Protein adapter dan Guanine Nucleotide–Exchange Factor menghubungkan Ras dengan RTK yang teraktivasi.

Protein adapter dan Guanine Nucleotide–Exchange Factor menghubungkan Ras dengan RTK yang teraktivasi.

Pengikatan ligan (EGF) pada RTK mampu menginduksi aktivasi Ras karena terdapat protein sitosol, yaitu GRB2 dan Sos. Domain SH2 pada GRB2 berikatan dengan residu fosfoTirosin spesifik pada reseptor yang teraktivasi. GRB2 juga mengandung dua domain SH3, yang berikatan dan mengaktivasi Sos, sehingga GRB2 berfungsi sebagai protein adapter bagi reseptor EGF. Sos adalah guanine nucleotide–exchange protein, yang mengkatalisis konversi bentuk inaktif Ras GDP menjadi bentuk aktif Ras GTP. Beberapa anggota protein adapter ditunjukkan dalam Tabel 1. Jalur aktivasi Ras oleh RTK secara skematis ditunjukkan pada Gambar 9.

. Jalur skematis aktivasi Ras oleh RTK

Tabel 1. Protein adapter yang mengaktifkan (+) dan menghambat ( ) respon sel.

Beberapa kelompok reseptor yang termasuk dalam TRK menurut Zwick, 2001, di antaranya adalah:

• Epidermal growthfactor receptor (EGFR) family Epidermal growthfactor receptor (EGFR) family terdiri atas

empat anggota, yaitu EGFR/ErbB1, HER2/ErbB2, HER3/ErbB3 dan HER4/ErbB4. Keempat reseptor tersebut memiliki dua domain ekstraseluler yang kaya sistein dan bagian intraseluler dengan rantai C terminus yang panjang yang berfungsi sebagai tempat autofosforilasi. Anggota EGFR family diaktifkan oeh sekelompok besar EGF related growth, yang semuanya mengandung EGF like domain dan disintesis sebagai protein prekursur transmembran, termasuk transforming growth factor α (TGFα), epiregulin, betacellulin, heparin binding EGF like growth factor, dan amphiregulin.

• Insulin growth factor receptor (IGFR) family

IGFR family terdiri atas insulin receptor (IR) and the insulin like growth factor (IGF) receptor (IGF IR). Kedua resepto tersebut tersusun atas dua subunit α ektraseluler, yang berperan dalam mengikat ligan, dan dua membrane spanning β subunits yang menunjang domain Tirosin kinase dan autophosphorylation site. Ligan untuk kedua reseptor ini adalah insulin, IGF I dan IGF II. Insulin merupakan hormon metabolik, sedangkan IGF I dan IGF II berperan penting dalam perkembangan secara normal dan karsinogenesis.

• Vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) family

Vascular endothelial growth factor (VEGF) merupakan salah satu inducer utama pada proliferasi sel endotel dan permeabilitas pembuluh darah. Terdapat dua RTK yang mampu mengikat VEGF, yaitu VEGFR 1 dan VEGFR 2, yang diekspresikan pada sel endotel selama perkembangan embrio dan merupakan regulator utama untuk angiogenesis. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa sistem ligand– receptor VEGF–VEGFR berperan dalam vaskularisasi dan metastatis tumor. Sel tumor mensekresikan VEGF yang mengaktifkan VEGFR

2 dan menginduksi proliferasi sel endotel stroma. • Fibroblast growth factors receptor (FGFR) family

Fibroblast growth factors (FGF) merepresentasikankelompok terbesar dalam ligan growth factor, dan sampai saat ini telah diidentifikasi 20. FGF dan reseptornya (FGFR) memiliki peran tidak hanya dalam pertumbuhan sel normal, tetapi juga dalam pembentukan tumor. Dua kelompok FGFR yang ditemukan adalah FGFR dengan afinitas tinggi dan FGFR dengan afinitas rendah. Beberapa bukti menunjukkan bahwa sisi pengikatan dengan afinitas rendah merpresentasikan heparan sulphate proteoglycan molecules (HSPG) yang terdapat pada permukaan sel. FGFR dengan afinitas tinggi memiliki empat jenis, yaitu FGFR1 (flg), FGFR2 (bek), FGFR3 and FGFR4. Pengikatan ligan pada FGFR menginduksi dimerisasi dan fosforilasi pada residu tyrosin di sitolasma, tetapi aktivasi penuh hanya dapat dicapai jika terdapat heparin. Heparin mampu mengikat sejumlah monovalen FGF sehingga terbentuk oligomer reseptor yang mengikat sekelompok FGF.

• Hepatocyte growth factor receptor (HGFR) Hepatocyte growthfactor receptor (HGFR), yang dikode oleh

proto oncogene met, diidentifikasi sebagai regulator berbagai proses, seperti migrasi sel, persebaran sel dan invasi matriks ekstraseluler. HGFR merupakan heterodimer yang diikat oleh ikatan disulfida dengan α chain and a β chain ekstraseluler yang mengalami glikosilasi. HGFR tersusun atas domain transmembran dan domain Tirosin kinase sitoplasmik. Hepatocyte growth factor (HGF) atau scatter factor (SF), ligan reseptor ini, diekspresikan pada mesenchymal derived cells .