Tinjauan Pustaka LANDASAN TEORI

commit to user

BAB II LANDASAN TEORI

A. Tinjauan Pustaka

1. Tablet Tablet adalah sediaan padat kompak yang dibuat secara cetak, dalam bentuk tabung pipih atau sirkuler, kedua permukaannya rata atau cembung mengandung satu jenis bahan obat atau lebih dengan atau tanpa zat tambahan Anonim, 1979. Suatu tablet dikatakan baik, apabila memenuhi persyaratan dibawah ini: a. Memenuhi keseragaman ukuran Diameter tablet tidak boleh lebih dari 3 kali dan tidak kurang dari 1 13 tebal tablet Anonim, 1979. b. Memenuhi keseragaman bobot Menurut Farmakope Indonesia 1979, tablet harus memenuhi syarat keseragaman bobot yang ditetapkan sebagai berikut: Ditimbang 20 tablet, dihitung bobot rata-rata tiap tablet. Jika ditimbang satu persatu, tidak boleh lebih dari 2 tablet yang menyimpang dari bobot rata-rata lebih besar dari harga yang ditetapkan dalam kolom A dan tidak boleh satu tablet pun yang bobotnya menyimpang dari bobot rata-rata lebih dari harga kolom B. Jika perlu dapat digunakan 10 tablet dan tidak satu tablet yang bobotnya menyimpang lebih besar dari bobot rata-rata yang ditetapkan dalam kolom A maupun kolom B, yang dapat dilihat pada Tabel I. 4 commit to user Tabel I. Persyaratan Penyimpangan Bobot Rata-Rata Bobot rata-rata Penyimpangan bobot rata-rata dalam A B 25 mg atau kurang 15 30 26 mg sampai dengan 150 mg 10 20 151 mg sampai dengan 300 mg 7,5 15 Lebih dari 300 mg 5 10 c. Memenuhi waktu hancur Menentukan waktu hancur tablet tidak bersalut: pengujiannya dilakukan dengan lima tablet dimasukkan kedalam keranjang dan diturun-naikkan secara teratur 30 kali tiap menit. Tablet dinyatakan hancur, jika tidak ada bagian tablet yang tertinggal diatas kasa, kecuali fragmen dari zat penyalut. Bila tidak dinyatakan lain, waktu untuk menghancurkan kelima tablet tidak lebih dari 15 menit untuk tablet tidak bersalut dan tidak lebih dari 60 menit untuk tablet bersalut gula atau selaput Anonim, 1979. d. Kekerasan Menurut Voigt 1995, tablet yang diuji kekerasannya diletakkan dalam sebuah alat logam kecil pada hardness tester dan tekanannya diatur sedemikian rupa sehingga tablet stabil ditempatnya dan jarum penunjuk berada pada skala 0. Dengan memutar ulirnya, tablet akan terjepit semakin kuat dengan menaiknya tekanan tablet secara lambat, yang ditransfer melalui sebuah per sedemikian lama, sampai akhirnya tablet tersebut pecah. Besarnya tekanan dapat dibaca langsung pada skala dalam bentuk kilogram. 5 commit to user e. Kerapuhan Kerapuhan dinyatakan sebagai masa seluruh partikel yang dilepaskan dari tablet akibat adanya beban penguji mekanis. Kerapuhan dinyatakan dalam persen, yang mengacu pada masa tablet awal sebelum pengujian. Percobaan dilakukan dengan menggunakan 20 tablet bebas debu yang diujikan pada alat friability tester. Alat ini terdiri dari drum pleksiglas yang berputar dan bilah melengkung radial. Pengujian ini mempertimbangkan pengaruh goresan dan guncangan dengan kecepatan drum 25 rpmmenit. Kerapuhan sebaiknya tidak melebihi 0,5 sampai 1 Lachman dkk, 1994. f. Uji disolusi Disolusi adalah proses suatu zat solid memasuki pelarut untuk menghasilkan suatu larutan. Disolusi secara singkat didefinisikan sebagai proses suatu solid melarut. Bentuk sediaan farmasetik solid dan bentuk sediaan sistem terdispersi solid dalam cairan setelah dikonsumsi kepada seseorang akan terlepas dari sediaannya dan mengalami disolusi dalam media biologis, diikuti dengan absorbsi zat aktif ke dalam sirkulasi sistemik dan akhirnya menunjukkan respon klinis Siregar dan Wikarsa, 2010. Menurut Lachman 1994, uji disolusi merupakan suatu uji untuk mengetahui pelepasan obat secara in-vitro menggunakan alat dissolution tester. Melalui percobaan ini dapat diketahui profil farmakokinetik obat dalam tubuh. Pengujian ini juga dapat mengetahui laju pelepasan obat yang seragam pada setiap batch. Uji menggunakan alat model USP dengan pengendalian pada volume medium yang dipakai, kecepatan rpm uji, batas waktu, serta 6 commit to user prosedur penentuan kadar. Toleransi uji dinyatakan sebagai persen jumlah atau kadar dari obat yang larut selama batas waktu yang ada. 2. Bahan tambahan tablet Bahan tambahan yang terdapat dalam tablet, meliputi : a. Bahan pengisi filler Bahan pengisi ditambahkan dalam tablet berfungsi untuk menambah berat tablet sehingga memungkinkan untuk dikempa. Bahan ini sifatnya harus netral, baik secara kimia maupun fisiologis Voigt, 1995. Bahan pengisi yang sering digunakan antara lain laktosa, pati dan selulosa mikrokristal Anonim, 1995. b. Bahan pengikat binder Bahan pengikat adalah bahan yang mempunyai sifat adhesif yang digunakan untuk mengikat serbuk-serbuk menjadi granul selanjutnya bila dikempa akan menghasilkan tablet kompak. Zat pengikat dapat ditambahkan dalam bentuk larutan Anonim, 1995. Bahan pengikat sebaiknya digunakan sedikit mungkin karena apabila terlalu berlebihan menyebabkan penabletan menjadi keras sehingga tidak mudah hancur dan waktu pengempaannya membutuhkan tenaga yang lebih. Bahan pengikat yang biasa digunakan yaitu gula, jenis pati, gelatin turunan selulosa, gom arab dan tragakan Voigt, 1995. c. Bahan penghancur disintegrant Bahan penghancur ditambahkan untuk memudahkan hancurnya tablet ketika kontak dengan cairan saluran pencernaan. Dapat berfungsi menarik air ke 7 commit to user dalam tablet, mengembang dan menyebabkan tablet pecah menjadi bagian- bagian. Umumnya prinsip kerja dari bahan penghancur adalah melawan gaya ikat dari bahan pengikat dan pengaruh kompresi mesin tablet. Tekanan kompresi akan menurunkan porositas sehingga air dapat terpenetrasi kedalam tablet Voigt, 1995. d. Bahan Pelicin Berdasarkan fungsinya, bahan pelicin dapat dibedakan menjadi: 1 Lubricant, untuk mengurangi gesekan antara sisi tablet dengan dinding ruang cetakan die dan antara dinding die dengan dinding punch, sehingga tablet mudah dikeluarkan dari cetakan. 2 Glidant, untuk mengurangi gesekan antar patikel yang mengalir dari hopper ke ruang cetak die sehingga akan memperbaiki sifat alir serbuk atau granul yang akan di kempa dan akan berpengaruh pada keseragaman bobot tablet. 3 Antiadherent, untuk mencegah melekatnya tablet pada die dan pada permukaan punch Soetopo dkk, 2006. 3. Metode pembuatan tablet Pembuatan tablet ada 3 macam metode, yaitu metode granulasi basah, metode granulasi kering dan metode cetak langsung Ansel, 1989. a. Metode granulasi basah wet granulation Metode ini merupakan metode yang paling banyak digunakan dalam memproduksi tablet kompresi. Langkah-langkah yang diperlukan dalam pembuatan tablet dengan metode ini adalah menimbang dan mencampur 8 commit to user bahan-bahan, pembuatan massa granul, pengayakan adonan lembab menjadi granul, pengeringan, pengayakan kering, pencampuran bahan pelicin, pembuatan tablet dengan kompresi Ansel, 1989. Keuntungan metode granulasi basah yaitu: 1 Granul pada tekanan kompresi tertentu akan menjadi massa. Meningkatkan kohesifitas dan kompaktibilitas serbuk sehingga diharapkan tablet yang dibuat dengan mengempa, mempunyai penampilan yang baik, cukup keras, dan tidak rapuh. 2 Untuk obat dengan sifat kompaktibilitas rendah, dalam takaran tinggi dibuat dengan metode ini tidak perlu bahan penolong yang menyebabkan bobot tablet semakin besar. 3 Sistem granulasi basah, mencegah terjadinya segregasi komponen penyusun tablet yang homogen selama proses pencampuran. 4 Obat yang hidrofob, maka granulasi basah dapat memperbaiki kecepatan obat dengan memilih bahan pengikat yang cocok. Kelemahan pada metode granulasi basah yaitu dibutuhkan proses yang banyak, dimana akan banyak menimbulkan kesulitan khusus di tiap prosesnya. Granulasi ini juga memerlukan tempat kerja yang luas dengan suhu dan kelembaban yang dikontrol Siregar dan Wikarsa, 2010. b. Metode granulasi kering dry granulation Granulasi kering khususnya untuk bahan-bahan yang tidak dapat diolah dengan metode granulasi basah, karena kepekaannya terhadap air atau karena untuk mengeringkannya diperlukan temperatur yang dinaikkan. Cara granulasi 9 commit to user kering adalah dengan slugging yaitu dengan memadatkan massa yang jumlahnya besar dari suatu campuran serbuk dan setelah itu memecahkannya menjadi pecahan granul dengan ukuran yang telah ditentukan Ansel, 1989. c. Metode kempa langsung direct compression Metode ini digunakan untuk bahan aktif dengan sifat mudah mengalir atau sifat kohesifnya tinggi sehingga memungkinkan untuk langsung dikompresi dalam mesin tablet tanpa memerlukan granulasi basah dan kering Ansel, 1989. 4. Tablet Lepas Lambat Suatu sediaan lepas lambat didesain untuk memberikan suatu dosis zat aktif sebagai terapi awal dosis muatan dan diikuti oleh pelepasan zat aktif yang lebih lambat dan konstan. Kecepatan pelepasan dosis pemeliharaan didesain sedemikian rupa agar jumlah zat aktif yang hilang dari tubuh karena eliminasi diganti secara konstan. Dengan memberikan sediaan lepas lambat, konsentrasi zat aktif dalam plasma dipertahankan selalu konstan dengan fluktuasi minimal Siregar dan Wikarsa, 2010. Keuntungan bentuk sediaan lepas lambat dibandingkan bentuk sediaan konvensional adalah sebagai berikut Ansel, 1989: a. Mengurangi fluktuasi kadar obat dalam darah. b. Mengurangi frekuensi pemberian obat. c. Meningkatkan kepuasan dan kenyamanan pasien. d. Mengurangi efek samping yang merugikan. e. Mengurangi biaya pemeliharaan kesehatan. 10 commit to user Sedangkan kelemahan sediaan lepas lambat diantaranya adalah Siregar dan Wikarsa, 2010: a. Faktor fisiologis yang berubah-ubah pH saluran cerna, kondisi pasien sering mempengaruhi sediaan hayati zat aktif. b. Biaya produksi lebih mahal dibanding sediaan konvensional. c. Adanya dose dumping yaitu sejumlah besar obat dari sediaan obat dapat lepas secara cepat. d. Mengandung jumlah total zat aktif lebih besar daripada sediaan konvensional. e. Tidak semua jenis zat aktif sesuai dengan formulasi sediaan lepas lambat. f. Tidak memungkinkan penghentian terapi secara segera. Faktor biologis obat yang dapat mempengaruhi bentuk sediaan lepas lambat yaitu Conrad and Robinson, 1987: a. Absorbsi Tingkat dan keseragaman absorbsi zat aktif yang sangat rendah biasanya merupakan faktor yang menyebabkan suatu zat aktif tidak baik apabila diformulasikan menjadi sediaan lepas lambat. b. Distribusi Obat dengan volume distribusi tinggi dapat mempengaruhi kecepatan eliminasinya sehingga obat tersebut tidak cocok untuk sediaan lepas lambat. 11 commit to user c. Metabolisme Sediaan lepas lambat dapat digunakan pada obat yang dimetabolisme secara luas asalkan kecepatan metabolismenya tidak terlalu tinggi. d. Indeks terapetik Obat-obat dengan indeks terapetik yang sempit memerlukan kontrol yang teliti terhadap kadar obat yang dilepaskan. e. Waktu paruh biologis Obat yang memiliki waktu paruh yang panjang, tidak cocok dibuat dalam bentuk sediaan lepas lambat karena efeknya sendiri sudah berkelanjutan. Kebanyakan bentuk sediaan sustained-release dirancang supaya pemakaian satu unit dosis tunggal menyajikan pelepasan sejumlah obat segera setelah pemakaiannya, secara tepat menghasilkan efek terapeutik yang diinginkan secara berangsur-angsur dan terus-menerus melepaskan sejumlah obat lainnya untuk memelihara tingkat pengaruhnya selama periode waktu yang diperpanjang. Keunggulan tipe sediaan ini menghasilkan kadar obat dalam darah yang merata tanpa perlu mengulangi pemberian unit dosis. Pola pelepasan obatnya dapat dilihat pada Gambar 1. Pada gambar, MEC Minimum Effective Concentration merupakan konsentrasi minimum suatu zat aktif dapat menimbulkan efek terapi, sedangkan MTC Minimum Toxic Concentration merupakan konsentrasi minimum suatu zat aktif dapat menimbulkan efek toksik Ansel, 1989. 12 commit to user Gambar 1. Profil kadar obat dalam plasma vs waktu yang menunjukkan bentuk sediaan konvensional dan sustained-release Teknologi yang sering digunakan dalam formulasi tablet lepas lambat menurut Siregar dan Wikarsa 2010 adalah: a. Sistem matriks Sistem matriks merupakan sistem yang paling sederhana dan sering digunakan dalam pembuatan tablet lepas lambat. Bahan aktif didispersikan secara homogen di dalam pembawa matriks. Matriks yang sering digunakan dapat digolongkan menjadi matriks hidrofilik, malam-lemak, dan plastik. Campuran tersebut kemudian dicetak menjadi tablet. b. Penyalutan Teknologi penyalutan sering digunakan pada bahan aktif berbentuk serbuk, pellet mengandung bahan aktif atau tablet. Lapisan penyalutan ini berfungsi mengendalikan ketersediaan bahan aktif dalam tubuh. Penyalutan bahan aktif dapat dilakukan dengan metode mikroenkapsulasi, disolusi, dosis berdenyut, dan difusi. MTC MEC 13 commit to user 5. Matriks Suatu matriks dapat digambarkan sebagai pembawa padat inert yang di dalamnya obat tersuspensi tercampur secara merata. Matriks digolongkan menjadi 3 karakter Lachman dkk, 1994 yaitu: a. Matriks tidak larut, inert Polimer inert yang tidak larut seperti polietilen, polivinil klorida dan kopolimer akrilat, etilselulosa telah digunakan sebagai dasar untuk banyak formulasi di pasaran. Tablet yang dibuat dari bahan-bahan ini didesain untuk dimakan dan tidak pecah dalam saluran cerna. b. Matriks tidak larut, terkikis Matriks jenis ini mengontrol pelepasan obat melalui difusi pori dan erosi. Bahan-bahan yang termasuk dalam golongan ini adalah asam stearat, stearil alkohol, malam carnauba dan polietilen glikol. c. Matriks Hidrofilik Sistem ini mampu mengembang dan diikuti oleh erosi dari bentuk gel sehingga obat dapat terdisolusi dalam media air. Matriks hidrofilik diantaranya adalah metil selulosa, hidroksietil selulosa, hidroksipropil metilselulosa, natrium karboksimetilselulosa, natrium alginat, xanthan gum dan carbopol. Bila bahan-bahan tersebut kontak dengan air, maka akan terbentuk lapisan matriks terhidrasi. Lapisan ini bagian luarnya akan mengalami erosi sehingga menjadi terlarut. 14 commit to user 6. Tinjauan Bahan a. Teofilin Teofilin mengandung satu molekul air hidrat atau anhidrat. Mengandung tidak kurang dari 97 dan tidak lebih dari 102,0 C 7 H 8 N 4 O 2 , dihitung terhadap yang dikeringkan. Berupa serbuk hablur, putih, tidak berbau, rasa pahit, dan stabil di udara. Teofilin sukar larut dalam air tetapi lebih mudah larut dalam air panas, mudah larut dalam larutan alkali hidroksida dan dalam ammonium hidroksida, agak sukar larut dalam etanol dalam kloroform dan dalam eter Anonim, 1995. Gambar 2. Struktur Molekul Teofilin Anonim, 1995 b. Na-Montmorillonit Terpilar Kitosan BM Rendah Montmorillonit merupakan salah satu jenis lempung alam yang mempunyai kemampuan mengembang swelling. Lempung ini mempunyai kapasitas penukar ion yang tinggi sehingga mampu untuk mengakomodasi kation dalam antarlapisnya dalam jumlah besar Wijaya dkk, 2002. Sedangkan kitosan adalah kitin yang telah mengalami deasetilasi, dan didapat dari kerang maupun hewan bercangkang lainnya Stephen, 1995. Secara kimiawi, lempung terpilar didefinisikan sebagai turunan smektit yang kation-kationnya telah ditukar dengan kation-kation berukuran besar dan kation- kation tersebut berperan sebagai pilar atau tiang di antara lapisannya. Melalui 15 commit to user metode interkalasi dan dengan memilih agen pemilar yang sesuai maka akan didapatkan suatu lempung terpilar yang memiliki tinggi pilar tertentu. Interkalasi adalah suatu penyisipan dapat balik dari spesies kimia ke dalam antar lapis material berlapis Van Olphen, 1977, West, 1984, Yang, dkk, 1992. Pemilaran berfungsi meningkatkan basal spacing, memperluas permukaan dan pori dari montmorillonit Wijaya dkk, 2002. Dengan metode pertukaran kation, kation-kation dalam ruang antarlapis dapat digantikan oleh kitosan yang telah terprotonasi, sehingga kitosan dapat menginterkalasi montmorillonit dengan membentuk dua lapis. Semakin encer kitosan yang digunakan untuk interkalasi berarti karakter kitosan sebagai agregat bulk semakin kecil sehingga akan lebih mudah untuk membuka lapisan montmorillonit dan keberadaannya diruang antarlapis tidak sebagai gumpalan akan tetapi akan terdispersi merata seperti film tipis. Semakin rendah berat molekul kitosan akan lebih mudah larut dan karakter sebagai agregatnya bulk rendah sehingga dengan semakin rendah berat molekulnya maka akan lebih terdispersi merata. Perbedaan pola dispersi kitosan akan mempengaruhi sifatnya sebagai matriks obat lepas lambat Ainurofiq dan Nurcahyo, 2010. Struktur tiga dimensi montmorillonit dapat dilihat pada Gambar 3. 16 commit to user Gambar 3. Struktur Tiga Dimensi Montmorillonit Ainurofiq, 2010 c. HPMC Hidroksi Propil Metil Selulosa HPMC merupakan bahan matriks hidrofil yang dapat mengendalikan pelepasan kandungan obat di dalamnya ke dalam pelarut. HPMC dapat membentuk lapisan hidrogel yang kental viskositas tinggi pada sekeliling sediaan setelah kontak dengan cairan medium pelarut. Gel ini merupakan penghalang fisik lepasnya obat dari matriks secara cepat Suwaldi, 1995. d. Laktosa Laktosa adalah gula yang diperoleh dari susu dalam bentuk anhidrat atau mengandung satu molekul air hidrat. Berupa serbuk atau masa hablur, keras, putih atau putih krem. Tidak berbau dan rasa sedikit manis. Stabil di udara tetapi mudah menyerap bau. Laktosa mudah dan pelan-pelan larut dalam air dan lebih mudah larut dalam air mendidih, sangat sukar larut dalam etanol, tidak larut dalam kloroform dan dalam eter Anonim, 1995. e. Amprotab Amprotab merupakan nama dagang dari amylum manihot, yaitu pati yang diperoleh dari umbi akar Manihot uttilissima Pohl Familia Euphorbiaceae. 17 commit to user Amprotab adalah amilum protablet yaitu amilum yang dikhususkan untuk bahan tambahan dalam pembuatan tablet. Menurut Farmakope Indonesia 1995, berupa serbuk sangat halus, warna putih tidak berbau, tidak berasa, praktis tidak larut dalam air dingin dan etanol. Pati memiliki sifat hidrofilik yang mempunyai kemampuan menyerap air dan membentuk pori-pori dalam tablet. Hal ini akan meningkatkan penetrasi air kedalam tablet, sehingga akan mempercepat waktu hancur tablet Voigt, 1995. f. Talk Talk adalah magnesium silikat hidrat alam, kadang-kadang mengandung sedikit aluminium silikat. Berupa serbuk hablur sangat halus, putih atau putih kelabu. Berkilat, mudah melekat pada kulit dan bebas dari butiran Anonim, 1995. g. Magnesium stearat Magnesium stearat merupakan senyawa magnesium dengan campuran asam-asam organik padat yang diperoleh dari lemak, terutama terdiri dari magnesium stearat dan magnesium palmitat dalam berbagai perbandingan. Mengandung setara dengan tidak kurang dari 6,8 dan tidak lebih dari 8,3 MgO Anonim, 1995. h. Musilago amili Menurut Pharmacopee V 1929, musilago amili dibuat dengan cara mencampur 2 bagian pati gandum dengan 98 bagian air, kemudian merebus campuran tersebut dan mengaduknya hingga diperoleh masa cairan yang rata. Musilago amili tidak boleh ada dalam persediaan karena mudah ditumbuhi oleh bakteri, sehingga harus selalu dibuat baru. 18 commit to user

B. Kerangka Pemikiran