89
Gambar 2.1
Foto Mikrograf Sel Beta Pulau Langerhans Tikus dengan Pewarnaan Immunohistokimia Suarsana et al., 2010
K- = Kontrol negatif, DM = Kelompok positif diabetes melitus Tanda panah = sel beta pankreas
Gambaran pulau Langerhans pada diabetes juga menunjukkan adanya hyalinisasi dan deposit amiloid, yang berasal dari peptida Islet Amyloid
Polypeptide IAPP, yang juga dikenal sebagai amylin. Amylin merupakan peptida sekretori minor dari sel beta pankreas yang disintesis bersamaan dengan insulin
dan C-peptida. Amylin ini diduga yang menyebabkan resistensi insulin dan dapat menyebabkan apoptosis sel beta pankreas. Selain itu juga tampak adanya infiltrasi
lemak dan fibrosis luas Butler et al., 2003; Ozougwu et al., 2013.
2.2.3 Mekanisme Kerusakan Sel beta Pankreas pada Diabetes Melitus
Apoptosis merupakan bentuk utama kematian sel beta pankreas pada diabetes, baik diabetes tipe 1 maupun tipe 2. Dimana mekanisme kematian sel ini
90
melibatkan interleukin-1 β
IL-1 β
, nuclear factor-kB NF-kB dan Fas receptor. Pada diabetes tipe 1 terjadi lesi insulinitis, yang menyebabkan
dilepaskannya sitokin-sitokin seperti IL-1 β
, tumor necrosis factor TNF- α, dan
interferon IFN- Cnop et al., 2005.
Sitokin-sitokin tersebut menginduksi faktor-faktor transkripsi seperti NF- kB dan STAT-1. Aktivasi NF-kB akan memicu produksi nitric oxide NO dan
menyebabkan deplesi kalsium pada retikulum endoplasmik. Hal ini menyebabkan stres pada retikulum endoplasmik ER stress, yang selanjutnya akan
menyebabkan mitokondria melepaskan sinyal apoptosis dan mengakibatkan kematian sel beta Cnop et al., 2005.
Gambar 2.2 Mekanisme kematian sel beta pankreas Cnop et al., 2005.
Sedangkan pada diabetes tipe 2, paparan kronis peningkatan kadar glukosa darah dan asam lemak bebas dapat menyebabkan disfungsi sel beta dan
91
menginduksi apoptosis sel beta, melalui mekanisme glucotoxicity dan lipotoxicity Cnop et al., 2005. Hiperglikemia kronis dapat mengakibatkan efek merugikan
pada sintesissekresi insuin, kelangsungan hidup sel dan sensitifitas insulin melalui beberapa mekanisme yaitu: hilangnya ekspresi gen insulin dan gen
spesifik sel beta lainnya secara bertahap; stres RE kronis dan stres oksidatif; perubahan mitokondria baik dalam jumlah, morfologi dan fungsi nya; dan
gangguan homeostasis kalsium, yang akhirnya terjadi glucotoxicity, yaitu perubahan permanen pada komponen seluler dalam produksi maupun sekresi
insulin Cernea et al., 2013.
2.2.4 Pilar Penatalaksanaan Diabetes Melitus
Dalam Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan DM tipe 2 di Indonesia, penatalaksanaan dan pengelolaan DM dititik beratkan pada 4 pilar
penatalaksanaan DM, yaitu: edukasi, terapi gizi medis, latihan jasmani dan intervensi farmakologis Perkeni, 2011.
1. Edukasi
Diabetes tipe 2 umumnya terjadi pada saat pola gaya hidup dan perilaku terbentuk dengan mapan. Pemberdayaan penyandang diabetes memerlukan
partisipasi aktif pasien, keluarga, dan masyarakat. Tim kesehatan mendampingi pasien dalam menuju perubahan perilaku sehat. Untuk mencapai perubahan
perilaku, dibutuhkan edukasi yang komperehensif dan upaya peningkatan motivasi Perkeni, 2011.
92
Tujuan dari edukasi diabetes adalah mendukung usaha penyandang diabetes untuk mengerti perjalanan alami penyakit dan pengelolaannya, mengenali
masalah kesehatankomplikasi yang mungkin timbul secara dinisaat masih reversibel, memantau perilaku ketaatan, pengelolaan penyakit serta perubahan
perilakukebiasaan secara mandiri. Edukasi pada penyandang diabetes meliputi pemantauan glukosa mandiri, perawatan kaki, ketaatan pengunaan obat-obatan,
berhenti merokok, meningkatkan aktifitas fisik, dan mengurangi asupan kalori serta diet tinggi lemak Ndraha, 2014.
2. Terapi Nutrisi Medis TNM
Setiap penyandang diabetes sebaiknya mendapat TNM sesuai dengan kebutuhannya guna mencapai sasaran terapi. Perlu ditekankan pentingnya
keteraturan makan, dalam hal ini jadwal makan, jenis, dan jumlah makanan, terutama pada mereka uang menggunakan obat penurun glukosa darah atau
insulin Perkeni, 2011. Komposisi makanan yang dianjurkan terdiri dari karbohidrat 45-65, lemak 20-25, protein 10-20, Natrium kurang dari
3g, dan diet cukup serat sekitar 25ghari Ndraha, 2014.
3. Latihan Jasmani
Latihan jasmani secara teratur 3-4 kali seminggu selama kurang lebih 30 menit per hari yang disesuaikan dengan umur dan status kesegaran jasmani,
merupakan salah satu pilar dalam pengelolaan DM tipe 2 Perkeni, 2011.
93
Latihan jasmani selain untuk menjaga kebugaran juga dapat menurunkan berat badan dan memperbaiki sensitivitas insulin, sehingga akan memperbaiki
kendali glukosa darah. Latihan jasmani yang dianjurkan berupa latihan jasmani yang bersifat aerobik, seperti jalan kaki, bersepeda santai, jogging, dan berenang.
Perkeni, 2011.
4. Terapi Farmakologis
Terapi farmakologis diberikan bersamaan dengan edukasi, pengaturan makan dan latihan jasmani gaya hidup sehat. Terapi farmakologis terdiri dari
obat oral dan injeksi Perkeni, 2011.
Obat Anti Hiperglikemia Oral
Obat anti hiperglikemia oral terbagi dalam beberapa golongan, antara lain: 1 Golongan Insulin Sensitizing
a Biguanid Metformin Bekerja dengan cara menurunkan glukosa darah melalui pengaruhnya
terhadap kerja insulin di tingkat seluler dan menurunkan produksi glukosa darah hati Babar dan Skugor, 2009.
Metformin tidak memiliki efek stimulasi pada sel beta pankreas sehingga tidak mengakibatkan hipoglikemia dan penambahan berat
badan Babar dan Skugor, 2009. Merupakan pilihan utama untuk penderita diabetes yang gemuk,
disertai dislipidemia dan resistensi insulin Ndraha, 2014.
94
b Tiazolidindion Ndraha, 2014 Menurunkan resistensi insulin dengan meningkatkan jumlah protein
pengangkut glukosa sehingga meningkatkan ambilan glukosa perifer Tiazolidindion dikontraindikasikan pada gagal jantung karena
meningkatkan retensi cairan. 2 Golongan Insulin Secretagogues
a Golongan Sulfonilurea Ndraha, 2014 Efek utama meningkatkan sekresi insulin oleh sel beta pankreas
Merupakan pilihan utama untuk pasien berat badan normal atau kurang Sulfonilurea tidak dianjurkan pada orang tua, gangguan faal hati dan
ginjal serta malnutrisi b Glinid Toni dan Suharto, 2005
Merupakan obat yang cara kerjanya sama dengan sulfonilurea, yaitu dengan cara merangsang pelepasan insulin oleh sel beta pankreas.
Golongan ini terdiri dari dua macam obat yaitu Repaglinid derivat asam benzoat dan Nateglinid derivat fenilalanin.
Obat ini diabsorpsi dengan cepat setelah pemberian secara oral dan diekresi dengan cepat melalui hati
Obat ini dapat mengatasi hiperglikemia post prandial. 3 Golongan Pengambat
-Glukosidase Toni dan Suharto, 2005 Arcabose
Bekerja secara lokal dan hampir tidak diabsorbsi.
95
Bekerja dengan cara menghambat kerja enzim -glukosidase di
saluran pencernaan, sehingga pemecahan polisakarida di usus halus menjadi monosakharida yang dapat diabsorpsi berkurang, dengan
demikian peningkatan kadar glukosa postprandial dihambat Monoterapi dengan penghambat -glukosidase tidak mengakibatkan
hipoglikemia. Efek samping berupa keluham gastrointestinal seperti kembung dan
flatulens. Hal ini dikarenakan karbohidrat di usus besar mengakibatkan peningkatan produksi gas.
Obat Anti Hiperglikemia Injeksi
a Insulin Insulin merupakan obat diabetes yang paling efektif dan paling lama
digunakan dalam menurunkan kadar glukosa darah. Bila digunakan dalam dosis adekuat, insulin dapat menurunkan setiap kadar HbA1C sampai
mendekati target terapeutik. Tidak seperti obat antihiperglikemik lain, insulin tidak memiliki dosis maksimal. Terapi insulin berkaitan dengan peningkatan
berat badan dan hipoglikemia Nathan et al., 2009. Insulin diperlukan pada keadaan Toni dan Suharto, 2005:
- Penurunan berat badan yang cepat
- Hiperglikemia berat yang disertai ketosis
- Ketoasidosis diabetic
- Hiperglikemia hiperosmolar non ketotik
96
- Hiperglikemia dengan asidosis laktat
- Gagal dengan kombinasi OHO dosis optimal
- Stress berat infeksi sistemik, operasi besar, IMA, stroke
- Kehamilan dengan DM DM Gestasional yangtidak terkendali dengan
perencanaan makanan. -
Gangguan fungsi ginjal atau hati yang berat -
Kontraindikasi dan atau alergi terhadap OHO Berdasarkan lama kerja insulin terbagi menjadi 4 jenis Toni dan Suharto,
2005: a. Insulin kerja cepat Rapid acting insulin
b. Insulin kerja pendek Short acting insulin c. Insulin kerja menengah Intermediate acting insulin
d. Insulin kerja panjang Long acting insulin 2 Agonis Glucagon-Like Peptide-1 GLP-1
Pengobatan dengan dasar peningkatan GLP-1 merupakan pendekatan baru untuk pengobatan diabetes. Agonis GLP-1 dapat bekerja sebagai perangsang
pelepasan insulin yang tidak menimbulkan hipoglikemia ataupun peningkatan berat badan yang biasanya terjadi pada pengobatan dengan insulin ataupun
sulfonilurea Blonde, 2009. Mekanisme kerja agonis GLP-1 yang lain adalah menghambat pelepasan
glukagon yang diketahui berperan pada proses glukoneogenesis. Pada percobaan binatang, obat ini terbukti memperbaiki cadangan sel beta pankreas.
97
Efek samping yang timbul pada pemberian obat ini antara lain sebah dan muntah Perkeni, 2011.
III. Terapi Kombinasi
Bila dengan gaya hidup sehat dan monoterapi OHO glukosa darah belum terkendali maka diberikan kombinasi dua OHO. Terapi dengan OHO kombinasi
secara terpisah ataupun fixed-combination dalam bentuk tablet tunggal, harus dipilih dua macam obat dari kelompok yang mempunyai mekanisme kerja
berbeda, misalnya golongan sulfonilurea dan metformin. Bila sasaran glukosa darah belum tercapai, dapat pula diberikan kombinasi tiga OHO dari kelompok
yang berbeda atau kombinasi OHO dengan insulin. Pada pasien yang disertai dengan alasan klinis dimana insulin tidak memungkinkan untuk dipakai, terapi
dengan kombinasi tiga OHO dapat menjadi pilihan Perkeni, 2011.
2.2.5 Diabetes Melitus dan Proses Penuaan
Penuaan merupakan proses yang kompleks dan luas. Banyak teori telah dikemukakan untuk menjelaskan regulasi molekul penuaan dan penyakit kronis,
tapi masih banyak hal yang belum dapat dijelaskan. Dalam proses penuaan terjadi beberapa peristiwa kerusakan seluler dan molekuler, yang akhirnya menyebabkan
berbagai penyakit kronis, termasuk penyakit Alzheimer, Parkinson, gangguan neurodegeneratif seperti, rheumatoid arthritis, aterosklerosis, dan penyakit
kardiovaskular lainnya CVD, degenerasi makula, dan diabetes Prasad et al., 2012.
98
Diabetes sering dianggap sebagai model biologik proses penuaan dini. Mereka yang mengalami diabetes akan mengalami proses patologi lebih awal,
dimana pada individu non diabetes hal ini terjadi pada usia yang lebih lanjut. Karena itu, usia harapan hidup individu dengan diabetes lebih pendek
Pangkahila, 2011. Sebuah hipotesis yang yang populer saat ini adalah hipotesis stres
oksidatif, yang terjadi melalui mekanisme tunggal produksi superoksida, yang merupakan faktor patogenesis umum yang menyebabkan resistensi insulin,
disfungsi sel beta pankreas, gangguan toleransi glukosa, dan akhirnya mengarah ke diabetes tipe 2. Lebih jauh lagi, mekanisme ini juga terlibat dalam penyebab
komplikasi diabetes tipe 2, baik komplikasi mikro maupun makrovaskular Wright et al., 2006.
Beberapa studi klinis menunjukkan bahwa penderita diabetes tipe 2 mengalami stress oksidatif kronis. Hal ini telah terlihat dari beberapa macam
metode yang digunakan, meliputi high-performance liquid chromatography, gas chromatographymass spectrometry, dan immunostaining biopsi pankreas. Pro-
oksidan dan penanda kerusakan oksidatif jaringan, seperti 8-hydroxy- deoxyguanine, 4-hydroxy-2-nonenal HNE proteins, 8-epi-prostaglandin
F2α, hidroperoksida, dan oksidasi basa DNA telah dilaporkan meningkat pada serum,
plasma, sel darah merah, dan biopsi pankreas pada penderita diabetes tipe 2. Dibandingkan dengan kontrol non-diabetes, penanda-penanda tersebut meningkat
lima kali lipat diatas normal Robertson et al., 2004.
99
Oleh karena itu terapi yang ditujukan untuk mengurangi stres oksidatif akan menguntungkan bagi penderita dengan diabetes tipe 2 dan bagi mereka yang
berisiko tinggi terhadap diabetes tipe 2 Wright et al., 2006.
2.3 Streptozotocin 2.3.1 Definisi
Streptozotocin STZ merupakan antibiotik yang berasal dari Streptomyces achromogenes dan secara struktur merupakan derivat glukosamin dari
nitrosourea. STZ menyebabkan hiperglikemia terutama oleh efek sitotoksik langsung terhadap sel beta pankreas Srinivasan dan Ramarao, 2007.
Gambar 2.3 Struktur Kimia Streptozotocin Szkudelski, 2001
Aksi STZ pada sel beta ditunjukkan oleh perubahan karakteristik dalam insulin dan konsentrasi glukosa darah. Hiperglikemia terjadi dalam dua jam
setelah injeksi, bersamaan dengan penurunan insulin darah. Enam jam kemudian, terjadi hipoglikemia dengan kadar insulin darah yang tinggi. Segera setelah itu,
terjadi hiperglikemia dan penurunan level insulin darah. Perubahan pada level glukosa darah dan insulin tersebut menunjukkan adanya abnormalitas fungsi sel
beta pankreas. Dari hasil tersebut dapat disimpulkan bahwa dalam 6 jam stelah
