively at the outpatient clinic VCT Sanglah Hospital in Denpasar.

Among 21 patients obtained 8 combinations of antituberculosis and antiretroviral where as many as 7 people (33%) met no side effects at all, and 14 other people (67%) met side effects in their therapy. The most of side effects are itching, gastrointestinal disturbances, and flu syndrome. Rare side effects are peripheral neuropathy, diarrhea, insomnia, blurred vision, and mild anemia. The side effects of insomnia and diarrhea didn’t obtain pharmacological treatment. The other side effects were treated by supplement and medications to relieve symptoms, categorized as mild side effects, except on the serious side effect like blurred vision followed by stopping ethambutol administration, as well as the discontinuation of antituberculosis in 1 patient who experienced severe itching categorized as severe side effects.

In conclusion, the combination therapy of antituberculosis and ARV could cause side effects. There were 12 patients experienced mild side effects, and 2 patients experienced severe side effects.

1

BAB I PENDAHULUAN 1.1Latar Belakang

Tuberkulosis (TB) adalah penyakit menular langsung yang disebabkan oleh bakteri Mycobacterium tuberculosis (Kemenkes RI, 2012). Indonesia termasuk pada negara yang dikelompokkan dalam 16 negara dengan masalah TB terbesar

(high burden countries; HBCs) dan termasuk negara dengan peringkat kelima dari

enam negara dengan angka kejadian TB terbesar di dunia. Di Indonesia, angka kejadian TB pada tahun 2013 adalah 410.000-520.000 (WHO, 2014).

Peningkatan epidemi TB di seluruh dunia dipengaruhi pula oleh peningkatan epidemi HIV. Orang yang terinfeksi HIV berisiko 10 kali lebih besar terinfeksi TB. TB merupakan infeksi oportunistik terbanyak dan menjadi penyebab utama kematian pada ODHA (sekitar 40-50%) dibandingkan dengan penyakit oportunistik lain. Seseorang dengan HIV-TB memiliki masalah kesehatan yang serius dan dapat menyebabkan kematian. Kematian yang tinggi ini terutama pada TB paru BTA negatif dan TB ekstra paru yang kemungkinan besar disebabkan keterlambatan diagnosis dan terapi TB (Kemenkes RI, 2012). TB dapat dialami dengan jumlah CD4+ yang masih tinggi. Risiko reaktivasi kuman TB semakin tinggi pada saat kerusakan sistem kekebalan tubuh semakin berat (Green, 2006).

Di Indonesia diperkirakan terdapat sekitar 3% pasien TB dengan status HIV positif (Kemenkes RI, 2012). Pada tahun 2013 terdapat sebanyak 7.631 pasien TB dengan status HIV dimana sebanyak 1.599 (21%) diantaranya merupakan pasien TB dengan HIV positif (WHO, 2014). Di daerah Bali, di Poli VCT RSUP Sanglah

2

Denpasar didapatkan 147 kasus ko-infeksi HIV-TB dari tahun 2005 sampai dengan Maret 2011 (Arsana dkk, 2011).

Pengendalian TB tidak akan berhasil dengan baik tanpa keberhasilan pengendalian HIV (Kemenkes RI, 2012). Terapi ko-infeksi HIV-TB memerlukan pemberian secara bersamaan dua hingga empat OAT yang berbeda dan tiga jenis ARV. Penggunaan banyak obat dapat menimbulkan kesulitan dalam terapi antara lain dalam hal kepatuhan pasien, efek samping yang tumpang tindih antara OAT dan ARV, IRIS, dan interaksi obat-obat (CDC, 2013).

Adverse drug reaction (ADR) terhadap OAT maupun ARV umum terjadi

pada pasien dengan ko-infeksi HIV-TB. Toksisitas atau efek samping beberapa ARV mungkin menjadi tumpang tindih atau bertambah selama pengobatan dengan OAT (Kwara et al, 2005). Misal penggunaan rifampisin dalam regimen OAT yang dapat berinteraksi dengan beberapa ARV yang menimbulkan efek samping seperti skin rash, mual muntah, leukopenia dan anemia (Burman and Jones, 2001). Resiko efek samping hepatotoksisitas dari NVP, EFV, serta ARV golongan NRTI dan PI dapat bertambah apabila dikombinasikan dengan OAT, serta neuropati perifer yang terjadi apabila d4T dikombinasikan dengan isoniazid dan etambutol (Kwara et al, 2005). Efek samping yang tumpang tindih menyulitkan pemberiannya pada pengobatan ko-infeksi HIV-TB dan kombinasi obat-obatan tersebut memerlukan penyesuaian dosis atau dikontraindikasikan (Sweetman, 2009). Toksisitas yang tumpang tindih menyebabkan terapi klinis disederhanakan dengan menunda pemberian ARV hingga efek samping terapi awal OAT teratasi yaitu sekitar satu hingga dua bulan (Burman and Jones, 2001).

3

Salah satu kunci keberhasilan dalam pengobatan TB pada pasien HIV adalah kepatuhan dari penderita (Depkes RI, 2005). Timbulnya efek samping dalam terapi akan mengurangi kenyamanan pasien dalam minum obat dan berpengaruh terhadap kepatuhan pasien dalam menjalani terapi. Apoteker sebagai salah satu komponen tenaga kesehatan memiliki peran dalam mewujudkan penggunaan obat yang rasional (POR), salah satunya adalah “waspada terhadap efek samping obat”, sehingga perlu dilakukan monitoring terhadap efek samping pada kombinasi obat.

Faktor-faktor yang mungkin meningkatkan kemungkinan terjadinya ADR meliputi; usia, jenis kelamin, multidrug therapy, kondisi klinis, riwayat alergi, faktor genetik, dan lain-lain. Riwayat putus obat atau perubahan dosis dapat menjadi faktor penting penyebab timbulnya efek samping terutama pada orang dewasa (Alomar, 2014). Faktor risiko timbulnya efek samping lainnya adalah faktor lingkungan, dimana terdapat perbedaan fisiologis dan kebiasaan hidup yang mempengaruhi kecepatan metabolisme obat (Tamher dan Noorkasiani, 2009). Secara umum, efek samping terjadi sebagai akibat dari perpanjangan efek farmakologis yang diinginkan dari obat, sering disebabkan oleh perbedaan farmakokinetik dan farmakodinamik pada pasien (Alomar, 2014).

Penelitian mengenai efek samping obat pada pasien HIV-TB khususnya di Bali belum pernah dilakukan. Penelitian ini perlu dilakukan untuk mengkaji efek samping yang dialami pasien HIV-TB selama menjalani terapi kombinasi OAT dan ARV, sehingga akan diketahui efek samping yang paling banyak dirasakan oleh pasien dan obat yang paling sering menimbulkan efek samping. Dengan demikian pemilihan terapi pada pasien HIV-TB dapat dipertimbangkan sehingga

4

pasien mendapatkan terapi yang optimal dan kualitas hidup yang lebih baik. Berdasarkan uraian tersebut, maka perlu dilakukan telaah terhadap efek samping yang dialami oleh pasien ko-infeksi HIV-TB yang menerima terapi kombinasi OAT dan ARV.

1.2 Rumusan Masalah

Bagaimana efek samping yang timbul dari pemberian kombinasi OAT dan ARV pada terapi pasien HIV-TB?

1.3 Tujuan Penelitian

Menelaah efek samping yang sering timbul dari pemberian kombinasi OAT dan ARV pada terapi pasien HIV- TB

1.4 Manfaat Penelitian

Dari hasil penelitian akan diperoleh informasi mengenai efek samping pada pasien HIV-TB yang menerima terapi kombinasi OAT dan ARV. Hasil penelitian diharapkan dapat menjadi masukan untuk mengoptimalkan strategi pelayanan bagi pasien sehingga kualitas pelayanan kesehatan dapat ditingkatkan menjadi lebih baik dan optimum, serta efek samping obat dapat diminimalkan tanpa mengurangi potensi obat.

5 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Human Immunodeficiency Virus (HIV) 2.1.1 Pengertian

Human immunodeficiency virus (HIV) adalah virus RNA yang

termasuk family retroviridae dan genus lentivirus yang menyebabkan penurunan imunitas tubuh host (Kemenkes RI, 2012). HIV ditemukan dalam cairan tubuh terutama pada darah, cairan sperma, cairan vagina, air susu ibu (Depkes RI, 2006). HIV dapat juga ditemukan dalam sel monosit, makrofag, dan sel glia jaringan otak. HIV menyerang dan menginfeksi sel darah putih yang menyebabkan turunnya kekebalan tubuh manusia. Akibat menurunnya kekebalan tubuh maka orang tersebut sangat mudah terkena berbagai penyakit infeksi (infeksi oportunistik) yang sering berakibat fatal (Kemenkes RI, 2014).

HIV adalah jenis retrovirus, ciri khas untuk jenis retrovirus yaitu dikelilingi oleh membran lipid, mempunyai kemampuan variasi genetik yang tinggi, mempunyai cara yang unik untuk replikasi serta dapat menginfeksi seluruh jenis vertebra (Depkes RI, 2006). Untuk mengadakan replikasi, HIV perlu mengubah RNA menjadi DNA di dalam sel host. Seperti retrovirus lain, HIV menginfeksi tubuh, memiliki masa inkubasi yang lama (masa laten klinis) dan pada akhirnya menimbulkan tanda dan gejala AIDS (Kemenkes RI, 2012). Berikut adalah struktur HIV pada gambar 2.1.

6

Gambar 2.1. Human Immunodeficiency Virus (Calles et al, 2010)

Terdapat dua glikoprotein utama pada lapisan lipid bilayer yaitu gp120 dan gp41. Fungsi utama dari protein tersebut adalah sebagai mediator pengenalan terhadap sel CD4+ dan reseptor chemokine, yang memungkinkan virus mampu berikatan pada CD4+ (Calles et al, 2010). Gp 120 merupakan bagian dari envelope yang tertutup oleh molekul gula untuk melindungi dari pengenalan antibodi, yang berfungsi mengenali secara spesifik reseptor dari permukaan target sel dan secara tidak langsung berhubungan dengan membran virus lewat glikoprotein transmembran. Gp 41 merupakan glikoprotein transmembran yang berfungsi mempercepat peleburan dari sel host dan membran virus dan membawa HIV masuk ke sel host (Depkes, 2006). Bagian dalam virus terdapat materi genetik RNA dimer yang dibentuk dari 2 single strand RNA, protein dan enzim yang berfungsi untuk replikasi dan pematangan antara lain p24, p17, reverse transcriptase, integrase, dan protease (Calles et al, 2010).

7

Siklus hidup HIV terdiri dari enam fase (gambar 2.2). Fase pertama yaitu binding and entry, dimana protein gp120 dan gp41 berikatan dengan reseptor sel CD4+ dan makrofag. Kemudian inti virus masuk ke dalam sel CD4+ dan makrofag. Enzim yang terdapat pada sel CD4+ berinteraksi dengan inti virus dan menstimulasi pelepasan RNA virus serta enzim reverse

transcriptase, integrase, dan protease. (2) Reverse transcription, dimana RNA

dikonversi menjadi DNA single strand yang kemudian bereplikasi menjadi

DNA double strand. (3) Integrasi, dimana DNA virus dapat menembus inti

sel CD4+. Enzim integrase kemudian menyisipkan DNA virus ke dalam DNA host. Sel CD4+ kemudian berubah menjadi sumber untuk memproduksi lebih banyak virus. (4) Replikasi, yaitu DNA baru yang sudah terintegrasi dengan DNA CD4+ akan mensintesis protein HIV. (5) Budding, yaitu tahap perakitan virus baru pada sel CD4+. Virus baru kemudian keluar menembus sel. (6) Maturasi, virus baru belum dapat menginfeksi jika virus tersebut belum matang. Dalam proses ini, enzim protease HIV memotong protein HIV menjadi unit fungsional kecil yang kemudian dapat dirakit kembali membentuk virus yang matang. Virus yang telah matang kemudian siap untuk menginfeksi sel lain (Calles et al, 2010).

8

Gambar 2.2 Siklus hidup HIV dan site action antiretroviral (Calles et al, 2010).

2.1.2 Patofisiologi

HIV secara kontinyu menggunakan sel baru host untuk bereplikasi. Pada 24 jam pertama setelah terpapar, HIV ditangkap oleh sel dendritik pada membran mukus dan kulit. 5 hari setelahnya, sel yang terinfeksi akan terbawa menuju nodus limfa dan akhirnya menuju pembuluh darah perifer, dimana replikasi virus menjadi lebih cepat. Limfosit CD4+ yang terlibat dalam respon pada antigen virus bermigrasi ke nodus limfa dan teraktivasi kemudian berproliferasi melalui interaksi kompleks pelepasan sitokin pada nodus limfa. Urutan proses tersebut membuat CD4+ rentan terhadap infeksi HIV, dan hal tersebut menyebabkan timbulnya ciri-ciri limfadenopati. Monosit yang terinfeksi HIV membiarkan replikasi virus namun menolak kematian sel sehingga monosit berperan sebagai reservoir HIV dan sebagai efektor

9

kerusakan jaringan pada organ seperti otak (Calles et al, 2010). Jumlah CD4+ berbanding terbalik dengan jumlah viral load HIV. Bila kadar viral load tinggi maka CD4+ rendah (Devadas dkk, 2005). Berikut ini adalah stadium klinis HIV menurut Kemenkes RI (2012):

Tabel 2.1. Stadium Klinis HIV Stadium Gejala/Tanda

I (Asimtoma-tik)

Tidak ada gejala atau hanya Limfadenopati generalisata persisten (Kelenjar berukuran kecil tanpa rasa nyeri)

II (sakit ringan)

- Berat badan turun 5-10%

- Luka pada sudut mulut (keilitis angularis)

- Dermatitis Seboroik: Lesi kulit bersisik pada batas antara wajah dan rambut

serta sisi hidung

- Prurigo: Lesi kulit yang gatal pada lengan dan tungkai

- Herpes zoster: Papul disertai nyeri pada satu sisi tubuh, wajah, ekstremitas - ISPA berulang: Infeksi tenggorokan berulang, sinusitis atau infeksi telinga - Ulkus pada mulut berulang

III (sakit sedang)

- Berat badan turun > 10%

- Kandidiasis mulut: Bercak putih yang menutupi daerah di dalam mulut - Oral hairy leukoplakia: Garis vertikal putih di samping lidah, tidak nyeri,

tidak hilang jika dikerok

- Lebih dari 1 bulan:

Diare: kadang-kadang intermiten

Demam tanpa sebab yang jelas: kadang intermiten

- Infeksi bakteri yang berat: Pneumonia, piomiositis dll - TB paru

- HB < 8 g, Lekosit < 500, Trombosit < 50.000 - Gingivitis/ periodontitis ulseratif nekrotikan akut

IV (sakit berat/AIDS)

- HIV wasting syndrome: Sangat kurus disertai demam kronik dan/atau diare

kronik

- Kandidiasis esofagus: Nyeri hebat saat menelan - Lebih dari 1 bulan:

Ulserasi Herpes simpleks: Luka lebar dan nyeri kronik di genitalia atau anus

- Limfoma

- Sarkoma Kaposi: Lesi berwarna gelap (ungu) dikulit dan/atau mulut, mata,

paru, usus, sering disertai edema

- Retinitis CMV

- Pneumonia pneumosistis: Pneumonia berat disertai sesak dan batuk kering - TB Ekstraparu: contoh : pada tulang atau meningitis

- Meningitis kriptokokus: Meningitis dengan atau tanpa kaku kuduk - Abses otak Toksoplasmosis

- Ensefalopati HIV (Gangguan neurologis yang tidak disebabkan oleh faktor

10

2.1.3 Pengobatan HIV

Antiretroviral (ARV) adalah obat yang menghambat replikasi HIV (Depkes RI, 2006). Tujuan terapi ARV adala menekan replikasi virus sebanyak mungkin dan selama mungkin, meningkatkan jumlah CD4+ menjadi normal atau mendekati normal sehingga menurunkan stadium penyakit atau meniadakan gejala; mengurangi laju penularan HIV di masyarakat, menurunkan komplikasi akibat HIV, memperbaiki kualitas hidup ODHA, menekan replikasi virus secara maksimal dan secara terus menerus, serta menurunkan angka kesakitan dan kematian yang berhubungan dengan HIV (Depkes RI, 2006).

Terapi ARV diberikan apabila pengidap HIV/AIDS telah memenuhi kriteria yang telah ditetapkan oleh IAS-USA Guidelines 2004. Kriteria tersebut didasarkan pada stadium dan jumlah CD4 yaitu: (1) Semua pasien

HIV yang memiliki jumlah CD4≤200 sel/mm3

tanpa memperhatikan gejala klinik, (2) Pasien yang memperlihatkan gejala klinik (AIDS atau gejala yang lebih parah).

Terdapat 4 golongan ARV dengan mekanisme kerja dan tempat kerja yang berbeda, antara lain:

A. Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTI)

NRTI bekerja dengan menghambat polymerase γ mitochondrial DNA (mtDNA) sehingga replikasi mtDNA yang bertanggung jawab terhadap pembentukan sel terganggu yang akhirnya menyebabkan kematian sel (Apostolova dkk, 2011; Kamerman dkk, 2012). Semua golongan NRTI

11

hanya sedikit memiliki gugus 3’ hidroksil, sehingga penggabungan enzim

ini pada proses perpanjangan gugus DNA menghasilkan penghentian perpanjangan DNA (Craig dan Stizel, 2004). Semua NRTI berpotensi menghasilkan gejala asidosis laktat dan hepatomegali berat yang berasal dari efek toksik obat ini di mitokondria. Contoh: Abacavir (ABC), lamivudin (3TC), dan zidovudin (AZT) (Craig dan Stizel, 2004). Berikut ini merupakan efek samping beberapa obat golongan NRTI:

Tabel 2.1.3.1. Efek Samping NRTI Nama Obat Efek samping

Zidovudine (AZT) Supresi sumsum tulang (anemi makrositik atau netropeni), asidosis laktat dengan steatosis hepatitis (jarang); intoleransi gastrointestinal; sakit kepala; sukar tidur; miopati; pigmentasi kulit dan kuku (Kemenkes RI, 2011)

Lamivudine (3TC) Efek samping asidosis laktat dengan steatosis hepatitis (Kemenkes RI, 2011)

Diare (Kwara et al, 2005)

Abacavir (ABC) Hipersensitivitas dengan insiden sekitar 5 – 8 % (dapat fatal). Demam, ruam, kelelahan, mual, muntah, tidak nafsu makan Gangguan pernafasan (sakit tenggorokan, batuk) asidosis laktat dengan steatosis hepatitis (Kemenkes RI, 2011)

B. Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitor (NtRTI)

Mekanisme Kerjanya yaitu berkompetisi dengan deoxyadenosine

triphosphate untuk masuk dalam enzim reverse transcriptase sehingga

menghentikan perpanjangan gugus DNA. Contoh: Tenofovir (TDF) (Craig CR dan Stizel RE, 2004). Berikut merupakan efek samping obat golongan NtRTI:

Tabel 2.1.3.2. Efek Samping NtRTI Nama Obat Efek samping

Tenofovir (TDF) Insufisiensi fungsi ginjal, sakit kepala, diare, mual, muntah, perut kembung; Penurunan bone mineral density;

12

C. Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTI)

Mekanisme kerjanya yaitu menghambat enzim reverse transcriptase dengan menginduksi perubahan konformasi yang menyebabkan inaktivasi enzim. Contoh: efavirenz (EFV), dan nevirapin (NVP) (Craig CR dan Stizel RE, 2004). Berikut merupakan efek samping obat golongan NNRTI:

Tabel 2.1.3.3. Efek Samping NNRTI Nama Obat Efek samping

Nevirapine (NVP) Efek samping nevirapine yang perlu diperhatikan adalah hepatotoksik.

Perlu dilakukan pemantauan ketat terhadap timbulnya reaksi alergi (Kemenkes RI, 2011)

Efavirenz (EFV) Gejala SSP: pusing, mengantuk, sukar tidur, bingung, halusinasi, agitasi, seperti susah konsentrasi, insomnia, vivid dream, depresi, skizofrenia.

Peningkatan kadar transaminase.

Hiperlipidemi. Ginekomasti. Ruam kulit. Potensi teratogen (Kemenkes RI, 2011)

D. Protease Inhibitor (PI)

Mekanisme Kerjanya yaitu menghambat aktivitas enzim protease HIV. Contoh: Amprenavir (APV), atazanavir (ATV), fosamprenavir (FPV), indinavir (IDV), nelfinavir (NFV), ritonavir (RTV), saqunavir (SQV), dan tipranavir (TPV) (Craig CR dan Stizel RE, 2004). Berikut adalah efek samping obat golongan PI:

Tabel 2.1.3.4. Efek Samping PI Nama Obat Efek samping Lopinavir/ ritonavir

(LPV/ r)

Efek samping metabolik seperti hiperglikemia (diabetes), hipercholestrolemi, lipoakumulasi perlu dimonitor pada penggunaan jangka panjang

Intoleransi gastrointestinal, mual, muntah, peningkatan enzim transaminase (Kemenkes RI, 2011)

13

2.2 Tuberkulosis (TB) 2.2.1 Pengertian

Nama tuberkulosis berasal dari tuberkel yang berarti tonjolan kecil dan keras yang terbentuk waktu sistem kekebalan membangun tembok mengelilingi bakteri dalam paru. TB ini bersifat menahun dan secara khas ditandai oleh pembentukan granuloma dan menimbulkan nekrosis jaringan. Tuberkulosis (TB) adalah penyakit menular langsung yang disebabkan oleh bakteri TB (Mycobacterium tuberculosis) (PDPI, 2006). Berikut ini adalah gambar gram positif M. tuberculosis.

Gambar 2.3. Gram-positif Mycobacterium tuberculosis (Bryan, 2015)

M. tuberculosis berbentuk batang lurus atau sedikit melengkung, tidak

berspora dan tidak berkapsul. Bakteri ini berukuran lebar 0,3 – 0,6 µm dan panjang 1 – 4 µm. Dinding M. tuberculosis sangat kompleks, terdiri dari lapisan lemak cukup tinggi (60%). Penyusun utama dinding sel M.

tuberculosis ialah asam mikolat, lilin kompleks (complex-waxes), trehalosa

dimikolat yang disebut cord factor, dan mycobacterial sulfolipids yang berperan dalam virulensi. Asam mikolat merupakan asam lemak berantai

14

panjang (C60 – C90) yang dihubungkan dengan arabinogalaktan oleh ikatan glikolipid dan dengan peptidoglikan oleh jembatan fosfodiester. Unsur lain yang terdapat pada dinding sel bakteri tersebut adalah polisakarida seperti arabinogalaktan dan arabinomanan. Struktur dinding sel yang kompleks tersebut menyebabkan bakteri M. tuberculosis bersifat tahan asam, yaitu apabila sekali diwarnai akan tetap tahan terhadap upaya penghilangan zat warna tersebut dengan larutan asam – alkohol (PDPI, 2006).

Sifat dari bakteri ini agak istimewa, karena bakteri ini dapat bertahan terhadap pencucian warna dengan asam dan alkohol sehingga sering disebut dengan bakteri tahan asam (BTA). Selain itu bakteri ini juga tahan terhadap suasana kering dan dingin. Bakteri ini dapat bertahan pada kondisi rumah atau lingkungan yang lembab dan gelap bisa sampai berbulan-bulan namun bakteri ini tidak tahan atau dapat mati apabila terkena sinar, matahari atau aliran udara (Widoyono,2011).

2.2.2 Klasifikasi

A. Klasifikasi TB berdasarkan organ tubuh (anatomical site) yang terkena: 1) TB paru, adalah TB yang menyerang jaringan (parenkim) paru, tidak

termasuk pleura (selaput paru) dan kelenjar pada hilus.

2) TB ekstra paru, yaitu TB yang menyerang organ tubuh lain selain paru, misalnya pleura, selaput otak, selaput jantung (pericardium), kelenjar limfe, tulang, persendian, kulit, usus, ginjal, saluran kencing, alat

15

kelamin, dan lain-lain. Pasien dengan TB paru dan TB ekstraparu diklasifikasikan sebagai TB paru.

B. Klasifikasi berdasarkan hasil pemeriksaan dahak mikroskopis, keadan ini terutama ditujukan pada TB Paru:

1) Tuberkulosis paru BTA positif.

a. Sekurang-kurangnya 2 dari 3 spesimen dahak sewaktu-pagi-sewaktu (SPS) hasilnya BTA positif.

b. 1 spesimen dahak SPS hasilnya BTA positif dan foto toraks dada menunjukkan gambaran tuberkulosis.

c. 1 spesimen dahak SPS hasilnya BTA positif dan biakan kuman TB positif.

d. 1 atau lebih spesimen dahak hasilnya positif setelah 3 spesimen dahak SPS pada pemeriksaan sebelumnya hasilnya BTA negatif dan tidak ada perbaikan setelah pemberian antibiotika non OAT.

2) Tuberkulosis paru BTA negatif

Kasus yang tidak memenuhi definisi pada TB paru BTA positif. Kriteria diagnostik TB paru BTA negatif harus meliputi:

a. Paling tidak 3 spesimen dahak SPS hasilnya BTA negatif b. Foto toraks abnormal sesuai dengan gambaran tuberkulosis.

c. Tidak ada perbaikan setelah pemberian antibiotika non OAT, bagi pasien dengan HIV negatif.

16

C. Klasifikasi berdasarkan riwayat pengobatan sebelumnya Klasifikasi berdasarkan riwayat pengobatan sebelumnya yaitu: 1) Kasus baru

Adalah pasien yang belum pernah diobati dengan OAT atau sudah pernah menelan OAT kurang dari satu bulan (4 minggu). Pemeriksaan BTA bisa positif atau negatif.

2) Kasus yang sebelumnya diobati

a. Kasus kambuh (Relaps) adalah pasien TB yang sebelumnya pernah mendapat pengobatan TB dan telah dinyatakan sembuh atau pengobatan lengkap, didiagnosis kembali dengan BTA positif (apusan atau kultur).

b. Kasus setelah putus berobat (Default) adalah pasien yang telah berobat dan putus berobat 2 bulan atau lebih dengan BTA positif. c. Kasus setelah gagal (Failure) adalah pasien yang hasil pemeriksaan

dahaknya tetap positif atau kembali menjadi positif pada bulan kelima atau lebih selama pengobatan.

3) Kasus Pindahan (Transfer In), adalah pasien yang dipindahkan ke register lain untuk melanjutkan pengobatannya.

4) Kasus lain, adalah semua kasus yang tidak memenuhi ketentuan diatas: a. Tidak diketahui riwayat pengobatan sebelumnya,

b. Pernah diobati tetapi tidak diketahui hasil pengobatannya, c. Kembali diobati dengan BTA negatif.

17

2.2.3 Patofisiologi

Sumber penularan TB adalah pasien TB BTA positif. Pada waktu batuk atau bersin, pasien menyebarkan kuman ke udara dalam bentuk percikan dahak (droplet nuclei). Sekali batuk dapat menghasilkan sekitar 3000 percikan dahak (Depkes RI, 2007). Seseorang akan terinfeksi kuman TB jika menghirup droplet yang mengandung kuman TB. Kuman tersebut akan mencapai alveoli paru, yang kemudian akan ditangkap oleh makrofag dan selanjutnya dapat tersebar ke seluruh tubuh. Orang yang terinfeksi kuman TB dapat menjadi sakit TB bila kondisi daya tahan tubuhnya menurun. Sebagian kuman TB akan dorman dan tetap hidup sampai bertahun-tahun dalam tubuh manusia. Seseorang yang baru terinfeksi biasanya asimptomatik/ tanpa gejala (Kemenkes RI, 2012).

Fase pertama adalah fase TB primer. Setelah masuk ke paru, basil berkembang biak tanpa menimbulkan reaksi pertahanan tubuh. Sarang pertama ini disebut afek primer. Basil kemudian masuk ke kelenjar limfe di hilus paru dan menyebabkan limfadenitis regionalis. Reaksi yang khas adalah terjadinya granuloma sel epiteloid dan nekrosis kaseosa di lesi primer dan di kelenjar limfe hilus. Afek primer dan limfadenitis regionalis ini disebut kompleks primer yang bisa mengalami resolusi dan sembuh tanpa meninggalkan cacat, atau membentuk fibrosis (Karnadihardja, 2004).

Kompleks primer dapat mengalami komplikasi berupa penyebaran milier melalui pembuluh darah dan penyebaran melalui bronkus. Penyebaran milier menyebabkan TB di seluruh paru-paru, tulang, meningen, dan

lain-18

lain, sedangkan penyebaran bronkogen langsung ke bronkus dan bagian paru. Penyebaran hematogen bersamaan dengan perjalanan TB primer ke paru merupakan fase kedua. Infeksi ini dapat berkembang terus, dapat juga terjadi pembentukan jaringan parut dan basil TB selanjutnya mengalami dorman. Fase ini yang disebut fase laten, fase 3. Basil yang dorman bisa terdapat di tulang panjang, vertebra, tuba fallopii, otak, kelenjar limfe hilus dan leher, serta di ginjal. Kuman ini bisa tetap dorman selama bertahun-tahun, bahkan seumur hidup (infeksi laten), tetapi bisa mengalami reaktivasi bila terjadi perubahan keseimbangan daya tahan tubuh, misalnya pada infeksi HIV. Fase keempat dapat terjadi di paru atau di luar paru. Dalam perjalanan selanjutnya, proses ini dapat sembuh tanpa cacat, sembuh dengan meninggalkan fibrosis dan kalsifikasi, membentuk kavitas (kaverne), bahkan dapat menyebabkan bronkiektasis melalui erosi bronkus (Karnadihardja, 2004).

2.2.4 Pengobatan TB A. Prinsip Pengobatan

Sesuai dengan sifat kuman TB, untuk memperoleh efektifitas pengobatan, maka prinsip-prinsip yang dipakai adalah :

1) Menghindari penggunaan monoterapi. Obat Anti Tuberkulosis (OAT) diberikan dalam bentuk kombinasi dari beberapa jenis obat, dalam jumlah cukup dan dosis tepat sesuai dengan kategori pengobatan. Hal ini untuk mencegah timbulnya kekebalan terhadap OAT.

19

2) Untuk menjamin kepatuhan penderita dalam menelan obat, pengobatan dilakukan dengan pengawasan langsung (DOT = Directly Observed

Treatment) oleh seorang Pengawas Menelan Obat (PMO).

3) Pengobatan TB diberikan dalam 2 tahap, yaitu tahap intensif dan lanjutan.

a. Tahap Intensif

Pada tahap intensif (awal) penderita mendapat obat setiap hari dan perlu diawasi secara langsung untuk mencegah terjadinya kekebalan obat. Bila pengobatan tahap intensif tersebut diberikan secara tepat, biasanya penderita menular menjadi tidak menular dalam kurun waktu 2 minggu. Sebagian besar penderita TB BTA positif menjadi BTA negatif (konversi) dalam 2 bulan.

b. Tahap Lanjutan

Pada tahap lanjutan penderita mendapat jenis obat lebih sedikit, namun dalam jangka waktu yang lebih lama. Tahap lanjutan penting untuk membunuh kuman persisten (dorman) sehingga mencegah terjadinya kekambuhan.

(Depkes RI, 2007) B. Obat Anti Tuberkulosis (OAT)

Penggunaan OAT yang dipakai dalam pengobatan TB adalah antibiotik dan anti infeksi sintetis untuk membunuh kuman TB. Aktivitas OAT didasarkan atas tiga mekanisme, yaitu aktivitas membunuh bakteri,

20

aktifitas sterilisasi, dan mencegah resistensi. Obat yang umum dipakai adalah Isoniazid, Etambutol, Rifampisin, Pirazinamid, dan Streptomisin. 1) Isoniazid (H)

Obat ini diindikasikan untuk terapi semua bentuk TB aktif, disebabkan kuman yang peka dan untuk profilaksis orang berisiko tinggi mendapatkan infeksi. Dapat digunakan tunggal atau bersama-sama dengan OAT lain. Obat ini bersifat bakterisid, dapat membunuh 90% populasi kuman dalam beberapa hari pertama pengobatan. Efektif terhadap kuman dalam keadaan metabolik aktif, yaitu kuman yang sedang berkembang.

Mekanisme kerja berdasarkan terganggunya sintesa mycolic acid yang diperlukan untuk membangun dinding bakteri (Depkes RI, 2005). Efek samping isoniazid antara lain tidak ada nafsu makan, mual muntah, sakit perut, neuropati perifer, bercak kemerahan kulit (rash) dengan atau tanpa rasa gatal, ikterus, bingung, sakit kepala, insomnia, dan gangguan hematologi (Kemenkes RI, 2014; Arbex et al, 2010).

2) Rifampisin (R)

Rifampisin bersifat bakterisid, dapat membunuh kuman semi-dorman yang tidak dapat dibunuh oleh isoniazid. Mekanisme kerja rifampisin adalah penghambatan RNA-polimerase sehingga sintesis RNA bakteri terganggu.

21

Efek samping rifampisin antara lain warna kemerahan pada urin, tidak ada nafsu makan, mual muntah, sakit perut, bercak kemerahan kulit (rash), dengan atau tanpa rasa gatal, ikterus, bingung, mual muntah, purpura, renjatan (syok), gagal ginjal akut, gangguan hematologi, hepatotoksik, gangguan hematologi seperti anemia hemolitik, trombositopenia (Kemenkes RI, 2014; Arbex et al, 2010). 3) Pirazinamid (Z)

Obat ini digunakan untuk terapi TB dalam kombinasi dengan OAT lain. Pirazinamid bersifat bakterisid, dapat membunuh kuman yang berada dalam sel dengan suasana asam. Mekanisme kerja berdasarkan pengubahannya menjadi asam pirazinamidase yang berasal dari basil tuberkulosa. Obat ini dapat menghambat ekskresi asam urat dari ginjal sehingga menimbulkan hiperurikemia. Jadi penderita yang diobati pirazinamid harus dimonitor asam uratnya (Depkes RI, 2005).

Efek samping pirazinamid lainnya antara lain tidak ada nafsu makan, mual muntah, sakit perut, nyeri sendi, bercak kemerahan kulit (rash) dengan atau tanpa rasa gatal, ikterus, bingung, dan hepatotoksik (Kemenkes RI, 2014; Arbex et al, 2010).

4) Etambutol (E)

Etambutol digunakan sebagai terapi kombinasi tuberkulosis dengan obat lain. Obat ini tidak dianjurkan untuk anak-anak usia kurang 6 tahun, neuritis optik, gangguan visual. Bersifat

22

bakteriostatik, dengan menekan pertumbuhan kuman TB yang telah resisten terhadap isoniazid dan streptomisin. Mekanisme kerja obat ini berdasarkan penghambatan sintesa RNA pada kuman yang sedang membelah, juga menghindarkan terbentuknya mycolic acid pada dinding sel. Jika Etambutol dipakai, maka diperlukan pemeriksaan fungsi mata sebelum pengobatan karena efek samping yang muncul antara lain gangguan penglihatan dengan penurunan visual, buta warna dan penyempitan lapangan pandang. Gangguan awal penglihatan bersifat subjektif; bila hal ini terjadi maka etambutol harus segera dihentikan (Depkes RI, 2005). Efek samping etambutol lainnya adalah kebingungan, mual muntah, dan gangguan hematologi (Kemenkes RI, 2014; Arbex et al, 2010).

5) Streptomisin (S)

Sediaan dasar berbentuk serbuk streptomisin sulfat untuk injeksi 1,5 gram/vial yang disediakan bersama dengan Aqua pro injeksi dan spuit. Obat ini hanya digunakan melalui suntikan intra muskular setelah dilakukan uji sensitivitas. Obat ini digunakan sebagai kombinasi pada pengobatan TB bersama isoniazid, rifampisin, dan pirazinamid, atau untuk penderita yang dikontraindikasi dengan 2 atau lebih obat kombinasi tersebut. Obat ini bersifat bakterisid. Mekanisme kerja berdasarkan penghambatan sintesa protein kuman melalui pengikatan pada RNA ribosomal (Depkes RI, 2005). Efek samping streptomisin antara lain gangguan pendengaran (tanpa ditemukan

23

serumen), gangguan keseimbangan, bercak kemerahan kulit (rash) dengan atau tanpa rasa gatal, bingung, mual muntah, dan penurunan produksi urin (Kemenkes RI, 2014; Arbex et al, 2010).

C. Regimen Pengobatan

Regimen pengobatan TB mempunyai kode standar yang menunjukkan tahap dan lama pengobatan, jenis OAT, cara pemberian (harian atau selang) dan kombinasi OAT dengan dosis tetap. Contoh : 2HRZE/4H3R3 atau 2HRZES/5HRE. Kode huruf tersebut adalah akronim dari nama obat yang dipakai, yakni : H = Isoniazid; R = Rifampisin; Z = Pirazinamid; E = Etambutol; S = Streptomisin. Sedangkan angka yang ada dalam kode menunjukkan waktu atau frekuensi. Angka 2 didepan seperti pada

“2HRZE”, artinya digunakan selama 2 bulan, tiap hari satu kombinasi

tersebut, sedangkan untuk angka dibelakang huruf, seperti pada “4H3R3”

artinya dipakai 3 kali seminggu (selama 4 bulan). Paduan pengobatan yang digunakan oleh Program Nasional Penanggulangan TB oleh Pemerintah Indonesia :

1) Kategori 1: 2HRZE/4H3R3.

Tahap intensif terdiri dari HRZE diberikan setiap hari selama 2 bulan. Kemudian diteruskan dengan tahap lanjutan yang terdiri dari HR diberikan 3 kali dalam seminggu selama 4 bulan. Obat diberikan pada: a. Penderita baru TB Paru BTA Positif.

24

b. Penderita baru TB Paru BTA negatif rontgen positif yang sakit berat

c. Penderita TB Ekstra Paru berat 2) Kategori 2: 2HRZES/HRZE/5H3R3E3.

Tahap intensif diberikan selama 3 bulan, yang terdiri dari 2 bulan dengan HRZES setiap hari. Dilanjutkan 1 bulan dengan HRZE setiap hari. Setelah itu diteruskan dengan tahap lanjutan selama 5 bulan dengan HRE yang diberikan tiga kali dalam seminggu. Obat ini diberikan untuk penderita TB paru BTA(+) yang sebelumnya pernah diobati, yaitu:

a. Penderita kambuh (relaps) b. Penderita gagal (failure)

c. Penderita dengan pengobatan setelah lalai (after default). 3) Kategori 3 : 2 HRZ/4H3R3.

Tahap intensif terdiri dari HRZ diberikan setiap hari selama 2 bulan (2HRZ), diteruskan dengan tahap lanjutan terdiri dari HR selama 4 bulan diberikan 3 kali seminggu. Obat ini diberikan untuk:

a. Penderita baru BTA negatif dan röntgen positif sakit ringan, b. Penderita TB ekstra paru ringan.

Disamping ketiga kategori ini, disediakan paduan obat sisipan (HRZE). Bila pada akhir tahap intensif pengobatan penderita baru BTA positif dengan kategori 1 atau penderita BTA positif pengobatan ulang

25

dengan kategori 2, hasil pemeriksaan dahak masih BTA positif, diberikan obat sisipan (HRZE) setiap hari selama 1 bulan (Depkes RI, 2005).

2.3 Ko-infeksi HIV-TB

Epidemi HIV di dunia menambah permasalahan TB. Ko-infeksi HIV akan meningkatkan risiko kejadian TB secara signifikan. Di samping itu TB merupakan penyebab utama kematian pada ODHA (sekitar 40-50%). Sebagian besar orang yang terinfeksi M. tuberculosis tidak menjadi sakit TB karena memiliki sistem imunitas yang baik. Infeksi tanpa jadi sakit tersebut dikenal sebagai infeksi TB laten. Namun, pada orang-orang yang sistem imunitasnya menurun seperti ODHA maka infeksi TB laten tersebut dengan mudah berkembang menjadi sakit TB aktif (Kemenkes RI, 2012).

Perkembangan infeksi M. tuberculosis dalam host manusia sebagian besar tergantung pada respon imun bawaan dan respon imun adaptif host (Cooper, 2009). Secara khusus, sel T CD4+ sangat penting dalam pengendalian infeksi M. tuberculosis. Defisiensi kuantitatif dan kualitatif dari sel-sel efektor ini pada orang yang terinfeksi HIV dapat meningkatkan resiko penyakit primer dan reaktivasi. Risiko seumur hidup mengembangkan TB aktif adalah sekitar 10% untuk orang dengan sistem imun yang baik setelah infeksi awal, untuk orang dengan koinfeksi HIV risiko tahunan dapat melebihi 10%, dan risiko reaktivasi TB meningkat sebagai jumlah CD4+ menurun (Antonucci et al, 1995; Moreno et al, 1993).

26

2.4 Pengobatan HIV-TB

Rekomendasi terapi ARV pada Ko-Infeksi HIV-TB yaitu terapi ARV dimulai pada semua individu HIV dengan TB aktif, berapapun jumlah CD4+. Terapi ARV dimulai sesegera mungkin setelah terapi TB dapat ditoleransi, secepatnya 2 minggu dan tidak lebih dari 8 minggu (Kemenkes RI, 2011). Pengobatan kombinasi TB dan HIV dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi dari efek samping dibandingkan dengan pengobatan infeksinya saja (Sweetman, 2009). Terapi ARV diketahui dapat menurunkan laju TB sampai sebesar 90% pada tingkat individu dan sampai sekitar 60% pada tingkat populasi, dan menurunkan rekurensi TB sebesar 50% (Kemenkes RI, 2011).

Pada ODHA yang sedang dalam pengobatan ARV yang kemudian muncul TB aktif, maka pilihan paduan pengobatan ARV adalah seperti pada tabel berikut:

Tabel 2.2 Pilihan paduan pengobatan ARV pada ODHA dengan TB Paduan

ARV

Paduan ARV pada saat TB muncul

Pilihan terapi ARV Lini pertama 2NRTI + EFV* Teruskan dengan 2 NRTI + EFV

2 NRTI + NVP** Ganti dengan EFV atau teruskan dengan 2 NRTI + NVP.

Triple NRTI dapat dipertimbangkan digunakan selama 3 bulan jika NVP dan EFV tidak dapat digunakan.

Lini kedua 2 NRTI + PI/r Mengingat Rifampisin tidak dapat digunakan bersamaan dengan LPV/r, dianjurkan menggunakan paduan OAT tanpa Rifampisin. Jika Rifampisin perlu diberikan maka pilihan lain adalah menggunakan LPV/r dengan dosis 800 mg/200 mg dua kali sehari). Perlu evaluasi fungsi hati ketat jika menggunakan Rifampisin dan dosis ganda LPV/r

Keterangan:

*) EFV tidak dapat digunakan pada trimester I kehamilan (risiko kelainan janin) sehingga penggunaan pada Wanita Usia Subur (WUS) harus mendapat perhatian khusus. Jika

27

seorang ibu hamil trimester ke 2 atau ke 3 sakit TB, paduan ART yang mengandung EFV dapat dipikirkan untuk diberikan.

**) Paduan yang mengandung NVP dapat digunakan bersama dengan paduan OAT yang mengandung Rifampisin, bila tidak ada alternatif lain.

Pemberian NVP pada ODHA perempuan dengan jumlah CD4 > 250/mm3 harus hati-hati karena dapat menimbulkan gangguan fungsi hati yang lebih berat atau meningkatnya hipersensitifitas. Setelah pengobatan dengan Rifampisin selesai, NVP dapat diberikan kembali. Waktu mengganti kembali (substitusi) dari EFV ke NVP tidak diperlukan lead-in dose (langsung dosis penuh).

(Kemenkes RI, 2012) Selama pengobatan ko-infeksi HIV-TB diperlukan dukungan terhadap kepatuhan pengobatan karena banyaknya jumlah tablet yang harus ditelan, hal tersebut meningkatkan risiko IRIS. Pada IRIS, gejala klinis TB bertambah buruk yang membuat pasien dan keluarga merasa tidak nyaman (Kemenkes RI, 2012). Manifestasi klinis IRIS antara lain demam tinggi, infiltrasi paru yang buruk dan gangguan pernafasan, peningkatan limfadenopati, dan kerusakan neurologi yang potensial menyebabkan morbiditas berat dan kematian (Damani and Petros, 2010). Hal ini tidak berarti bahwa terjadi penurunan efektifitas obat TB sehingga pengobatan TB tetap dilanjutkan.

Selain itu terdapat kemungkinan efek samping lebih banyak dan tumpang tindih (Kemenkes RI, 2012). Berikut merupakan profil tumpang tindih efek samping pada OAT dan ARV:

Tabel 2.3 Profil tumpang tindih efek samping OAT dan ARV

Efek samping Penyebab

OAT ARV

Ruam kulit Pirazinamid, Rifampisin, Isoniazid Nevirapine, Delavirdine, Efavirenz, Abacavir Mual, muntah Pirazinamid, Rifampisin, Isoniazid Zidovudine, Ritonavir,

Amprenavir, Indinavir Hepatitis Pirazinamid, Rifampisin, Isoniazid Nevirapine, PI Leukopenia,

anemia Rifampisin Zidovudine

28

Secara khusus, OAT lini pertama isoniazid, rifampisin, dan pirazinamid kemungkinan menjadi penyebab hepatotoksisitas, yang dapat diperparah oleh penggunaan bersamaan dengan PI dan NNRTI (Burman and Jones, 2001; Dean et al, 2002). Selain itu, gangguan pencernaan dan beban obat yang tinggi dapat berkontribusi dalam mengurangi tolerabilitas dan kepatuhan terhadap regimen terapi kombinasi HIV-TB (Damani and Petros, 2010).

serumen), gangguan keseimbangan, bercak kemerahan kulit (rash) dengan atau tanpa rasa gatal, bingung, mual muntah, dan penurunan produksi urin (Kemenkes RI, 2014; Arbex et al, 2010).

C. Regimen Pengobatan

Regimen pengobatan TB mempunyai kode standar yang menunjukkan tahap dan lama pengobatan, jenis OAT, cara pemberian (harian atau selang) dan kombinasi OAT dengan dosis tetap. Contoh : 2HRZE/4H3R3 atau 2HRZES/5HRE. Kode huruf tersebut adalah akronim dari nama obat yang dipakai, yakni : H = Isoniazid; R = Rifampisin; Z = Pirazinamid; E = Etambutol; S = Streptomisin. Sedangkan angka yang ada dalam kode menunjukkan waktu atau frekuensi. Angka 2 didepan seperti pada “2HRZE”, artinya digunakan selama 2 bulan, tiap hari satu kombinasi tersebut, sedangkan untuk angka dibelakang huruf, seperti pada “4H3R3” artinya dipakai 3 kali seminggu (selama 4 bulan). Paduan pengobatan yang digunakan oleh Program Nasional Penanggulangan TB oleh Pemerintah Indonesia :

1) Kategori 1: 2HRZE/4H3R3.

Tahap intensif terdiri dari HRZE diberikan setiap hari selama 2 bulan. Kemudian diteruskan dengan tahap lanjutan yang terdiri dari HR diberikan 3 kali dalam seminggu selama 4 bulan. Obat diberikan pada: a. Penderita baru TB Paru BTA Positif.

b. Penderita baru TB Paru BTA negatif rontgen positif yang sakit berat

c. Penderita TB Ekstra Paru berat 2) Kategori 2: 2HRZES/HRZE/5H3R3E3.

Tahap intensif diberikan selama 3 bulan, yang terdiri dari 2 bulan dengan HRZES setiap hari. Dilanjutkan 1 bulan dengan HRZE setiap hari. Setelah itu diteruskan dengan tahap lanjutan selama 5 bulan dengan HRE yang diberikan tiga kali dalam seminggu. Obat ini diberikan untuk penderita TB paru BTA(+) yang sebelumnya pernah diobati, yaitu:

a. Penderita kambuh (relaps) b. Penderita gagal (failure)

c. Penderita dengan pengobatan setelah lalai (after default). 3) Kategori 3 : 2 HRZ/4H3R3.

Tahap intensif terdiri dari HRZ diberikan setiap hari selama 2 bulan (2HRZ), diteruskan dengan tahap lanjutan terdiri dari HR selama 4 bulan diberikan 3 kali seminggu. Obat ini diberikan untuk:

a. Penderita baru BTA negatif dan röntgen positif sakit ringan, b. Penderita TB ekstra paru ringan.

Disamping ketiga kategori ini, disediakan paduan obat sisipan (HRZE). Bila pada akhir tahap intensif pengobatan penderita baru BTA positif dengan kategori 1 atau penderita BTA positif pengobatan ulang

dengan kategori 2, hasil pemeriksaan dahak masih BTA positif, diberikan obat sisipan (HRZE) setiap hari selama 1 bulan (Depkes RI, 2005).

2.3 Ko-infeksi HIV-TB

Epidemi HIV di dunia menambah permasalahan TB. Ko-infeksi HIV akan meningkatkan risiko kejadian TB secara signifikan. Di samping itu TB merupakan penyebab utama kematian pada ODHA (sekitar 40-50%). Sebagian besar orang yang terinfeksi M. tuberculosis tidak menjadi sakit TB karena memiliki sistem imunitas yang baik. Infeksi tanpa jadi sakit tersebut dikenal sebagai infeksi TB laten. Namun, pada orang-orang yang sistem imunitasnya menurun seperti ODHA maka infeksi TB laten tersebut dengan mudah berkembang menjadi sakit TB aktif (Kemenkes RI, 2012).

Perkembangan infeksi M. tuberculosis dalam host manusia sebagian besar tergantung pada respon imun bawaan dan respon imun adaptif host (Cooper, 2009). Secara khusus, sel T CD4+ sangat penting dalam pengendalian infeksi M. tuberculosis. Defisiensi kuantitatif dan kualitatif dari sel-sel efektor ini pada orang yang terinfeksi HIV dapat meningkatkan resiko penyakit primer dan reaktivasi. Risiko seumur hidup mengembangkan TB aktif adalah sekitar 10% untuk orang dengan sistem imun yang baik setelah infeksi awal, untuk orang dengan koinfeksi HIV risiko tahunan dapat melebihi 10%, dan risiko reaktivasi TB meningkat sebagai jumlah CD4+ menurun (Antonucci et al, 1995; Moreno et al, 1993).

2.4 Pengobatan HIV-TB

Rekomendasi terapi ARV pada Ko-Infeksi HIV-TB yaitu terapi ARV dimulai pada semua individu HIV dengan TB aktif, berapapun jumlah CD4+. Terapi ARV dimulai sesegera mungkin setelah terapi TB dapat ditoleransi, secepatnya 2 minggu dan tidak lebih dari 8 minggu (Kemenkes RI, 2011). Pengobatan kombinasi TB dan HIV dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi dari efek samping dibandingkan dengan pengobatan infeksinya saja (Sweetman, 2009). Terapi ARV diketahui dapat menurunkan laju TB sampai sebesar 90% pada tingkat individu dan sampai sekitar 60% pada tingkat populasi, dan menurunkan rekurensi TB sebesar 50% (Kemenkes RI, 2011).

Pada ODHA yang sedang dalam pengobatan ARV yang kemudian muncul TB aktif, maka pilihan paduan pengobatan ARV adalah seperti pada tabel berikut:

Tabel 2.2 Pilihan paduan pengobatan ARV pada ODHA dengan TB Paduan

ARV

Paduan ARV pada saat TB muncul

Pilihan terapi ARV Lini pertama 2NRTI + EFV* Teruskan dengan 2 NRTI + EFV

2 NRTI + NVP** Ganti dengan EFV atau teruskan dengan 2 NRTI + NVP.

Triple NRTI dapat dipertimbangkan digunakan selama 3 bulan jika NVP dan EFV tidak dapat digunakan.

Lini kedua 2 NRTI + PI/r Mengingat Rifampisin tidak dapat digunakan bersamaan dengan LPV/r, dianjurkan menggunakan paduan OAT tanpa Rifampisin. Jika Rifampisin perlu diberikan maka pilihan lain adalah menggunakan LPV/r dengan dosis 800 mg/200 mg dua kali sehari). Perlu evaluasi fungsi hati ketat jika menggunakan Rifampisin dan dosis ganda LPV/r

Keterangan:

*) EFV tidak dapat digunakan pada trimester I kehamilan (risiko kelainan janin) sehingga penggunaan pada Wanita Usia Subur (WUS) harus mendapat perhatian khusus. Jika

seorang ibu hamil trimester ke 2 atau ke 3 sakit TB, paduan ART yang mengandung EFV dapat dipikirkan untuk diberikan.

**) Paduan yang mengandung NVP dapat digunakan bersama dengan paduan OAT yang mengandung Rifampisin, bila tidak ada alternatif lain.

Pemberian NVP pada ODHA perempuan dengan jumlah CD4 > 250/mm3 harus hati-hati karena dapat menimbulkan gangguan fungsi hati yang lebih berat atau meningkatnya hipersensitifitas. Setelah pengobatan dengan Rifampisin selesai, NVP dapat diberikan kembali. Waktu mengganti kembali (substitusi) dari EFV ke NVP tidak diperlukan lead-in dose (langsung dosis penuh).

(Kemenkes RI, 2012) Selama pengobatan ko-infeksi HIV-TB diperlukan dukungan terhadap kepatuhan pengobatan karena banyaknya jumlah tablet yang harus ditelan, hal tersebut meningkatkan risiko IRIS. Pada IRIS, gejala klinis TB bertambah buruk yang membuat pasien dan keluarga merasa tidak nyaman (Kemenkes RI, 2012). Manifestasi klinis IRIS antara lain demam tinggi, infiltrasi paru yang buruk dan gangguan pernafasan, peningkatan limfadenopati, dan kerusakan neurologi yang potensial menyebabkan morbiditas berat dan kematian (Damani and Petros, 2010). Hal ini tidak berarti bahwa terjadi penurunan efektifitas obat TB sehingga pengobatan TB tetap dilanjutkan.

Selain itu terdapat kemungkinan efek samping lebih banyak dan tumpang tindih (Kemenkes RI, 2012). Berikut merupakan profil tumpang tindih efek samping pada OAT dan ARV:

Tabel 2.3 Profil tumpang tindih efek samping OAT dan ARV

Efek samping Penyebab

OAT ARV

Ruam kulit Pirazinamid, Rifampisin, Isoniazid Nevirapine, Delavirdine, Efavirenz, Abacavir Mual, muntah Pirazinamid, Rifampisin, Isoniazid Zidovudine, Ritonavir,

Amprenavir, Indinavir Hepatitis Pirazinamid, Rifampisin, Isoniazid Nevirapine, PI Leukopenia,

anemia Rifampisin Zidovudine

Secara khusus, OAT lini pertama isoniazid, rifampisin, dan pirazinamid kemungkinan menjadi penyebab hepatotoksisitas, yang dapat diperparah oleh penggunaan bersamaan dengan PI dan NNRTI (Burman and Jones, 2001; Dean et al, 2002). Selain itu, gangguan pencernaan dan beban obat yang tinggi dapat berkontribusi dalam mengurangi tolerabilitas dan kepatuhan terhadap regimen terapi kombinasi HIV-TB (Damani and Petros, 2010).