Hepatotoksisitas Obat anti-Tuberkulosis TINJAUAN PUSTAKA

2.2.2 Evaluasi pengobatan

Evaluasi pasien meliputi evaluasi klinis, bakteriologi, radiologi dan efek samping obat, serta evaluasi keteraturan berobat. Dari segi evaluasi klinisnya pasien harus dievaluasi setiap 2 minggu pada bulan pertama pengobatan selanjutnya setiap 1 bulan. Evaluasinya harus merangkumi respons pengobatan dan ada tidaknya efek samping obat serta ada tidaknya komplikasi penyakit. Selain itu, harus juga diperiksa keluhan, berat badan, dan pemeriksaan fisis. Dari segi evaluasi bakteriologinya harus dalam masa 0 hingga 2 bulan dan 2 hingga 6 bulan9 bulan. Tujuannya ialah untuk mendeteksi ada tidaknya konversi dahak. Pemeriksaan mikroskopis harus dilaksanakan sebelum pengobatan dimulai, setelah 2 bulan pengobatan yaitu setelah fase intensif dan pada akhir pengobatan. Evaluasi radiologinya harus dilaksanakan dalam durasi 0 hingga 2 bulan dan 2 hingga 6 bulan9 bulan. Evaluasi foto toraks dilakukan sebelum pengobatan, setelah 2 bulan pengobatan dan pada akhir pengobatan. Evaluasi efek samping secara klinis pula merangkumi pemeriksaan fungsi hati. Pemeriksaan ini diperiksa dari awal, sebelum dan sesudah bermulanya pengobatan OAT. Fungsi hati selalunya dinilai dengan melihat kadar SGOT dan SGPT. Pemeriksaan kadar SGOT dan SGPT ini bertujuan untuk mengetahui apakah terjadinya hepatotoksisitas akibat pengambilan OAT Buku Pedoman Diagnosis dan Penatalaksanaan Di Indonesia, 2006.

2.3 Hepatotoksisitas Obat anti-Tuberkulosis

2.3.1 Definisi dan klasifikasi

Hepatotoksisitas adalah mempertimbangkan peningkatan dalam alanine transaminase ALTSGOT atau aspartate aminotransferase ASTSGPT tingkat di atas batas tertentu. Untuk ALT,jika tahapnya di antara 36-50 IUL ianya dipanggil sebagai hepatotoksisitas ringan manakala jika tahapnya melebihi 51.0 IUL ianya dipanggil hepatotoksisitas sedang manakala jika tahapnya melebihi 300 IUL ianya dipanggil sebagai hepatotoksisitas berat. Untuk AST, jika tahapnya di antara 41-50 IUL ianya dipanggil sebagai hepatotoksisitas ringan manakala jika tahapnya melebihi 51.0 IUL ianya dipanggil sebagai hepatotoksisitas sedang manakala jika tahapnya melebihi 215 IUL ianya dipanggil sebagai hepatotoksisitas berat Purohit, 2005. Nilai Universitas Sumatera Utara normal untuk ALT adalah 5-40 UL dan nilai normal untuk AST adalah 12-40 UL Kumar, 2000. Tabel 2.6. Derajat hepatotoksisitas ALTSGOT IUL ASTSGPT IUL Hepatotoksisitas ringan 41-50 41-50 Hepatotoksisitas sedang 51.0-299 51.0-214 Hepatotoksisitas berat 300 215 Khadka, 2009 Elevasi SGOTSGPT biasanya muncul kurang dari 2 minggu pertama setelah pengobatan tetapi dapat terjadi pada setiap saat selama terapi. Pada kebanyakan kasus, tingkat enzim kembali normal, dan umumnya, tidak ada keharusan untuk menghentikan pengobatan selama periode elevasi serum transaminase yang ringan. Dalam kasus sesekali, kerusakan hati yang progresif terjadi, dengan gejala yang menyertainya. Jika nilai SGOTSGPT melebihi tiga sampai lima kali batas atas normal, penghentian dari isoniazid harus dipertimbangkan karena OAT yang utama yang menyebabkan hepatotoksisitas adalah isoniazid. Frekuensi kerusakan hati yang progresif meningkat dengan usia. Kadar SGOTSGPT pada pasien harus diukur setiap minggu atau setiap 2-4 minggu setelah pemberian OAT Gangadharan, 1999. Faktor predisposisi terjadinya hepatotoksisitas adalah defisit nutrisi dan faktor genetik.

2.3.2 Mekanisme toksisitas hepar

Hepatotoksisitas adalah peningkatan kadar SGOTSGPT dalam darah. SGOT SGPT adalah enzim yang berkaitan dengan fungsi hati dan konversi glukosa dan biasanya ditemukan di mitokondria sel hati. Tingkat yang berbeda dari enzim ini dapat menunjukkan perbedaan kondisi dan penyebab. Ini mungkin termasuk penyakit kandung empedu, hepatitis, fatty liver, sirosis, mononucleosis menular, alkoholisme, obat-obatan dan keracunan obat, CHF, serangan jantung, kerusakan otot jantung, cedera otot rangka, infark ginjal, beberapa jenis anemia, dan keganasan. Universitas Sumatera Utara ALT SGPT dan AST SGOT adalah enzim-enzim dibuat didalam sel-sel hepar. Mereka juga dikenal sebagai transaminase. Hepar ini menggunakan enzim-enzim ini untuk metabolisme asam amino dan untuk membuat protein. Ketika sel-sel hepar rusak atau mati, ALT dan AST bocor ke dalam aliran darah dan menyebabkan kadar mereka meningkat dalam darah Yee, 2003.

2.3.3 Obat anti-Tuberkulosis

IsoniazidINH Isoniazid adalah antibakteri yang tersedia sebagai 100 mg dan tablet 300 mg untuk administrasi oral. Tiap tablet juga mengandung sebagai bahan aktif seperti silikon dioksida koloid, monohidrat laktosa, pati pregelatinized, povidone, dan asam stearat. Isoniazid secara kimiawi dikenal sebagai isonicotinyl hidrazin atau hidrazid asam isonikotinat. Ini memiliki rumus empiris C6H7N3O dan berat molekul 137,14 Toman, 2004. Ini memiliki stuktur sebagai berikut, Gambar 2.1: Struktur formula isoniazid Isoniazid tidak berbau, dan terjadi sebagai bubuk kristal berwarna atau putih atau sebagai kristal putih. Obat ini secara bebas larut dalam air, sedikit larut dalam alkohol, dan sedikit larut dalam kloroform dan dalam eter. Isoniazid secara perlahan dipengaruhi oleh paparan udara dan cahaya Toman, 2004. Dosis: 5 mgkgBB 4–6 mgkgBB setiap hari, maksimum 300 mg Universitas Sumatera Utara 10 mgkgBB 8–12 mgkgBB 3 kali setiap minggu, maksimum 900 mg Tripathi, 2007 Farmakodinamik Mekanisme kerja Mekanisme yang tepat untuk tindakan INH tidak diketahui. INH dapat bertindak dengan inhibisi oleh sintesis asam mycolic dan gangguan dari dinding sel di rentan organisme. Oleh karena asam mycolic adalah unik untuk mikobakteri, tindakan ini menjelaskan tingkat tinggi dari selektivitas aktivitas antimikroba. Ada resistensi salib antara INH, rifampisin dan etambutol Meyers, 2004. Indikasi INH adalah agen antimycobacterial yang bakterisida untuk kedua organisma ekstraseluler dan intraseluler. Ini adalah obat utama untuk pengobatan TB Goodman Gillman, 1990. Dalam kombinasi dengan rifampisin, etambutol atau pirazinamid, INH adalah agen lini pertama dalam pengobatan TB paru dan TB luar paru. INH dapat digunakan untuk profilaksis tuberkulosis Frieden, 2000. Kontraindikasi Terjadi reaksi yang merugikan atau hipersensitivitas parah karena terhadap obat tersebut. INH tidak boleh digunakan pada pasien dengan penyakit hati akut. INH juga dapat menimbulkan porfiria Frieden, 2000. Efek samping Neuropati perifer adalah efek toksik yang paling umum. Ini terjadi paling sering pada kekurangan gizi dan pada mereka cenderung untuk neuritis misalnya, pecandu alkohol dan Universitas Sumatera Utara penderita diabetes, dan biasanya didahului oleh parestesia dari kaki dan tangan. Terjadi juga peningkatan serum transaminase SGOT, SGPT, bilirubinemia, bilirubinuria, sakit kuning, dan hepatitis. Disfungsi hati yang ringan, dibuktikan muncul dengan elevasi ringan dan sementara kadar serum transaminase terjadi pada 10 sampai 20 persen pasien yang memakai Isoniazid. Terjadi reaksi alergi berat seperti ruam, gatal-gatal, gatal, kesulitan bernafas, sesak di dada, pembengkakan mulut, wajah, bibir, atau lidah. Terjadi juga menggigil atau demam, urin gelap, perasaan yang ketidaknyamanan, haus meningkat atau buang air kecil, nyeri sendi atau pembengkakan, hilangnya nafsu makan, masalah memori, perubahan mental atau suasana hati, mual, kejang, sakit perut, gejala kadar vitamin B6 rendah misalnya, kebingungan, retak di sudut lekas marah, mulut, mulut kemerahan atau rasa sakit, ruam bersisik, rasa kesemutan atau mati rasa di tangan atau kaki, memar atau perdarahan yang tidak biasa Eidus, 2003. Farmakokinetik Absorpsi Isoniazid diserap dengan cepat dan hampir sepenuhnya dan peak plasma level atau puncak konsentrasi plasma adalah dalam waktu sekitar 1 sampai 2 jam. Bioavailabilitas berkurang ketika isoniazid diberikan dengan makanan. Obat ini segera diserap ke dalam semua cairan tubuh termasuk cerebrospinal, pleura, dan asites jaringan, organ, dan kotoran air liur, dahak dan kotoran Kumar, 2000. Distribusi INH terikat kurang dari 10 sampai 15 pada protein plasma. INH didistribusikan ke seluruh jaringan tubuh dan cairan pleural, asites cairan, air liur, CSF dengan tingkat jaringan atau cairan mirip dengan tahap serum. Kulit mengandung sejumlah besar dan bertindak sebagai depot penyimpanan. INH mudah melintasi plasenta. Konsentrasi dalam susu kira-kira sama dengan konsentrasi plasma ibu. Volume jelas distribusi adalah 0,6 L kg Boxembaum, 2003. Metabolisme Universitas Sumatera Utara Isoniazid dimetabolisme oleh hati terutama oleh asetilasi dan dehidrazinasi. Metabolit N- acetylhydrazine diyakini bertanggung jawab atas efek hepatotoksik yang terlihat pada pasien yang diobati dengan isoniazid. Tingkat asetilasi ditentukan secara genetik. Setengah-hayat asetilator yang bekerja dengan cepat adalah 1 sampai 2 jam sementara untuk asetilator yang bekerja lambat adalah 2 sampai 5 jam Davies, 1997. Ekskresi Pada orang dewasa dengan fungsi ginjal normal, sekitar 50 sampai 70 dari 5 mg kg dosis oral diekskresikan dalam urin dalam 24 jam sebagai obat yang tidak berubah dan sebagai metabolit. Persentase dari senyawa yang berbeda dikeluarkan dengan bervariasi bersama asetilator yang fenotipe Kucers. Pada ASI, 0,75-2,3 dari dosis diekskresikan ke dalam ASI dalam 24 jam. Hal ini terkait dengan 6-20 dari dosis terapeutik pediatrik yang biasa. Sejumlah kecil obat diekskresikan ke dalam air liur, dahak dan tinja Black, 1998. Patofisiologi terjadinya hepatotoksisitas disebabkan oleh isoniazid Rute utama dari metabolisme isoniazid adalah asetilasi di hati oleh N-asetil transferase yang menghasilkan asetilisoniazid. Tingkat asetilasi ditentukan secara genetik. Asetilisoniazid selanjutnya dihidrolisis kepada asam isonikotinat dan asetilhidrazine, di mana kedua- duanya diekskresikan melalui urin. Asam isonikotinat kemudiannya terkonjugasi dengan glisin. Asetilhidrazine dimetabolisme dengan selanjutnya kepada diasetilhydrazine dan dapat dikonversi oleh enzim mikrosoma hati kepada metabolit reaktif disangka sebagai hidrazin yang dianggap bertanggung jawab untuk hepatotoksisitas yang disebabkan oleh isoniazid. Hidrazones asam labil dari isoniazid dibentuk dengan ketoglutarate dan piruvat, tapi karena substans ini tidak ditampilkan untuk setiap tingkat dalam darah, mereka dianggap diproduksi di dalam kandung kemih Kumar, 2000. Universitas Sumatera Utara Gambar 2.2. Patofisiologi terjadinya hepatotoksisitas disebabkan oleh isoniazid Rifampisin Rifampisin merupakan turunan antibiotik semisintetik dari SV rifamisin. Rifampisin berada dalam bentuk bubuk kristal berwarna merah-coklat, sangat sedikit larut dalam air pada pH netral, bebas larut dalam kloroform, larut dalam etil asetat dan metanol. Berat molekul adalah 822,95 dan rumus kimianya adalah C43H5gN4Oi2 Toman, 2004. Struktur formulanya ialah, Gambar 2.3. Struktur formula rifampisin Dosis: 10 mgkgBB 8–12 mgkgBB setiap hari 3 kali setiap minggu, maximum 600 mg setiap hari Tripathi, 2007 Universitas Sumatera Utara Farmakodinamik Mekanisme kerja Rifampisin memiliki aktivitas tinggi terhadap organisme mikobakteri, termasuk Mycobacterium tuberculosis dan Mycobacterium leprae. Rifampisin juga dilaporkan untuk menunjukkan suatu efek imunosupresif yang telah terlihat di beberapa hewan percobaan, namun ini mungkin tidak signifikan secara klinis pada manusia. Rifampisin bakteriostatik atau bakterisida tergantung pada konsentrasi obat yang dicapai di situ infeksi. Tindakan bakterisida adalah sekunder dalam mengganggu dengan sintesis asam nukleat dengan menghambat bakteri DNA-dependent RNA polimer di B-subunit sehingga mencegah inisiasi transkripsi RNA, tetapi bukan perpanjangan rantai Fahr, 2004. Indikasi Indikasi utama untuk rifampisin adalah untuk pengobatan TB paru dan luar paru lesi dan untuk kusta. Hal ini juga berguna untuk penghapusan Neisseria meningokokus pada karrier tetapi tidak direkomendasikan untuk infeksi aktif meningokokus dan untuk infeksi bakteri Gram positif seperti Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, dan Streptococcus viridans dan untuk infeksi bakteri gram negatif tipe Haemophilus influenza tipe B Van, 2003. Kontraindikasi Rifampisin merupakan kontraindikasi pada kasus yang diketahui hipersensitivitas terhadap obat tersebut. Obat ini juga kontraindikasi pada wanita yang hamil karena teratogenisitas akan muncul dan juga efek obat pada janin belum didirikan, tetapi dikecualikan pada penyakit TBC yang parah. Hal ini dikontraindikasikan pada pecandu alkohol dengan sangat terganggu fungsi hatinya dan dengan penyakit kuning Van, 2003. Efek samping Universitas Sumatera Utara Terjadi efek hepatotoksisitas. Reaksi alergi yang serius muncul seperti ruam, gatal-gatal, kesulitan bernafas, sesak di dada, pembengkakan mulut, wajah, bibir, atau lidah. Efek yang lain ialah kencing berdarah atau gelap, dan perubahan jumlah urin yang diproduksi. Kemudian terjadi juga kebingungan, tinja berdarah, demam, menggigil, atau sakit tenggorokan, sakit sendi atau bengkak, sakit otot atau kelemahan, mual, kemerahan di tempat suntikan, kulit merah, bengkak, melepuh, atau mengelupas, diare berat, sakit perut, atau kram, sesak napas, pembengkakan lengan, wajah, atau kaki, dan kelelahan yang tidak biasa. Gejala pada masalah hati pula ialah urin gelap, kehilangan nafsu makan, tinja pucat, dan menguningnya mata atau kulit Griffin, 2005. Farmakokinetik Absorpsi Rifampisin siap diserap dari saluran gastrointestinal 90. Peak plasma level atau puncak konsentrasi plasma terjadi pada 1,5jam-4 jam setelah dosis oral. Setelah dosis oral 450 mg, tingkat plasma mencapai 6mgmL hingga 9 mgmL sedangkan dosis 600 mg pada perut kosong mencapai 4-32 mg mL rata-rata 7 mg mL. Makanan dapat mengurangi dan menunda penyerapan Spalding, 2005. Distribusi Rifampisin intravena memiliki distribusi yang sama seperti pemberian obat secara oral. Sekitar 89 dari rifampicin yang beredar terikat dengan protein plasma. Ia berupa larut lipid. Obat ini tersebar luas di jaringan tubuh dan cairan. Ketika meninges meradang, rifampisin memasuki cairan serebrospinal 4.0 mg mL setelah dosis 600 mg per oral. Ini mencapai tingkat terapeutik di paru-paru, bronkial sekret, cairan pleura, cairan rongga lain, hati, empedu, dan urin Chow, 2004. Metabolisme Universitas Sumatera Utara Sekitar 85 dari rifampicin dimetabolisme oleh enzim mikrosomal di hati kepada metabolit deasetilrifampisin yang aktif. Rifampisin mengalami enterohepatik resirkulasi tetapi tidak bentuk deasetilasi. Rifampisin meningkatkan laju metabolisme sendiri. Formilrifampisin adalah metabolit kemih yang secara spontan bentuk dalam urin. Setengah hayat rifampisin berkurang sebanyak 40 selama dua minggu pertama setelah terapi karena ekskresi empedu ditingkatkan dan induksi metabolisme sendiri. Setengah hayat plasma mungkin berkurang setelah pemberian berulang. Setengah hayat rifampisin menurun dari 3,5 jam pada awal terapi kepada 2 jam setelah pemberian, setiap hari selama 1 sampai 2 minggu, dan tetap konstan Molavi, 1996. Ekskresi Metabolit deasetilrifampicin diekskresikan dalam empedu dan juga dalam urin. Sekitar 50 dari dosis rifampisin hilang dalam waktu 24 jam dan 6 sampai 30 obat yang diekskresikan tidak berubah dalam urin, sementara sebanyak 15 diekskresikan sebagai metabolit aktif. Sekitar 43 sampai 60 dari dosis oral diekskresikan dalam tinja. Clearance intrinsik tubuh total adalah 3,5 mL min kg, dikurangi dalam gagal ginjal. Clearance ginjal adalah 8,7 mL menit kg. Kadar rifampisin dalam plasma tidak dipengaruhi secara signifikan oleh hemodialisis atau dialisis peritoneal. Rifampicin diekskresikan dalam ASI 1 sampai 3 mg ml Molavi, 1996. Patofisiologi terjadinya hepatotoksisitas disebabkan oleh rifampisin Rifampisin bisa menyebabkan ketergantungan dosis dengan uptake bilirubin yang menyebabkan hyperbilirubinemia tidak terkonjugasi atau ikterus tanpa kerusakan sel-sel hepar. Hyperbilirubinemia terkonjugasi terjadi apabila rifampisin menginhibisi pump eksporter garam hempedu yang mayor. Elevasi bilirubin yang asimptomatik bisa menyebabkan persaingan ketergantungan dosis dengan bilirubin untuk pengeluaran di membrane sinusoidal atau daripada sekresi yang terhambat di tahap kanalikular Kumar, 2000. Pirazinamid Universitas Sumatera Utara Pirazinamid, analog pirazine dari nicotinamide merupakan agen anti-TB. Obat ini berada dalam bentuk bubuk kristal putih, stabil pada suhu kamar, dan larut dalam air. Pirazinamid memiliki rumus struktur berikut yaitu, C5H5N3O Toman, 2004. Gambar 2.4. Struktur formula pirazinamid Tiap tablet pirazinamid untuk administrasi oral mengandung 500 mg pirazinamid dan juga bahan aktif seperti koloid silikon dioksida, natrium croscarmellose, kalsium fosfat dibasic dihidrat, selulosa mikrokristalin, dan asam stearat Toman, 2004. Dosis: 25 mgkgBB 20–30 mgkgBB setiap hari 35 mgkgBB 30–40 mgkgBB tiga kali setiap minggu. Tripathi, 2007 Farmakodinamik Mekanisme kerja Pirazinamid membunuh atau menghentikan pertumbuhan bakteri tertentu yang menyebabkan tuberkulosis TBC. Hal ini digunakan dengan obat lain untuk mengobati tuberkulosis. Ini merupakan agen yang sangat spesifik dan hanya aktif terhadap Mycobacterium tuberculosis. In vitro dan in vivo, obat ini hanya aktif pada keadaan pH dengan sedikit asam. Pyrazinamid akan diaktifkan kepada asam pirazinoik dalam basil dimana ia mengganggu asam lemak sintase FAS I. Hal ini mengganggu kemampuan bacteriums untuk mensintesis asam lemak baru yang diperlukan untuk pertumbuhan dan replikasi. Pirazinamid adalah prodrug sterilisasi yang penting memendekkan terapi tuberkulosis TBC. Dalam literatur telah ditulis bahwa asam pirazinoik POA, suatu gugus aktif pirazinamid,mengganggu energetika membran dan Universitas Sumatera Utara menghambat fungsi transport membran pada pH asam pada Mycobacterium tuberculosis. Kegiatan antimycobacterial tampaknya sebagiannya bergantung pada konversi obat kepada POA. Rentan strain Mycobacterium tuberculosis menghasilkan pyrazinamidase, suatu enzim yang mendeaminasi pirazinamid untuk POA, dan kerentanan vitro strain organisme tertentu tampaknya sesuai dengan aktivitas pyrazinamidasenya. Bukti eksperimental menunjukkan bahwa pirazinamid berdifusi ke Mycobacterium tuberculosis secara pasif, diubah menjadi POA oleh pirazinamidase,dan karena sistem penghabisan yang tidak efisien,ia terakumulasi dalam jumlah besar dalam sitoplasma bakteri. Akumulasi dari POA menurunkan pH intraselular ke tingkat suboptimal yang mungkin akan menonaktifkan enzim target penting seperti asam lemak sintase. Penelitian terbaru 2007 menunjukkan bahwa pirazinamid dan perusahaan analog menghambat aktivitas FAS I yang dimurnikan Mandel, 2004. Indikasi Pada pasien Tuberkulosis dan harus selalu menjadi administrasi dengan obat anti-TB lain Mandel, 2004. Kontraindikasi Pada kerusakan hati yang parah, gout akut dan hipersensitivitas Mandel, 2004. Efek samping Terjadi peningkatan serum transaminase SGOT, SGPT. Terjadi juga reaksi alergi berat seperti ruam, gatal-gatal, kesulitan bernafas, sesak di dada, pembengkakan pada mulut, wajah, bibir, atau lidah, urin gelap, buang air kecil menurun, demam, hilangnya nafsu makan, mual, sakit atau bengkak pada persendian, pusing berat, sakit perut, kesulitan bernapas, perdarahan memar, kelelahan yang tidak biasa atau kelemahan, muntah, dan menguning pada kulit atau mata Van Scoy, 2003. Farmakokinetik Universitas Sumatera Utara Absorpsi Penyerapannya cepat dan hampir lengkap di saluran pencernaan. Waktu maksimum adalah dalam waktu 2 jam dan peak plasma level atau puncak konsentrasi plasma adalah dalam sekitar 30-50 mcg ml Goldberger, 2005. Distribusi Didistribusikan secara luas kepada kebanyakan cairan dan jaringan, termasuk hati, paru- paru, ginjal, dan empedu. Penetrasi yang hebat ke dalam CSF 87 sampai 105. Ikatan pada protein plasma adalah sekitar 10. Didistribusi ke ASI Goldberger et al., 2005. Metabolisme Dihidrolisis dengan deamidase mikrosoma ke metabolit aktif asam pirazinoik yang utama, yang kemudian dihidroksilasi oleh xanthine oksidase menjadi asam 5-hydroxypyrazinoic Goldberger, 2005. Eskresi Di ginjal, 3 tidak berubah sebagai pirazinamid dan 33 sebagai asam pirazinoik. Sekitar 70 dari dosis oral yang diadministrasi diekskresikan dalam urin. Untuk distribusi ½ hayat adalah sekitar 1,6 jam. Untuk eliminasi pirazinamide, ½ hayatnya adalah sekitar 9,5 jam untuk fungsi ginjal sehat, sekitar 26 jam untuk gagal ginjal kronis, dan untuk asam pirazinoik pula sekitar 12 jam untuk fungsi ginjal sehat, dan sekitar 22 jam untuk gagal ginjal kronis Goldberger, 2005. Patofisiologi terjadinya hepatotoksisitas disebabkan oleh pirazinamid Efek adverse obat ini ialah hepatotoksisitas. Obat ini bisa mengekshibisi kedua –dua ketergantungan dosis dan hepatotoksisitas idiosinkratik. Pirazinamide mengubah tahap Universitas Sumatera Utara nicotinamide acetyl dehyrogenase di dalam hepar di mana bisa menyebabkan pembentukan spesies radikal bebas. Terdapat persamaan dalam mekanisme lesi oleh isoniazid dan pirazinamid karena kedua-duanya mempunyai persamaan dalam struktur molekularnya. Pasien yang sebelumnya mengalami reaksi hepatotoksisitas dengan isoniazid ada reaksi serius yang berlebihan dengan rifampisin dan pirazinamide Pande, 1996. Streptomisin Streptomisin adalah aminoglikosida yang larut air yang berasal dari Streptomyces griseus. Hal ini dipasarkan sebagai garam sulfat streptomisin. Rumus molekul untuk Streptomisin Sulfat adalah C21H39N7O12 2-3H2SO4 dan berat molekul ialah 1.457,41. Ia memiliki rumus struktur berikut Toman, 2004, Gambar 2.5. Struktur formula streptomisin Dosis: 15 mgkgBB 12–18 mgkgBB setiap hari 3 kali setiap minggu, dosis maksimum setiap hari ialah 1000mg Tripathi, 2007 Farmakodinamik Universitas Sumatera Utara Mekanisme kerja Streptomisin bersifat bakterisid untuk organisma yang peka dengan cara penghambatan ireversibel sintesis protein. Proses awal ialah penetrasi melalui selubung sel. Proses ini sebagiannya berupa transpor aktif, sebahagian lain merupakan difusi pasif. Peristiwa terakhir ini akan ditingkatkan dengan adanya obat-obat yang aktif terhadap dinding sel karena transpor aktif merupakan proses yang bergantung pada oksigen. Setelah memasuki sel, streptomisin akan mengikatkan diri dengan reseptor pada subunit 30S ribosom bakteri. Reseptor ini, beberapa di antaranya telah dimurnikan merupakan protein di bawah kendali kromosom. Sintesis protein ribosom dihambat oleh streptomisin dengan 3 cara yaitu dengan mengganggu kompleks awal pembentukan peptida, dengan menginduksi kesalahan pembacaan kode pada template mRNA, yang menyebabkan penggabungan asam amino yang salah ke dalam peptide dan menyebabkan suatu pemecahan polisom menjadi monosom yang tidak berfungsi Flanagan, 2004. Indikasi Streptomisin aktif terhadap infeksi Mycobacterium tuberculosis, Shigella, Proteus, Pseudomonas, H. Influenza, Brucella,Listeria dan Nocardia Frieden, 2004. Kontraindikasi Hipersensitivitas terhadap aminoglikosida yang lain Frieden, 2004. Efek samping Terjadi reaksi alergi yang berat seperti ruam, gatal-gatal, kesulitan bernafas, sesak di dada, pembengkakan pada mulut wajah, bibir, atau lidah. Efek yang lain ialah berkurangya pembuangan air kecil, pusing, sakit kepala, gangguan pendengaran, gatal-gatal, sakit kepala ringan, hilang keseimbangan, kelemahan otot, mual, mati rasa atau kesemutan, dering atau menderu di telinga, ruam kulit atau gatal-gatal, dan iritasi vagina Goodman, 2002. Farmakokinetik Universitas Sumatera Utara Absorpsi Setelah injeksi intramuskular sebanyak 1 g streptomisin sebagai sulfat, peak serum level atau puncak konsentrasi serum sebanyak 25 sampai 50 mcg ml dicapai dalam waktu 1 jam, dan berkurang dengan perlahan-lahan menjadi sekitar 50 setelah 5 sampai 6 jam Baselt, 2002 Distribusi Konsentrasi yang cukup dapat ditemukan di seluruh jaringan organ kecuali otak. Jumlah yang signifikan telah ditemukan di rongga cairan dan kavitas tubekulosa. Streptomisin melewati plasenta dengan peningkatan kadar serum dalam tali darah mirip dengan tahap maternal Baselt, 2002. Eskresi Sejumlah yang kecil dieksresikan di susu, air liur dan keringat. Setelah dosis tunggal sebanyak 600 mg, sebanyak 29 sampai 89 diekskresikan dalam urin dalam waktu 24 jam Baselt, 2002 Etambutol Myambutol, etambutol hidroklorida adalah agen kemoterapi oral yang secara khusus efektif terhadap mikroorganisme yang sedang tumbuh aktif dari genus Mycobacterium, termasukMycobacterium tuberculosis. Rumus strukturnya seperti berikut, Toman K, 2004 Gambar 2.6. Struktur formula etambutol Universitas Sumatera Utara Myambutol 100 mg dan 400 mg dalam bentk sediaan tablet mengandung bahan aktif sebagai berikut yaitu Gelatin, Hidroksipropil, Metilselulosa, Magnesium Stearate, Asam Stearate, Sukrosa dan Titanium Dioxide Toman, 2004. Dosis: 15 mgkgBB 15-20 mgkgBB setiap hari 30 mgkgBB 25-35 mgkgBB 3 kali setiap minggu Tripathi, 2007 Farmakodinamik Mekanisme kerja Etambutol adalah agen kemoterapi oral yang secara khusus dan efektif dalam melawan aktif pertumbuhan mikroorganisme dari genus Mycobacterium, termasuk M. tuberculosis. Etambutol adalah bakteriostatik dan kerjanya adalah menghambat sintesis satu atau lebih metabolit, sehingga menyebabkan penurunan metabolisme sel, menginhibisi multiplikasi, dan kematian sel. Etambutol telah terbukti efektif terhadap strain Mycobacterium tuberculosis namun tampaknya tidak aktif terhadap jamur, virus, atau bakteri lainnya Budavari, 2005. Indikasi Untuk tuberkulosis. Kontraindikasi Etambutol hidroklorida merupakan kontraindikasi pada pasien yang diketahui hipersensitif terhadap obat ini dan juga dikontraintraindikasikan pada fungsi penurunan ginjal, usia tua dan neuritis optik Goldberger, 2005. Efek samping Universitas Sumatera Utara Terjadi reaksi alergi yang berat seperti ruam, gatal-gatal, kesulitan bernafas, sesak di dada, pembengkakan pada mulut, wajah, bibir, atau lidah. Efek lain ialah nyeri dada atau sesak, kebingungan, urin gelap, memar atau mudah terjadi pendarahan, demam, menggigil, atau sakit tenggorokan, halusinasi, nyeri sendi, bengkak, atau nyeri parah,, mati rasa atau kesemutan tangan atau kaki, sakit perut yang parah, kelenjar yang bengkak di leher atau ketiak, kehilangan penglihatan dan menguning pada kulit atau mata Davies, 1997. Farmakokinetik Absorpsi Etambutol hidroklorida, setelah dosis oral tunggal sebanyak 25 mg kg berat badan, akan mencapai puncak hingga 5 mcg mL dalam serum dalam waktu 4 jam setelah pemberian dan kurang dari 1 mcg ml dalam 24 jam. Bila obat ini diberikan setiap hari untuk waktu yang cukup lama pada dosis yang sama, tingkat serum adalah serupa. Sekitar 80 dari dosis oral etambutol diserap dari saluran gastrointestinal, dan sisanya yang muncul dalam tinja tidak berubah. Penyerapan tidak terganggu secara signifikan oleh makanan Pande, 1996 Distribusi Etambutol mudah berdifusi ke dalam sel darah merah dan ke dalam cairan cerebrospinal saat meninges meradang. Konsentrasi di eritrosit pada steady state kira-kira dua kali konsentrasi plasma.Protein yang terikat pada plasma kurang dari 5 dan volume yang didistribusi adalah 1,6 L kg. Etambutol akan menyeberangi plasenta dan diekskresikan dalam ASI. Konsentrasi etambutol dalam satu sampel air susu ibu yang dikumpulkan selama 2 jam setelah dosis 15 mg per kg-berat badan adalah 1,4 mcg mL. Pande, 1996. Metabolisme Universitas Sumatera Utara Jalur utama metabolisme etambutol merupakan oksidasi alkohol ke aldehydic intermediate, diikuti dengan konversi asam dikarboksilat Pande, 1996. Eskresi Selama periode 24 jam setelah pemberian etambutol secara oral, sekitar 50 dari dosis awal dikeluarkan tidak berubah dalam urin, sementara 8 sampai 15 daripada dosis awal muncul dalam bentuk metabolit. Dari 20 sampai 22 dari dosis awal, diekskresikan dalam feses sebagai obat yang tak berubah dan tidak ada akumulasi obat yang telah dilaporkan dengan dosis harian tunggal 25 mg kg yang berturut-turut pada pasien dengan fungsi ginjal normal, meskipun akumulasi ditandakan pada pasien dengan insufisiensi ginjal Spalding, 2005. Universitas Sumatera Utara

BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN DEFINISI OPERASIONAL