Hubungan Jumlah Netrofil Dengan Nilai Enzim Jantung Dan Kejadian Klinis Kardiovaskular Mayor Selama Perawatan Di Rumah Sakit Pada Pasien Penderita Infark Miokard Akut Elevasi ST Segmen Di Rumah Sakit Umum Haji Adam Malik Medan

HUBUNGAN JUMLAH NETROFIL DENGAN NILAI ENZIM JANTUNG DAN KEJADIAN KLINIS KARDIOVASKULAR MAYOR SELAMA PERAWATAN DI

RUMAH SAKIT PADA PASIEN PENDERITA INFARK MIOKARD AKUT ELEVASI ST SEGMEN DI RUMAH SAKIT UMUM HAJI ADAM MALIK MEDAN

TESIS MAGISTER

Oleh

ARFIAN AMIN NASUTION NIM: 117041019

DEPARTEMEN KARDIOLOGI DAN KEDOKTERAN VASKULAR FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN

HUBUNGAN JUMLAH NETROFIL DENGAN NILAI ENZIM JANTUNG DAN KEJADIAN KLINIS KARDIOVASKULAR MAYOR SELAMA PERAWATAN DI

RUMAH SAKIT PADA PASIEN PENDERITA INFARK MIOKARD AKUT ELEVASI ST SEGMEN DI RUMAH SAKIT UMUM HAJI ADAM MALIK MEDAN

TESIS MAGISTER

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinik Kardiologi dan Kedokteran Vaskular pada

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Oleh

ARFIAN AMIN NASUTION NIM: 117041019

DEPARTEMEN KARDIOLOGI DAN KEDOKTERAN VASKULAR FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN

Judul Tesis : Hubungan Jumlah Netrofil Dengan Nilai Enzim Jantung Dan Kejadian Klinis Kardiovaskular Mayor Selama Perawatan Di Rumah Sakit Pada Pasien Penderita Infark Miokard Akut Elevasi ST Segmen Di Rumah Sakit Umum Haji Adam Malik Medan Nama Mahasiswa : Arfian Amin Nasution

NIM : 117041019

Program Studi : Magister Kedokteran Klinik Kardiologi dan Kedokteran Vaskuler

Tanggal : 17 Desember 2014

Menyetujui

Pembimbing I Pembimbing II

Dr. dr. Zulfikri Mukhtar, Sp.JP(K)

NIP. 195610261983121001 NIP.196203211988021002 dr. Nizam Zikri Akbar, Sp.JP(K)

Mengetahui / Mengesahkan

Ketua Departemen / Ketua Program Studi/ SMF Ilmu Penyakit Jantung SMF Ilmu Penyakit Jantung

FK-USU / RSUP HAM Medan FK-USU/RSUP HAM Medan

Prof. dr. A. Afif Siregar, Sp.A(K), Sp.JP(K) Dr. dr. Zulfikri Mukhtar, Sp.JP(K) NIP. 195004161977111001 NIP. 195610261983121001

HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS

Tesis ini adalah hasil karya penulis sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk telah penulis nyatakan dengan benar

Nama : Arfian Amin Nasution

NIM : 117041019

ABSTRAK

Latar Belakang : Netrofil secara cepat akan dilepas ke sirkulasi pada keadaan stress akut seperti infark miokard akut, diikuti segera dengan peningkatan enzim jantung (CKMB dan Troponin-T).

Tujuan : Penelitian ini bertujuan untuk menilai korelasi antara jumlah netrofil dan enzim jantung (CKMB dan Troponin-T), dan juga menilai jumlah netrofil sebagai prediktor kejadian klinis kardiovaskular mayor (KKvM) selama perawatan di rumah sakit pada pasien dengan infark miokard akut elevasi ST segmen (IMAEST).

Metode : Penelitian dengan desain retrospektif pada 42 pasien dengan diagnosis IMAEST dengan onset ≤24 jam. Nilai netrofil dibagi berdasarkan kuartil: netrofil <10x103/µL (n=7), netrofil 10-11,8 x103/µL (n=14), netrofil 11,9-14,2 x103/µL (n=11), dan netrofil >14,2 x103

Hasil : Jumlah netrofil memiliki korelasi sedang dengan CKMB (r=0,533, p<0,0001) dan dengan troponin-T (r=0,476, p<0.001). Jumlah netrofil yang tinggi berhubungan dengan jumlah kejadian KKvM selama perawatan di rumah sakit yang lebih besar (Q

/µL(n=10). Kemudian dievaluasi kejadian KKvM yang terdiri dari kematian, syok kardiogenik, gagal jantung akut dan VT/VF selama perawatan di rumah sakit.

4vsQ1=80%vs28%), dan mortalitas (Q4vsQ1=20%vs0%) dibandingkan dengan jumlah

netrofil yang lebih rendah. Pada uji univariat, jumlah netrofil yang tinggi (>11,8x103/µL) berhubungan dengan kejadian KKvM selama perawatan yang lebih tinggi (OR=4,063, p=0.03) dibandingkan dengan jumlah netrofil yang lebih rendah (≤11,8x10 3

Kesimpulan : Jumlah netrofil berkorelasi positif sedang dengan enzim jantung (CKMB dan troponin-T) pada pasien IMAEST onset ≤ 24 jam. Jumlah netrofil juga merupakan penanda yang bermanfaat untuk memprediksi kejadian KKvM (mortalitas, syok kardiogenik, gagal jantung akut, VT/VF) selama perawatan di rumah sakit pada pasien IMAEST.

/µL). Pada uji multivariat, hanya jumlah leukosit yang merupakan prediktor independen kejadian KKvM selama perawatan di rumah sakit (OR=9,711, p=0,014).

ABSTRACT

Background : Neutrophils are rapidly release into the circulation upon acute stress such as acute myocardial infarction (AMI), followed by increase of cardiac enzymes (CKMB and troponin-T).

Aims : This study aimed to assessed the correlation between neutrophil count and cardiac enzyme (CKMB and troponin-T), and also assessed neutrophil count as a predictor of major in-hospital events in patients admitted for an ST segment elevation myocardial infarction (STEMI).

Methods : This was a retrospective study in patients admitted for STEMI with onset ≤24 hours. We enrolled the laboratory results of 42 STEMI patients. The patients were divided into quartiles according to neutrophil count: neutrophil <10x103/µL (n=7), neutrophil 10-11,8x103/µL (n=14), neutrophil 11,9-14,2x103/µL (n=11) and neutrophil >14,2x103

Result : Neutrophil count have a reasonable positive correlation with CKMB (r=o,533, p<0,0001) and with troponin-T (r=0,476, p<0,001). The high neutrophil count was associated with a significantly higher rate of in-hospital MACE (Q

/µL (n=10). We evaluated the incidence of major adverse cardiac events (MACE), a composite of all cause of death, cardiogenic shock, acute heart failure and VT/VF during hospitalization.

4vsQ1=80%vs28%), and in-hospital

death (Q4vsQ1=20%vs0%) compared to the low neutrophil count. In the univariable model,

high neutrophil count (>11,8x103/µL) was associated with higher rate of in-hospital MACE (OR=4,063, p=0.03) compared to the low neutrophil count (≤11,8x10 3

Conclusion : Neutrophil count have a reasonable positive correlation with cardiac enzymes (CKMB and troponin-T) in patients with STEMI onset ≤24 hours. Neutrophil count is also a useful marker to predict in-hospital MACE (mortality, cardiogenic shock, acute heart failure, VT/VF) in patient with STEMI onset ≤24 hours.

/µL). in the multivariable model, only leukocyte was an independent predictor of in-hospital MACE (OR=9,711,p=0,014).

UCAPAN TERIMA KASIH

Puji syukur kepada Tuhan yang Maha Esa atas segala Rahmat yang telah diberikanNya sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini.

Tesis akhir ini dibuat untuk memenuhi persyaratan dan merupakan tugas akhir Program Pendidikan Magister Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan.

Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyatakan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada :

1. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, dan Ketua TKP PPDS I Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan penulis kesempatan untuk mengikuti Program Pendidikan Magister Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

2. Prof.dr.Abdullah Afif Siregar, SPJP(K), SpA(K), selaku Ketua Departemen Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP Haji Adam Malik Medan di saat penulis melakukan penelitian yang telah memberikan penulis kesempatan untuk mengikuti Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

3. Dr. dr. Zulfikri Mukhtar, SpJP(K) serta dr.Nizam Akbar, SpJP(K) selaku Ketua dan Sekretaris Program Studi PPDS Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara serta sebagai pembimbing penulis dalam penyusunan tesis ini yang dengan penuh kesabaran membimbing, mengoreksi, dan memberikan masukan-masukan berharga kepada penulis sehingga tulisan ini dapat diselesaikan.

4. Guru-guru penulis : Prof.dr.T.Bahri Anwar, SpJP(K); Prof.dr.Sutomo Kasiman, SpPD, SpJP(K); Prof.dr.Abdullah Afif Siregar, SpA(K), SpJP(K); Prof.dr.Harris Hasan, SpPD, SpJP(K); Alm. dr. Maruli T Simanjuntak SpJP(K); dr.Nora C Hutajulu SpJP(K); Dr. dr. Zulfikri Mukhtar SpJP(K); dr.Isfanuddin Nyak Kaoy, SpJP(K); dr.P.Manik, SpJP(K); dr.Refli Hasan, SpPD, SpJP(K); dr.Amran Lubis, SpJP(K); dr.Nizam Akbar, SpJP(K); dr.Zainal Safri, SpPD, SpJP; dr.Andre Ketaren, SpJP(K); dr.Andika Sitepu SpJP(K); dr.Anggia Chairudin Lubis SpJP; dr.Ali Nafiah Nasution, SpJP; dr.Cut Aryfa Andra, SpJP, dr. Hilfan Ade Putra Lubis SpJP, dr. Andi Khairul

SpJP, dr. Abdul Halim Reynaldo SpJP serta guru lainnya yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang telah banyak memberikan masukan selama mengikuti Program Pendidikan Magister Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh darah

5. Direktur Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan, fasilitas dan suasana kerja yang baik sehingga penulis dapat mengikuti Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah

6. Ketiga sahabat karib satu angkatan penulis dr.Syaifullah, dr. Joy, dr. Sanny yang telah banyak memberikan dukungan moril dan bantuan tenaga dalam pengerjaan tesis ini. 7. Rekan-rekan sejawat anggota Kelakar Medan (dr. Henry Panjaitan, Sp.JP, dr. Mutiara

Simanjuntak, Sp.JP, dr. Tawanita, Sp.JP, dr. Triadi Mylano, Sp.JP, dr. Evi Supriadi, Sp.JP, dr.Artha, Sp.JP, dr. Rosmaliana, Sp.JP, dr. T. Winda Sp.JP, dr. Yuke Sarastri, Sp.JP, dr. Rinelia Sp.JP, dr.Bob T. H, Sp.JP, dr. T. Realsyah, Sp.PD,Sp.JP, dr.Indah, dr.Vivi, dr.Blessdova, dr.Zulfahmi, dr.Erwin, dr.Hasinah, dr.Novia, dr.Ary, dr.Tina, dr.Dika, dr.Zunaedi, dr.Efrida, dr.Riri, dr.Komaria, dr.Jaya, dr.Yani, dr.Kartika, dr. Zulfan, dr. Marwan, dr. Theresia, dr. Masta, dr. Herman, dr. Dicky, dr. Akhmad, dr. Andrico, dr. Sheila, dr. Kemuning, dr. Roni, dr. T. Fauzan, dr. Nenny, dr. Aldino, dr. Yuni dan dr. Yusrina yang telah memberikan dukungan dalam hal pengumpulan subjek penelitian dan pemantauan klinis selama subjek dirawat di rumah sakit.

8. Para perawat CVCU dan RIC, Ahmad Syafi’i, Zulkarnaen serta Nanda yang telah membantu terselenggaranya penelitian ini, terutama dalam hal pengumpulan sampel. 9. Kedua orang tua penulis, Prof. dr. Burhanuddin Nst, Sp.PK(K) dan Siti Asmawati

Lubis, yang selama ini telah memberikan dukungan baik moril dan materi serta doa dan nasihat yang tulus agar penulis tetap semangat, sabar dan tegar dalam mengikuti pendidikan sampai selesai.

10.Mertua penulis Isfandi Mangasa Nst, SE dan Reni Andriani Pulungan, yang selama ini mendukung penulis dalam menyelesaikan pendidikan ini.

11.Istri penulis Hilda Syarika Nst, ST yang selalu mendukung penulis dalam segala hal, memberikan semangat, mendukung setiap visi misi kehidupan penulis, dan mendukung penulis untuk menyelesaikan pendidikan magister ini.

12.Kepada kakak dan adik penulis, dr. Syafrizal Amin Nst, dr. Malayana Rahmita Nst, Sp.PK, Fakhri Amin Nst; serta seluruh keluarga besar penulis yang tidak dapat disebutkan satu persatu, yang telah memberikan dukungan doa, moril dan materi sehingga penulis dapat menyelesaikan pendidikan.

Semoga Tuhan Yang Maha Pengasih membalas semua jasa dan budi baik mereka yang telah membantu penulis dalam menyelesaikan penelitian ini.

Akhirnya penulis mengharapkan agar penelitian dan tulisan ini kiranya dapat bermanfaat bagi kita semua. Amin Ya Rabbal Alamin.

Medan, Desember 2014

DAFTAR ISI

Halaman

Lembar Pengesahan... i

Lembar Pernyataan Orisinalitas ... ii

Abstrak... iii

Abstract ... iv

Ucapan Terima Kasih ... v

Daftar Isi ... viii

Daftar Gambar ... x

Daftar Singkatan dan Lambang ... xi

Daftar Lampiran ... xii

BAB I PENDAHULUAN ... 1

1.1Latar Belakang ... 1

1.2Pertanyaan Penelitian ... 3

1.3Hipotesis Penelitian ... 4

1.4Tujuan Penelitian ... 4

1.5Manfaat Penelitian ... 4

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 5

2.1 Aterosklerosis ... 5

2.2 Patogenesis Aterosklerosis ... 6

2.3 Sindroma Koroner Akut ... 11

2.4 Parameter Hematologi dari Aterosklerosis Koroner ... 11

2.5 Kerangka Teori ... 17

2.6 Kerangka Konsep ... 18

BAB III METODOLOGI PENELITIAN ... 19

3.1 Desain Penelitian ... 19

3.2 Tempat dan Waktu ... 19

3.3 Populasi dan Sampel ... 19

3.5 Kriteria Inklusi dan Ekslusi ... 20

3.6 Definisi Operasional ... 21

3.7 Identifikasi Variabel ... 22

3.8 Alur Penelitian ... 23

3.9 Analisa Data ... 25

3.10 Etika Penelitian ... 25

3.11 Perkiraan Biaya ... 25

BAB IV HASIL PENELITIAN ... 26

4.1 Karakteristik Subyek Penelitian ... 26

4.2 Korelasi Nilai Netrofil dan Rasio N/L dengan CKMB dan Troponin-T ... 27

4.3 Hubungan Jumlah Netrofil dan Rasio N/L dengan Kejadian Klinis Kardiovaskular Mayor (KKvM) Selama Perawatan di Rumah Sakit……….28

4.4 Kejadian Klinis Kardiovaskular Mayor dan Variabel Independen yang Mempengaruhi ... 30

4.4.1 Analisis Uji Bivariat Terhadap Kejadian Klinis Kardiovaskular Mayor Total ... 30

4.4.2 Analisis Multivariat terhadap Total KKvM ... 31

BAB V PEMBAHASAN ... 32

BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN ... 35

6.1 Kesimpulan ... 35

6.2 Keterbatasan Penelitian ... 35

6.3 Saran ... 35

DAFTAR GAMBAR

No. Judul Halaman

2.1 Diagram evolusi plak aterosklerosis ... 6

2.2 Disfungsi endotel sebagai tahap awal pembentukan plak ... 8

2.3 Dasar proses inflamasi aterosklerosis ... 12

2.4 Mekanisme aktifasi netrofil pada aterogenesis ... 15

2.5 Mekanisme destabilisasi plak yang diperantarai netrofil ... 15

2.6 Diagram kerangka teori ... 17

2.7 Diagram kerangka konsep ... 18

3.1 Diagram alur penelitian ... 24

4.1 Karakteristik klinis pasien ... 27

4.2 Korelasi nilai netrofil dan rasio N/L dengan CKMB dan Troponin-T ...27

4.3 Jumlah kejadian kardiovaskular mayor selama perawatan di rumah sakit berdasarkan kuartil nilai netrofil ...28

4.4 Jumlah kejadian kardiovaskular mayor selama perawatan di rumah sakit berdasarkan kuartil nilai rasio N/L ...29

4.5 Nilai rasio odds variabel-variabel independen terhadap total KKvM ...30

DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG

SINGKATAN NAMA

APS : Angina Pektoris Stabil APTS : Angina Pektoris Tidak Stabil CKMB : Creatine Kinase Myocardial Band EKG : Elektrokardiografi

HDL : High Density Lipoprotein IFN-Y : Interferon Y

IGD : Instalasi Gawat Darurat IMA : Infark Miokard Akut

IMANEST : Infark Miokard Akut Non Elevasi ST Segmen IMAEST : Infark Miokard Akut Elevasi ST Segmen KKvM :Kejadian Klinis Kardiovaskular Mayor LBBB : Left Bundle Branch Block

LDL : Low Density Lipoprotein

N/L :Netrofil/Limfosit

PJK : Penyakit Jantung Koroner RSHAM : Rumah Sakit Haji Adam Malik SKA : Sindrom Koroner Akut

WHO : World Health Organization

VF : Ventricular Fibrillation

VT : Ventricular Tachycardia

n : besar sampel

p : tingkat kemaknaan

α : alpha

β : beta

< : lebih kecil

> : lebih besar

Zα : nilai baku normal = 1,96 Zβ : nilai baku normal = 0,802 % : persentase

DAFTAR LAMPIRAN

LAMPIRAN Halaman

Persetujuan dari Komite Etik Penelitian Kedokteran FK USU ... xiv Data Identitas Pasien ... xv Riwayat Hidup (Curriculum Vitae) ... xvi

ABSTRAK

Latar Belakang : Netrofil secara cepat akan dilepas ke sirkulasi pada keadaan stress akut seperti infark miokard akut, diikuti segera dengan peningkatan enzim jantung (CKMB dan Troponin-T).

Tujuan : Penelitian ini bertujuan untuk menilai korelasi antara jumlah netrofil dan enzim jantung (CKMB dan Troponin-T), dan juga menilai jumlah netrofil sebagai prediktor kejadian klinis kardiovaskular mayor (KKvM) selama perawatan di rumah sakit pada pasien dengan infark miokard akut elevasi ST segmen (IMAEST).

Metode : Penelitian dengan desain retrospektif pada 42 pasien dengan diagnosis IMAEST dengan onset ≤24 jam. Nilai netrofil dibagi berdasarkan kuartil: netrofil <10x103/µL (n=7), netrofil 10-11,8 x103/µL (n=14), netrofil 11,9-14,2 x103/µL (n=11), dan netrofil >14,2 x103

Hasil : Jumlah netrofil memiliki korelasi sedang dengan CKMB (r=0,533, p<0,0001) dan dengan troponin-T (r=0,476, p<0.001). Jumlah netrofil yang tinggi berhubungan dengan jumlah kejadian KKvM selama perawatan di rumah sakit yang lebih besar (Q

/µL(n=10). Kemudian dievaluasi kejadian KKvM yang terdiri dari kematian, syok kardiogenik, gagal jantung akut dan VT/VF selama perawatan di rumah sakit.

4vsQ1=80%vs28%), dan mortalitas (Q4vsQ1=20%vs0%) dibandingkan dengan jumlah

netrofil yang lebih rendah. Pada uji univariat, jumlah netrofil yang tinggi (>11,8x103/µL) berhubungan dengan kejadian KKvM selama perawatan yang lebih tinggi (OR=4,063, p=0.03) dibandingkan dengan jumlah netrofil yang lebih rendah (≤11,8x10 3

Kesimpulan : Jumlah netrofil berkorelasi positif sedang dengan enzim jantung (CKMB dan troponin-T) pada pasien IMAEST onset ≤ 24 jam. Jumlah netrofil juga merupakan penanda yang bermanfaat untuk memprediksi kejadian KKvM (mortalitas, syok kardiogenik, gagal jantung akut, VT/VF) selama perawatan di rumah sakit pada pasien IMAEST.

/µL). Pada uji multivariat, hanya jumlah leukosit yang merupakan prediktor independen kejadian KKvM selama perawatan di rumah sakit (OR=9,711, p=0,014).

ABSTRACT

Background : Neutrophils are rapidly release into the circulation upon acute stress such as acute myocardial infarction (AMI), followed by increase of cardiac enzymes (CKMB and troponin-T).

Aims : This study aimed to assessed the correlation between neutrophil count and cardiac enzyme (CKMB and troponin-T), and also assessed neutrophil count as a predictor of major in-hospital events in patients admitted for an ST segment elevation myocardial infarction (STEMI).

Methods : This was a retrospective study in patients admitted for STEMI with onset ≤24 hours. We enrolled the laboratory results of 42 STEMI patients. The patients were divided into quartiles according to neutrophil count: neutrophil <10x103/µL (n=7), neutrophil 10-11,8x103/µL (n=14), neutrophil 11,9-14,2x103/µL (n=11) and neutrophil >14,2x103

Result : Neutrophil count have a reasonable positive correlation with CKMB (r=o,533, p<0,0001) and with troponin-T (r=0,476, p<0,001). The high neutrophil count was associated with a significantly higher rate of in-hospital MACE (Q

/µL (n=10). We evaluated the incidence of major adverse cardiac events (MACE), a composite of all cause of death, cardiogenic shock, acute heart failure and VT/VF during hospitalization.

4vsQ1=80%vs28%), and in-hospital

death (Q4vsQ1=20%vs0%) compared to the low neutrophil count. In the univariable model,

high neutrophil count (>11,8x103/µL) was associated with higher rate of in-hospital MACE (OR=4,063, p=0.03) compared to the low neutrophil count (≤11,8x10 3

Conclusion : Neutrophil count have a reasonable positive correlation with cardiac enzymes (CKMB and troponin-T) in patients with STEMI onset ≤24 hours. Neutrophil count is also a useful marker to predict in-hospital MACE (mortality, cardiogenic shock, acute heart failure, VT/VF) in patient with STEMI onset ≤24 hours.

/µL). in the multivariable model, only leukocyte was an independent predictor of in-hospital MACE (OR=9,711,p=0,014).

BAB I PENDAHULUAN

1.1Latar Belakang

Penyakit kardiovaskular merupakan penyebab utama kematian setiap tahunnya pada berbagai negara industri dan diperkirakan juga akan terjadi pada berbagai negara berkembang pada tahun 2020 (Cannon, 2008; Ju dkk, 2011). Di Indonesia pada tahun 2002, penyakit jantung merupakan penyebab kematian pertama dengan angka mortalitas sebesar 220.000 (14%). Direktorat Jenderal Pelayanan Medik Indonesia meneliti, bahwa pada tahun 2007, jumlah pasien penyakit jantung yang menjalani rawat inap dan rawat jalan di rumah sakit Indonesia yaitu sekitar 239.548 jiwa. Kasus terbanyak adalah penyakit jantung koroner (PJK), yaitu sekitar 110.183 kasus (Ditjen Yanmedik, 2007).

Menurut WHO pada tahun 2004 di negara berkembang, PJK menempati peringkat ke-2 penyebab kematian setelah stroke atau penyakit serebrovaskular lainnya dengan angka kematian 3.40 juta jiwa sedangkan di negara maju merupakan penyebab utama kematian dengan angka kematian 1.33 juta jiwa dan secara keseluruhan, PJK merupakan penyebab utama kematian dengan angka kematian 7.20 juta jiwa dari jumlah penduduk dunia (WHO, 2008). Di Indonesia, menurut hasil Riset Kesehatan Dasar (RISKESDAS) tahun 2007 menunjukkan PJK menempati peringkat ke-3 penyebab kematian setelah stroke dan hipertensi (Depkes RI, 2008). Hampir separuh dari penyebab kematian kardiovaskular tersebut adalah akibat dari IMA. IMAEST masih merupakan penyebab kematian utama di dunia. Insiden IMAEST di Amerika Serikat pada tahun 2009 berkisar satu juta orang pertahun (Yusuf dkk, 2001).

Penyakit jantung koroner merupakan penyakit jantung iskemik yang disebabkan adanya plak aterosklerosis. Aterosklerosis merupakan penyakit multifaktorial, dengan dislipidemia, disglikemia, merokok, dan penyebab cedera endotel lain, serta predisposisi genetik yang semuanya berkontribusi dalam patogenesis (Ross, 1999).

Inflamasi memainkan peranan penting dalam setiap tahapan aterosklerosis mulai dari awal perkembangan plak sampai terjadinya ruptur plak yang dapat menyebabkan trombosis (Goran, 2005; Libby, 2002). Sel-sel inflamasi yang teraktifasi ditemukan dalam plak koroner

pada pasien dengan sindroma koroner akut (Buja, 1994), dan tanda-tanda inflamasi terdeteksi dalam darah pasien angina pektoris tidak stabil (Mehta, 1989; Mazzone, 1993).

Leukosit telah menjadi satu dari beberapa biomarker dari inflamasi yang terjadi pada penyakit jantung koroner (Madjid, 2004). Jumlah leukosit menggambarkan status inflamasi pada pasien dengan PJK tetapi pemeriksaan ini belum dipergunakan secara maksimal (Pearson, 2003; Hoffmeister, 2001). Peningkatan leukosit merupakan faktor risiko independen PJK (Horne, 2005), dan berhubungan dengan gambaran angiografi koroner yang lebih buruk (Barron, 2000; Kirtane; 2004; Sabatine, 2002). Penelitian oleh Mukhtar (1994) menunjukkan bahwa jumlah leukosit pada pasien IMA saat tiba di rumah sakit dapat digunakan sebagai indikator prognosis dini terhadap mortalitas dan morbiditas. Pada penelitian tersebut juga dijumpai penderita IMA dengan leukosit awal di atas 15.000/µL memiliki risiko kematian empat kali lebih besar dibandingkan dengan leukosit di bawah 10.000/µL.

Beberapa tipe sel inflamasi seperti monosit, limfosit, eosinofil, dan netrofil telah disangkutpautkan dengan PJK (Ross, 1999). Studi lainnya juga menilai hubungan jumlah leukosit differensial dengan PJK, diantaranya netrofil, limfosit, dan trombosit. Selain makrofag, netrofil terbukti punya peranan penting dalam patogenesis sindroma koroner akut. Netrofil ditemukan akan memediasi lepasnya sel-sel endotel pada penelitian in vitro, dengan dicernanya protein-protein pada permukaan sel endotel oleh enzim protease netral proteolitik (Harlan dkk, 1981).

Beberapa penelitian invitro dan in vivo mengindikasikan hubungan netrofil dengan aktifasi trombosit, terganggunya mikrosirkulasi, dan perluasan infark (Mehta dkk,1988;Jolly dkk,1986). Netrofil yang teraktifasi telah berhasil diidentifikasi pada plak yang ruptur dan sel-sel endotel pasien dengan sindroma koroner akut (Naruko, 2002). Kebanyakan penelitian tersebut menunjukkan bahwa netrofil merupakan subtipe leukosit yang paling berperan dalam sindroma koroner akut. Penelitian dari Meissner, dkk (2011) dan Karabinor, dkk (2009) menunjukkan bahwa jumlah netrofil saat masuk ke rumah sakit berhubungan dengan prognostik yang lebih buruk pada pasien-pasien dengan SKA.

Pada keadaan infark miokard, jumlah leukosit dan netrofil akan meningkat akibat respon dari stress akut. Begitu juga dengan meningkatnya enzim jantung yaitu CKMB dan troponin sebagai penanda dari kerusakan miokardium. Nilai leukosit akan mulai meningkat sejak 2 jam setelah terjadinya nyeri dada, mencapai puncak dalam 2-4 hari dan kembali normal dalam 1 minggu. CKMB akan meningkat 4-8 jam setelah terjadinya nyeri dada dan kembali normal dalam 2-3 hari, sedangkan troponin meningkat dalam 4-8 jam dan bertahan

dalam darah sampai 2 minggu (Antman dkk, 2004). Penelitian ini akan mencoba melihat korelasi peningkatan jumlah netrofil dengan kedua enzim jantung tersebut.

Rasio netrofil limfosit juga telah terbukti berhubungan dengan kejadian kardiovaskular. Selain netrofil, limfosit memiliki peran yang penting dalam modulasi respon inflamasi pada tahap aterosklerosis. Pada kondisi akut akan dijumpai limfopenia, akibat respon sekunder dari jumlah kortikosteroid yang meningkat (Ait-oufella dkk, 2006). Peningkatan rasio netrofil limfosit telah terbukti secara independen meningkatkan risiko kematian jangka panjang pada pasien PJK dan infark miokard serta memiliki nilai prognostik (Tamphane, 2008; Nunez 2008).

1.2Pertanyaan Penelitian

Berdasarkan uraian dalam latar belakang di atas, maka pertanyaan penelitian ini adalah:

Bagaimana hubungan antara jumlah netrofil dengan nilai enzim jantung dan kejadian klinis kardiovaskular mayor pada pasien infark miokard akut elevasi ST segmen dengan onset ≤ 24 jam?

1.3Hipotesis Penelitian

Hipotesis pada penelitian ini adalah:

Jumlah netrofil berkorelasi dengan nilai CKMB dan Troponin-T serta berhubungan dengan kejadian klinis kardiovaskular mayor selama perawatan di rumah sakit pada pasien infark miokard akut elevasi ST segmen onset ≤ 24 jam.

1.4Tujuan Penelitian

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan jumlah netrofil dengan enzim jantung (CKMB dan troponin-T) dan manfaat jumlah netrofil tersebut sebagai penanda prognostik yang lebih buruk pada pada pasien infark miokard akut elevasi ST segmen onset ≤ 24 jam.

1.5Manfaat Penelitian

1.5.1 Kepentingan akademik

Penelitian ini diharapkan dapat memberikan manfaat ilmiah dalam menggambarkan hubungan peningkatan jumlah netrofil dengan peningkatan enzim jantung, dan bagaimana peran netrofil dalam stratifikasi risiko pasien IMAEST.

1.5.2 Kepentingan masyarakat

Penelitian ini diharapkan dapat memberikan suatu penanda yang lebih murah dan didapatkan dari pemeriksaan laboratorium rutin yang dapat digunakan untuk stratifikasi risiko pasien-pasien IMAEST.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Aterosklerosis

Aterosklerosis berasal dari bahasa yunani yaitu ‘athere-‘ yang berarti bubur, dan ‘– skleros’ yang berarti keras. Aterosklerosis adalah penyakit akibat respon peradangan pada pembuluh darah (arteri besar dan sedang), bersifat progresif, yang ditandai dengan deposit massa kolagen, kolesterol, produk buangan sel dan kalsium, disertai proliferasi miosit yang menimbulkan penebalan dan pengerasan dinding arteri, sehingga mengakibatkan kekakuan dan kerapuhan arteri (Stary, 1995).

Aterosklerosis sangat dipengaruhi kadar kolesterol yang tinggi (khususnya LDL), merokok, tekanan darah tinggi, diabetes mellitus, obesitas, dan kurangnya aktifitas fisik. Tingginya kadar homosistein darah, fibrinogen, dan lipoprotein-A juga dilaporkan sebagai faktor risiko terjadinya aterosklerosis. Ada 4 faktor risiko biologis yang tidak dapat diubah, yaitu usia, jenis kelamin, ras, dan riwayat keluarga (genetik). Helicobacter Pylori dan

Chlamydia Pneumoniae, juga bisa menimbulkan infeksi atau transformasi miosit atau

endotel, yang akan memicu lesi aterosklerosis.

Hiperglikemia dapat memacu aktifitas protein kinase C (CPK). Peningkatan aktifitas CPK akan meningkatkan ekspresi transforming growth factor-beta (TGF-�). Peningkatan ekspresi TGF-� menimbulkan kekakuan dan abnormalitas structural pembuluh darah.

Populasi dengan hiperlipidemia lebih banyak terkena aterosklerosis dibanding kelompok orang dengan kadar lipid rendah. Populasi dengan hiperlipidemia ini lebih signifikan berhubungan dengan gejala aterosklerosis dan kematian, oleh karena komplikasi aterosklerosis koroner. Tingginya kolesterol darah, trigliserida, dan LDL berhubungan dengan stenosis koroner. Sementara kadar kolesterol HDL berhubungan dengan menurunnya insiden penyakit aterosklerosis, karena HDL dapat mengembalikan kolesterol dari jaringan untuk di metabolisme di hepar. Kadar kolesterol LDL yang tinggi menjadi penyebab utama sel endotel dan miosit. Kolesterol LDL dapat mengalami oksidasi, agregasi, dan berikatan dengan proteoglikan atau menyatu dengan kompleks imun.

Pada kondisi hipertensi juga berperan agen proinflamasi yang meningkatkan formasi hidrogen peroksida (hidroksi radikal) dan radikal bebas (anion superoksida) dalam plasma. Substansi itu mereduksi pembentukan nitrit oksida oleh endotel, meningkatkan adhesi leukosit, dan peningkatan resistensi perifer. Selanjutnya formasi radikal bebas mengakibatkan efek hipertensi dan hiperkolesterolemia (Hansson, 2005).

2.2 Patogenesis Aterosklerotik

Dinding arteri merupakan suatu sistem yang dinamis dan teratur. Akan tetapi, elemen-elemen perusak dapat mengganggu homeostasis normal pada arteri dan memberi jalan terjadinya aterogenesis. Beberapa hal telah berhasil diidentifikasi sebagai komponen-komponen penting yang berkontribusi pada proses inflamasi aterosklerosis, yaitu (1) disfungsi endotel, (2) akumulasi lipid di dalam intima, (3) pengerahan leukosit dan sel-sel otot polos ke dalam dinding pembuluh darah, (4) pembentukan foam cell, (5) deposisi dari matriks ekstraseluler seperti yang ditunjukkan dalam gambar 2.1.

Gambar 2.1 Diagram evolusi plak aterosklerosis(Libby, 2002)

(1) Akumulasi partikel lipoprotein di dalam intima. Lipoprotein yang berwarna lebih gelap menunjukkan modifikasi lipoprotein (oksidasi atau glikasi). (2) Stres oksidatif, termasuk konstituen dari LDL yang termodifikasi (mLDL), menginduksi produksi sitokin-sitokin lokal. (3) Sitokin tersebut menginduksi pelepasan molekul-molekul adesi yang mengikat leukosit dan zat-zat kemoatraktan (monocyte chemoattractant protein 1 [MCP1]) yang menyebabkan migrasi leukosit ke dalam intima. (4) Setelah masuk ke dalam dinding pembuluh darah, monosit darah mengalami stimulus seperti faktor stimulus koloni makrofag (M-CSF) yang meningkatkan ekspresi reseptor scavenger. (5) Reseptor scavenger memediasi pengambilan mLDL oleh makfrofag dan menyebabkan pembentukan foam cell. Foam cell makrofag merupakan sumber tambahan sitokin dan molekul efektor seperti anion superoksida dan matriks metalloproteinase. (6) Sel-sel otot polos bermigrasi dari media ke lapisan intima (7) Sel otot polos intima membelah, dan berelaborasi dengan matriks ekstraseluler, mendorong akumulasi matriks pada plak aterosklerosis. Pada tahap ini fatty streak berubah menjadi fibrofatty lesion. (8) Pada tahap lanjutan, dapat terjadi kalsifikasi dan fibrosis, dan kadang diikuti oleh kematian sel-sel otot polos (apoptosis).

Fatty streak merupakan lesi yang pertama kali terlihat pada ateroklerosis. Pada inspeksi secara kasat mata, lesi ini terlihat sebagai area yang berwarna kuning pada permukaan arteri, akan tetapi lesi ini belum menonjol dan belum mengganggu aliran darah pada arteri. Fatty streak dapat dijumpai pada aorta dan arteri koroner orang berumur 20 tahun. Lesi ini tidak menimbulkan gejala, dan dapat membaik perlahan pada beberapa lokasi pembuluh darah. Inisiasi terbentuknya lesi ini sangat berhubungan dengan terjadinya disfungsi endotel.

Disfungsi endotel dapat dipicu oleh dua hal utama yaitu stres fisik dan zat-zat iritan. Peran dari stress fisik pada pembuluh darah dapat dilihat dari fakta bahwa aterosklerosis lebih cenderung terbentuk pada titik-titik percabangan arteri. Pada bagian pembuluh darah yang lurus, aliran laminar menyediakan nitrit oksida yang lebih banyak, yang bermanfaat sebagai vasodilator, inhibisi agregasi platelet, dan efek anti inflamasi. Arteri-arteri dengan cabang yang sedikit seperti left internal mammary artery (LIMA), menunjukkan resistensi yang lebih baik terhadap aterosklerosis, sedangkan pembuluh darah dengan percabangan seperti arteri karotis komunis dan arteri koroner kiri merupakan tempat utama terjadinya aterosklerosis.

Disfungsi endotel juga dapat terjadi akibat paparan zat-zat toksik. Sebagai contoh merokok, level lipid yang abnormal, dan diabetes, yang dikenal sebagai faktor risiko mayor aterosklerosis, dapat menginduksi terjadinya disfungsi endotel. Setiap keadaan tersebut meningkatkan produksi zat-zat oksigen reaktif dari endotel, terutama anion superoksida, yang berinteraksi dengan molekul intraseluler lainnya untuk mempengaruhi fungsi metabolik dan sintesis endotel. Sebagai akibatnya, sel-sel tersebut menyebabkan terjadinya proses proinflamasi.

Saat stresor fisik dan kimia mengganggu homeostasis endotel, akan terjadi beberapa hal berikut (1) rusaknya fungsi endotel sebagai barier permeabilitas, (2) pelepasan sitokin inflamasi, (3) peningkatan produksi molekul adesi permukaan sel yang memanggil leukosit, (4) terganggunya pelepasan zat-zat vasoaktif (prostasiklin dan nitrit oksida), (5) terganggunya sifat antitrombotik.

Gambar 2.2 Disfungsi endotel sebagai tahap awal pembentukan plak (Libby, 2002) Stressor fisik dan kimia merusak endotel, memungkinkan masuknya lipid ke lapisan subintima dan mendorong pelepasan sitokin proinflamasi. Sitokin ini dan lingkungan yang kaya lipid mendorong pengerahan leukosit ke lapisan subintima, yang nantinya akan berkumpul menjadi foam cell.

Endotel yang telah teraktifasi tidak lagi berfungsi sebagai barier yang efektif terhadap pergerakan lipoprotein ke dalam dinding pembuluh darah. Permeabilitas endotel yang meningkat memberi jalan bagi LDL untuk masuk ke intima, suatu proses yang difasilitasi dengan meningkatnya konsentrasi LDL dalam sirkulasi. Setelah berada di dalam intima, LDL berakumulasi di subendotel, berikatan dengan matriks ekstraseluler yaitu proteoglikan. Hal ini meningkatkan waktu keberadaan LDL di dalam intima, yang memungkinkan LDL mengalami modifikasi kimia yang merupakan poin penting dalam terbentuknya lesi aterosklerosis. Hipertensi, yang merupakan faktor risiko mayor aterosklerosis, dapat meningkatkan retensi LDL di dalam intima dengan meningkatkan produksi proteoglikan pengikat LDL oleh sel-sel otot polos.

Oksidasi merupakan salah satu perubahan yang terjadi pada LDL yang berada di dalam intima. Hal ini dapat terjadi sebagai aksi dari zat oksigen reaktif dan enzim-enzim pro-oksidan yang berasal dari endotel yang teraktifasi atau sel-sel otot polos, atau dari makrofag yang mempenetrasi dinding pembuluh darah. Pada pasien diabetes dengan kondisi hiperglikemia kronis, dapat terjadi glikasi dari LDL, suatu modifikasi yang dapat mengaktifkan sifat proinflamasi dari LDL. Perubahan biokimia ini terjadi cepat dan

berkontribusi pada mekanisme inflamasi yang diinisiasi oleh disfungsi endotel, dan mereka dapat menyebabkan inflamasi sepanjang siklus pertumbuhan dari plak. Pada tahap fatty streak dan sepanjang pertumbuhan dari plak, LDL yang dimodifikasi (mLDL) menyebabkan pengerahan leukosit dan pembentukan foam cell (Libby, 2002).

Pengerahan dari leukosit (terutama monosit dan limfosit T) ke dalam dinding pembuluh darah merupakan tahap kunci dalam aterogenesis. Proses ini bergantung kepada (1) ekspresi dari leukocyte adhesion molecule (LAM), (2) signal kemoatraktan seperti monocyte chemotactic protein 1 (MCP-1), IL-8, interferon-inducible protein-10.

Aterogenesis dimulai saat terjadinya jejas pada endotel akibat berbagai faktor risiko dengan berbagai intensitas. Salah satu penjejas utama endotel adalah LDL plasma yang tinggi. LDL akan mengalami oksidasi menjadi LDL-oks yang mudah sekali menempel dan menumpuk pada dinding pembuluh darah menjadi deposit lipid. Penumpukan ini menyebabkan jejas pada endotel. Pada keadaan terjejas, endotel normal akan menjadi endotel yang hiperpermeabel, yang ditunjukkan dengan terjadinya berbagai proses eksudasi (misalnya; protein, glukoprotein) dan infiltrasi monosit ke dalam lapisan pembuluh darah akibat peningkatan adesifitas terhadap lipoprotein, leukosit, platelet dan kandungan plasma lain. Selain itu, endotel terjejas juga memiliki prokoagulan yang lebih banyak dibandingkan antikoagulan, serta mengalami pemacuan molekul adesi leukosit seperti L-selektin, integrin, platelet-endothelial-cell adhesion molecule (PECAM)-1 dan molekul adesi endotel seperti E-selektin, P-E-selektin, intraceluar cell adhesion molecule (ICAM-1) dan vascular-celladhesion

molecule (VCAM-1). Keadaan ini mengakibatkan makro molekul lebih mudah menempel

pada dinding pembuluh darah, sehingga mengakibatkan jejas pada endotel (Soehnlein, 2012). Sel endotel berfungsi sebagai vasodilator, antitrombotik, dan antiinflamasi. Sel endotel, paling sedikit mensintesis 3 faktor vasodilator yang berbeda; Nitrit Oxide (NO), prostasiklin (PGI2), dan EDHF (endothelium-derived hyperpolarizing factor) yang belum teridentifikasi. Pada beberapa kondisi patologis, sel endotel juga mensintesis beberapa faktor vasokonstriksi (EDCF-endothelium-derived constriction factor) termasuk endothelin, superoxide, dan prostaglandin vasokonstriktor.

Respon inflamasi yang terjadi pada aterogenesis diperantarai oleh makrofag derivat monosit dan limfosit T, yang apabila berlanjut akan meningkatkan jumlah makrofag dan limfosit yang beremigrasi. Aktifitas makrofag dan limfosit menimbulkan pelepasan enzim hidrolitik, sitokin, kemokin dan faktor pertumbuhan, yang dapat menginduksi kerusakan lebih lanjut, dan akhirnya menimbulkan nekrosis fokal. Respon inflamasi ini apabila terus berlanjut akan menstimulai migrasi dan proliferasi miosit yang saling bercampur pada area

inflamasi dan membentuk lesi intermedia. Apabila inflamasi tidak mereda, maka arteri akan mengalami remodeling, yaitu penebalan dan pelebaran dinding arteri secara bertahap hingga lumen arteri tidak dapat berdilatasi kembali.

2.3 Sindroma Koroner Akut

SKA adalah istilah yang digunakan untuk mendeskripsikan simptom yang disebabkan oleh iskemik miokard akut. SKA yang menyebabkan nekrosis miokardium disebut infark miokard. Manifestasi SKA secara klinis dapat sebagai APTS, IMANEST atau IMAEST (Thygensen dkk, 2012).

Diagnosis IMAEST akut ditegakkan apabila dijumpai kriteria berikut, yaitu; adanya nyeri dada khas angina (durasi nyeri lebih dari 20 menit, tidak berkurang dengan istirahat atau nitrat, nyeri dapat menjalar ke leher, rahang bawah atau lengan kiri, dapat disertai dengan gejala aktivasi sistem saraf otonom seperti mual, muntah atau keringat dingin), dijumpai elevasi segmen ST yang persisten atau adanya LBBB yang dianggap baru, peningkatan kadar enzim jantung akibat nekrosis miokard (CKMB dan troponin), serta dijumpai abnormalitas wall motion regional yang baru pada pemeriksaan ekokardiografi. (Van der Werf dkk, 2012).

IMAEST umumnya terjadi jika aliran darah koroner menurun secara mendadak setelah oklusi trombus pada plak aterosklerosis yang sudah ada sebelumnya. Pada saat terjadinya infark miokard juga terjadi reaksi inflamasi yang hebat sebagai respon dari sel-sel otot jantung yang nekrosis. Lekositosis merupakan penemuan yang sering dijumpai pada pasien IMAEST yang menggambarkan infiltrasi dari sel-sel darah putih ke dalam jaringan yang nekrosis sebagai respon terhadap iskemi dan reperfusi. Dalam proses tersebut, netrofil merupakan sel leukosit pertama yang ditemukan pada area miokard yang nekrosis. (Hansson, 2005; Libby, 2002)

2.4 Parameter Hematologi dari Aterosklerosis Koroner

Inflamasi merupakan sifat penting pada patogenesis aterosklerosis (Hansson, 2005). Studi epidemiologi yang bersifat prospektif menunjukkan bahwa penanda-penanda inflamasi merupakan prediktor kejadian kardiovaskular yang independen (Danesh, 1998). Studi klinis pada pasien-pasien dengan sindroma koroner akut menunjukkan peningkatan penanda inflamasi yang signifikan pada saat masuk ke rumah sakit dan hubungan yang kuat dengan

hasil akhir klinis (Takahashi dkk, 2007, O’Donoghue dkk, 2008). Akan tetapi peran dari penanda inflamasi pada pasien-pasien PJK yang stabil masih dipertanyakan.

Gambar 2.3 Dasar Proses Inflamasi Aterosklerosis (Simon, 2012)

Progresitifitas plak aterosklerosis berhubungan dengan banyak mekanisme imunitas. Signal awal adalah kombinasi dari cedera endotel, adesi platelet, dan stimulasi makrofag dan sel limfosit T oleh mLDL di lapisan intima. Respon dari sistem imun innate juga melibatkan pengerahan dari netrofil yang mengekspresikan alarming seperti MP-8/14 dan CRAMP. Sistem imun adaptif termasuk respon proaterosklerosis seperti IFN-Y yang diproduksi oleh limfosit T dan juga mekansime protektif seperti sekresi antibodi neutralizing oleh limfosit B dan aktifitas anti inflamasi oleh sel T regulator.

Peran parameter hematologi dalam penyakit kardiovaskular telah diteliti pada beberapa penelitian. Sabatine dkk., mengungkapkan bahwa jumlah leukosit berhubungan dengan perfusi epikardial dan miokardial yang terganggu (2002). Hubungan antara peningkatan jumlah leukosit dan penyakit jantung koroner telah dilaporkan pada beberapa studi (Prentice,1982). Jumlah leukosit juga berhubungan erat dengan tingkat keparahan lesi aterosklerosis koroner dari hasil angiografi koroner (Cavusoglu dkk, 2006). Beberapa mekanisme telah dihipotesiskan untuk menjelaskan bagaimana jumlah leukosit berhubungan dengan aterosklerosis koroner (Ernst,1987).

Leukosit cenderung beragregasi dan berembolisasi ke dalam pembuluh darah kecil pada kondisi aliran darah yang rendah (Craddock,1977).Leukosit dapat menyebabkan cedera dan inflamasi endotel yang diperantarai oleh lepasnya zat-zat yang teraktifasi seperti radikal bebas, oksidan, enzim-enzim proteolitik, dan metabolit arakidonik (Sacks,1978).

Masih belum jelas apakah kelas tertentu dari leukosit berhubungan dengan penyakit jantung koroner. Suatu studi prospektif menunjukkan hubungan dengan netrofil (Prentice,1982). Walaupun studi prospektif secara konsisten menunjukkan hubungan yang positif antara jumlah leukosit total dan angka morbiditas dan mortalitas dari penyakit jantung koroner, hanya terdapat dua studi prospektif yang meneliti hubungan antara jumlah leukosit diferensial dan penyakit jantung koroner. Prentice dkk. menunjukkan bahwa netrofil, eosinofil, dan monosit dapat memprediksi penyakit jantung koroner (1982).

Beberapa mekanisme yang menjelaskan bagaimana peran leukosit di dalam patogenesis aterosklerosis telah dikemukakan pada beberapa penelitian. Tahap pertama dalam proses aterosklerosis adalah menempelnya monosit ke lapisan intima pembuluh darah setelah terjadinya cedera pada dinding arteri. Setelah diselimuti oleh lemak, monosit berubah menjadi makrofag dan mensekresikan enzim metalloproteinase. Selain makrofag tersebut, netrofil juga ditemukan akan memediasi lepasnya sel-sel endotel pada penelitian in vitro, dengan dicernanya protein-protein pada permukaan sel endotel oleh enzim protease netral proteolitik (Gambar 2.4) (Soehnlein,2012). Netrofil juga terbukti meningkatkan aktifitas kemotaktik pada pasien angina stabil (Mehta dkk,1989). Studi-studi epidemiologi mencari hubungan antara jumlah leukosit perifer, terutama netrofil dengan penyakit jantung koroner (Kostis, 1984) . Meningkatnya agregasi netrofil dan aktifitas oksidase juga ditemukan pada arteri koroner pasien-pasien dengan PJK yang menjalani angiografi koroner (Risevuti dkk,1989). Granul protein sekunder di dalam netrofil yaitu cathelicidin secara langsung menginduksi terjadinya aterosklerosis melalui rekrutmen dari sel-sel monosit (Doring, 2012). Percobaan pada tikus dengan defisiensi apoE, hiperlipidemia menginduksi neutrofilia dan derajat netrofilia berhubungan positif dengan luasnya lesi aterosklerosis (Drechler, 2010).

Sel-sel inflamasi tersebut tidak hanya berperan dalam inisiasi dan progresi dari aterosklerosis, tetapi juga berperan dalam destabilisasi plak aterosklerosis yang menyebabkan perubahan suatu proses kronis menjadi proses iskemik akut. Proses inflamasi yang menyebabkan rupturnya plak meliputi menurunnya sintesis dan meningkatnya degradasi dari komponen-komponen struktural dari kapsul fibrosa oleh enzim degradasi dan sitokin yang diproduksi oleh makrofag pada tempat rupturnya plak (Gambar 2.5). Walaupun makrofag punya peran yang besar dalam rupturnya plak, aktifasi netrofil juga punya peran dalam sindrom koroner akut.

Beberapa penelitian invitro dan invivo mengindikasikan hubungan netrofil dengan aktifasi trombosit, terganggunya mikrosirkulasi, dan perluasan infark (Soehnlein,2012;Mehta dkk,1989). Netrofil yang teraktifasi telah berhasil diidentifikasi pada plak yang ruptur dan

sel-sel endotel pasien dengan sindroma koroner akut (Naruko, 2002). Kebanyakan penelitian tersebut menunjukkan bahwa netrofil merupakan subtipe leukosit yang paling berperan dalam sindroma koroner akut.

Jumlah netrofil pada pasien dengan IMA juga memiliki nilai prognostik. Penelitian dari Meissner, dkk (2011) dan Karabinor, dkk (2009) menunjukkan bahwa jumlah netrofil saat masuk ke rumah sakit berhubungan dengan prognostik yang lebih buruk pada pasien-pasien dengan SKA.

Gambar 2.4 Mekanisme Aktifasi Netrofil pada Aterogenesis (Soehnlein, 2012)

A.Netrofil masuk ke dalam lesi aterosklerosis dicetuskan oleh aktivasi trombosit. B. Netrofil yang telah diaktifkan mensekresikan granul-granul protein seperti myeloperoxidase, azurocidin, dan proiteinase-3, yang menginduksi ekspresi molekul adesi dan perubahan permeabilitas serta membatasi bioavaibilitas dari nitrit oksida yang kesemuanya menyebabkan disfungsi endotel. C. Granul protein yang mengumpul di endotelium dan disekresikan di lokasi inflamasi menginduksi adesi dan datangnya monosit. D. Granul protein netrofil mencetuskan polarisasi makrofag dan menginduksi ekspresi reseptor skavenger. E. Ikatan alfa-defensin ke molekul LDL akan menjebak molekul LDL tetap di dalam dinding pembuluh darah. Oksidasi molekul LDL tersebut oleh enzim myeloperoxidase akan meningkatkan pembentukan foam cell

A.Enzim myeloperoxidase akibat stress oksidatif dan enzim metalloproteinase yang disekresikan netrofil dapat menginduksi apoptosis sen endotel, degradasi membran dasar, dan deskuamasi sel endotel. B. Metalloproteinase memecah matriks-matriks ekstrasel C. Netrofil menyebabkan apoptosis dan nekrosis sekunder, yang mungkin berkontribusi dalm formasi inti nekrosis.

Parameter lain yang pada penelitian sebelumnya menunjukkan hubungan independen yang kuat dengan kejadian kardiovaskular adalah rasio netrofil dengan limfosit (rasio N/L). Selain netrofil, limfosit memiliki peran yang penting dalam modulasi respon inflamasi pada tahap aterosklerosis. Pada kondisi akut akan dijumpai jumlah limfosit yang menurun (limfopenia), akibat respon sekunder dari jumlah kortikosteroid yang meningkat (Ait-oufella dkk,2006). Studi sebelumnya menunjukkan bahwa leukosit, subtipe leukosit, dan rasio netrofil/limfosit (rasio N/L) merupakan indikator dari inflamasi sistemik (Zahorec, 2001). Rasio N/L juga dapat memprediksi kejadian dan kematian kardiovaskular (Papa, 2008).

2.5 Kerangka Teori

Gambar 2.6 Diagram Kerangka Teori Neutrofilia

Plak Aterosklerosis

Ruptur Plak

Sumbatan total pada arterikoroner

Nekrosis jaringan miokard

Infiltrasi sel darah putih ke dalam jaringan nekrosis

Stres metabolik akut

Mobilisasi leukosit dan netrofil dari

sumsum tulang Lepasnya CKMB dan

troponin ke sirkulasi

Kejadian Klinis Kardiovaskular Mayor:

- Mortalitas - Syok kardiogenik - Gagal jantung akut

- Aritmia ventrikel (VT/VF)

2.6 Kerangka Konsep

Gambar 2.7 Diagram Kerangka Konsep Pasien dengan diagnosis IMAEST onset

≤ 24 jam

Pemeriksaan darah lengkap dan enzim jantung di IGD

Nilai CKMB dan Troponin-T Jumlah netrofil

Korelasi

Kejadian Klinis Kardiovaskular Mayor selama perawatan di rumah sakit

- Gagal jantung akut - Syok kardiogenik - Kematian

- Aritmia ventrikel (VT/VF)

Netrofil ≤11,8 (x103

/µL)

Netrofil >11,8 (103

BAB III

METODOLOGI PENELITIAN

3.1 Desain Penelitian

Penelitian ini merupakan studi retrospektif yang menilai hubungan jumlah netrofil dengan nilai CKMB dan troponin-T serta hubungannya dengan kejadian klinis kardiovaskular mayor selama perawatan di rumah sakit pada pasien IMAEST dengan onset ≤ 24 jam.

3.2 Tempat dan Waktu

Penelitian dilakukan terhadap pasien-pasien dengan diagnosis IMAEST di Rumah Sakit Haji Adam Malik (RSHAM) Medan, mulai dari April 2014 sampai dengan Oktober 2014.

3.3 Populasi dan Sampel

Populasi target adalah pasien-pasien dengan diagnosis IMAEST onset ≤ 24 jam. Populasi terjangkau adalah pasien-pasien dengan diagnosis IMAEST onset ≤ 2 4 jam di RSHAM Medan. Sampel adalah populasi terjangkau yang memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi.

3.4 Besar Sampel

Besar sampel dihitung menggunakan rumus besar sampel untuk penelitian analitis korelatif yaitu:

� = � ��+�� 0.5(1 +_{(1− �}�)₎

� 2

�= � 1,64 + 1,28 0.5(1 + 0.01)

(1−0.01)

� 2

+ 3

n = 35 n = jumlah subyek penelitian Za

Z

= nilai baku normal = 1,64

b

r = korelasi minimal yang dianggap bermakna = nilai baku normal = 1,28

Dengan menggunakan rumus tersebut di atas, maka didapat jumlah sampel minimal untuk penelitian adalah 35 orang.

3.5 Kriteria Inklusi dan Eksklusi

3.5.1 Kriteria Inklusi

Pasien dengan diagnosis IMAEST onset ≤ 24 jam

3.5.2 Kriteria Ekslusi

Kriteria ekslusi pada penelitian ini adalah:

- Pasien yang dilakukan tindakan revaskularisasi (trombolitik atau IKP primer). - Pasien dengan kelainan hematologi (leukemia, anemia).

- Penyakit infeksi yaitu pasien yang punya riwayat klinis sedang menderita infeksi seperti demam, flu, batuk, sakit saat berkemih, yang didukung dengan pemeriksaan fisik dan laboratorium.

- Pasien dengan kelainan ginjal dan hati yang berat.

3.6 Definisi Operasional

1. IMAEST adalah subset dari sindroma koroner akut yang ditandai dengan deteksi naik dan/atau turunnya nilai enzim jantung (troponin) sedikitnya satu nilai di atas persentil 99 nilai normal, disertai dengan adanya elevasi segmen ST pada EKG yang dinilai J point, pada dua lead yang berhubungan, ≥0.25 mV pada pria <40 tahun, ≥0.2 mV pada pria >40

tahun, atau ≥0.15 mV pada wanita di lead V2-V3, dan/atau ≥0.1 mV pada lead lainnya (Thygesen, 2012).

2. Pasien dengan PJK adalah pasien yang pada pemeriksaan EKG dijumpai gelombang Q patologis, atau dengan riwayat SKA sebelumnya atau telah dilakukan angiografi koroner sebelumnya dan terbukti memiliki stenosis arteri koroner 50% atau lebih.

3. Rasio netrofil limfosit (rasio N/L) adalah rasio yang didapatkan dengan membagi nilai absolut netrofil dengan nilai absolut limfosit.

4. Kejadian klinis kardiovaskular mayor selama rawatan didefinisikan sebagai terjadinya kematian kardiovaskular, gagal jantung akut, syok kardiogenik, atau aritmia ventrikel yang terjadi selama perawatan di rumah sakit.

5. Syok kardiogenik adalah terjadinya hipoperfusi jaringan yang diinduksi oleh gagal jantung setelah koreksi yang adekuat dari preload dan aritmia mayor. Didefinisikan sebagai penurunan tekanan darah sistolik <90 mmHg atau penurunan MAP >30 mmHg, dan produksi urin yang tidak ada atau menurun <0.5 ml/kg/jam (Dickstein, 2008).

6. Gagal jantung akut merupakan komplikasi dari IMAEST yang dapat berupa Killip II (dijumpai gagal jantung, ronki basah di kedua lapangan paru atau terdengar S3

7. Aritmia ventrikel adalah irama ventrikular takikardia (VT) atau fibrilasi ventrikel (VF). gallop) atau Killip III (terdapat gagal jantung berat, edema paru akut, ronki basah setengah atau lebih di kedua lapangan paru)

8. Angiografi koroner merupakan tindakan kateterisasi jantung untuk melihat pembuluh darah koroner.

9. Merokok didefinisikan sebagai riwayat merokok aktif (sampai dengan dilakukannya angiografi koroner) atau subjek baru berhenti merokok dalam 6 bulan terakhir (ACSM coronary artery disease risk factor thresholds).

10. Riwayat hipertensi didefinisikan apabila memenuhi minimal salah satu kriteria berikut ini (Karlsberg dkk, 2011) ;

- Riwayat pernah didiagnosis oleh dokter menderita hipertensi dan telah diberikan obat anti hipertensi serta advis diet dan olahraga

- Pada anamnesis dijumpai riwayat pemakaian obat anti hipertensi. 11. Diabetes didefinisikan sebagai berikut;

Subjek selama ini telah atau pernah menggunakan obat hipoglikemik oral atau insulin, atau hasil pemeriksaan kadar gula darah selama perawatan di rumah sakit memenuhi salah satu dari kriteria berikut; kadar HbA1c ≥ 6.5%, kadar gula darah puasa ≥ 126 mg/dl, atau kadar gula darah post prandial ≥ 200 mg/dl (Karlsberg dkk, 2011).

3.7 Identifikasi Variabel

Variabel independen: Jumlah netrofil Variabel dependen:

CKMB, Troponin T, dan kejadian klinis kardiovaskular mayor (gagal jantung akut, syok kardiogenik, kematian, aritmia ventrikel).

3.8 Alur Penelitian

Semua pasien mempunyai keluhan nyeri dada atau angina equivalent. Peneliti memeriksa rekam medis pasien untuk melihat anamnesis, pemeriksaan fisik, EKG, foto toraks, dan pemeriksaan laboratorium untuk menegakkan IMAEST, data dasar dicatat secara lengkap.

Pemeriksaan darah lengkap, hitung jenis leukosit dan enzim jantung diambil saat pasien masuk ke IGD. Pemeriksaan darah lengkap dan hitung jenis leukosit dihitung dengan menggunakan mesin SYSMEX XT-4000, pemeriksaan CKMB dengan mesin COBAS 501i, dan troponin-T dengan mesin D-DIMER JR. Pasien dengan kelainan hematologi, penyakit infeksi, kelainan ginjal dan hati yang berat dikeluarkan dari penelitian ini. Selama perawatan di rumah sakit, pasien dipantau terjadinya kejadian klinis kardiovaskular mayor yaitu gagal jantung akut, syok kardiogenik, kematian kardiovaskular, aritmia ventrikel dan dilakukan pencatatan.

Gambar 3.1 Diagram Alur Penelitian Rekam Medis Pasien

IMAEST onset ≤ 24 jam

(inklusi/eksklusi)

Hasil pemeriksaan EKG, foto toraks, laboratorium (enzim jantung) pada rekam medis

Dicatat jumlah netrofil, CKMB, dan troponin-T

Diikuti perjalanan penyakit pasien selama di ruang rawat intensif dan bangsal dalam rekam medis, dan dilakukan

pencatatan kejadian KKvM

Kejadian Klinis Kardiovaskular Mayor (KKvM) selama perawatan:

- Gagal jantung akut - Syok kardiogenik - Kematian

3.9 Analisa Data

Variabel kategorik dipresentasikan dengan jumlah atau frekuensi (n) dan persentase (%). Variabel numerik dipresentasikan dengan nilai mean (rata-rata) dan standar deviasi untuk data yang berdistribusi normal, sedangkan data numerik yang tidak berdistribusi normal menggunakan median (nilai tengah), yang kemudian dibandingkan dengan Student’s t-test atau tes Mann Whitney U. Uji normalitas variable numerik pada seluruh subjek penelitian menggunakan one sample Kolmogorov Smirnov (n>50) atau Shapiro Wilk (n<50). Untuk variabel yang ditemukan signifikan pada uji analisis univariat, dimasukkan ke uji multivariate. Uji korelasi menggunakan spearman (untuk data distribusi tidak normal) atau pearson (data distribusi normal). Analisa data statistik menggunakan software statistik, nilai p <0.05 dikatakan bermakna secara statistik.

3.10 Etika Penelitian

Penelitian ini telah diberi persetujuan dari komite etik Fakultas Kedokteran USU.

3.11 Perkiraan Biaya

Pengadaan alat tulis dan fotokopi Rp. 1.000.000

Pengolahan hasil statistik Rp. 1.000.000

Biaya-biaya lain/tak terduga Rp. 1.000.000

BAB IV

HASIL PENELITIAN

Penelitian ini dilakukan di Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskular RSHAM mulai September 2014 s/d 27 Oktober 2014 dengan data subjek penelitian diambil dari rekam medis pasien IMAEST di RSHAM mulai April 2014 hingga Oktober 2014. Didapati jumlah sampel sebanyak 42 penderita IMAEST dengan onset ≤ 24 jam yang memenuhi kriteria inklusi dan kriteria eksklusi sehingga dapat diikutkan dalam penelitian.

4.1 Karakteristik Subyek Penelitian

Subjek penelitian berumur rata-rata 54 tahun, dengan subyek termuda berumur 35 tahun dan yang tertua berumur 67 tahun. Mayoritas subyek adalah laki-laki berjumlah 39 orang (93%) dan perempuan 3 orang (7%). Faktor risiko PJK penderita yang utama adalah merokok (25 orang), diikuti hipertensi (20 orang), diabetes melitus (10 orang), dislipidemia (10 orang), dan riwayat keluarga (3 orang). Lama waktu dari mulai serangan infark miokard akut sampai tiba di IGD berkisar 2-24 jam, dengan rata-rata 13 jam.

Jumlah leukosit awal saat tiba di IGD berkisar (7,34-25,37)x103/mm3 dengan nilai rata-rata 14,3x103/mm3. Jumlah netrofil saat pemeriksaan di IGD berkisar (5,93-19,61)x103/µL, dengan rata-rata 12x103/µL. Untuk nilai enzim jantung, CKMB awal berkisar 16-626 U/L dengan rata 208 U/L, dan troponin-T dengan kisaran 0-2 µg/L dengan rata-rata 1 µg/L.

Tabel 4.1 Karakteristik Klinis Pasien

Pasien, n 42

Umur (mean), tahun 35-67, (54 ± 7)

Laki-laki/perempuan, n (%) 39/3, (93/7)

Hipertensi, n (%) 20, (47,6)

DM, n (%) 10, (23,8)

Merokok, n (%) 25, (59,5)

Dislipidemia, n (%) 10, (23,8)

Riwayat keluarga, n (%) 3, (7,1)

Onset IMAEST (mean), jam 2-24 jam (13 ± 8)

4.2 Korelasi Jumlah Netrofil dan Rasio N/L dengan CKMB dan Troponin-T

Dilakukan uji normalitas terhadap data netrofil, rasio N/L, CKMB dan troponin-T, dan diperoleh bahwa data CKMB berdistribusi normal, sedangkan yang lain berdistribusi tidak normal. Dilakukan uji transformasi data, hasilnya juga tidak berdistribusi normal, sehingga digunakan uji korelasi Spearman.

Koefisien Korelasi (r)

P

Netrofil dan CKMB Netrofil dan Troponin-T Rasio N/L dan CKMB Rasio N/L dan Troponin-T

0,533 0,476 0,290 0,206

p< 0.0001 p< 0.001 p< 0.062 p< 0.192

Tabel 4.2 Korelasi Jumlah Netrofil dan Rasio N/L dengan CKMB dan Troponin-T

Dari uji korelasi spearman didapatkan bahwa jumlah netrofil berkorelasi positif dengan nilai CKMB (r = 0,533, p< 0.0001) dan juga nilai troponin-T (r = 0,476, p< 0.001), dengan sifat hubungan adalah sedang (reasonable). Sedangkan nilai rasio N/L dengan CKMB dan juga troponin-T juga berkorelasi positif tetapi tidak bermakna secara statistik.

4.3 Hubungan Jumlah Netrofil dan Rasio N/L dengan Kejadian Klinis Kardiovaskular Mayor (KKvM) Selama Perawatan di Rumah Sakit

Jumlah netrofil dan juga rasio N/L dibagi ke dalam 4 kuartil, kemudian dilakukan pencatatan kejadian klinis kardiovaskular mayor selama perawatan di rumah sakit (gagal jantung akut, syok kardiogenik, mortalitas kardiovaskular, aritmia ventrikel) pada masing-masing kuartil, yang dapat dilihat pada tabel 4.3 dan 4.4.

Kejadian Klinis Kardiovaskular

Mayor

Jumlah Netrofil (x103/µL) < 10 n= 7 10-11,8 n=14 11.9-14.2 n=11 > 14,2 n=10 Mortalitas Syok Kardiogenik Gagal Jantung Akut VT/VF 0 1 0 1 0 0 3 0 2 1 2 1 2 4 1 1

Total KKvM 2 3 6 8

Tabel 4.3 Jumlah kejadian klinis kardiovaskular mayor selama perawatan di rumah sakit berdasarkan kuartil jumlah netrofil

Pada penelitian ini didapati 19 penderita dari total 42 sampel (45,2%) yang mengalami KKvM. Jumlah penderita yang meninggal selama perawatan di rumah sakit (mortalitas) didapati 4/42 (9,5%), syok kardiogenik 6/42 (14,2%), gagal jantung akut 6/42 (14%), dan aritmia ventrikel 3/42 (7%). Dari empat penderita yang meninggal, tiga orang disebabkan oleh syok kardiogenik dan satu orang disebabkan ventrikular fibrilasi.

Dari tabel 4.3 diperoleh pada 10 penderita dengan jumlah netrofil pada kuartil-4 (> 14,2 x103/µL) terdapat total 8 (80%) penderita dengan KKvM, yang mayoritas mengalami syok kardiogenik (4 orang), diikuti mortalitas (2 orang), gagal jantung akut (1 orang), dan aritmia ventrikel (1 orang). Total KKvM pada kuartil ke-4 jauh lebih banyak dibandingkan pada kuartil lainnya, dua kali lebih besar dibanding kuartil ke-2 dan empat kali lebih besar dibanding kuartil ke-1. Hal ini memberikan bukti bahwa pada jumlah netrofil yang sangat tinggi (> 14,2 x103/µL) mempunyai makna prognostik yang lebih tinggi terhadap kejadian

klinis kardiovaskular mayor (mortalitas, syok kardiogenik, gagal jantung akut, aritmia ventrikel) dibandingkan jumlah netrofil yang lebih rendah.

Dari tabel 4.4 diperoleh pada nilai rasio N/L pada kuartil-4 (> 9,8) didapatkan total KKvM yang paling tinggi yang berjumlah 7 dari total 11 pasien (63%), yang terdiri dari gagal jantung akut (3 orang), syok kardiogenik (1 orang), mortalitas (2 orang) dan aritmia ventrikel (1 orang), mencakup 63% dari total pasien pada kuartil ke-4. Hal ini menunjukkan bahwa pada nilai rasio N/L yang tinggi (> 9,8) mempunyai makna prognostik yang lebih tinggi terhadap kejadian klinis kardiovaskular mayor dibandingkan nilai rasio N/L yang lebih rendah. Kejadian Klinis Kardiovaskular Mayor Rasio N/L < 5,5 n=10 5,5-7,38 n=11 7,39-9,8 n=10 > 9,8 n=11 Mortalitas Syok Kardiogenik Gagal Jantung Akut VT/VF 0 1 0 1 1 2 2 0 1 2 1 1 2 1 3 1

Total KKvM 2 5 5 7

Tabel 4.4 Jumlah kejadian klinis kardiovaskular mayor selama perawatan di rumah sakit berdasarkan kuartil nilai rasio N/L

4.4 Kejadian Klinis Kardiovaskular Mayor (KKvM) dan Variabel Independen yang Mempengaruhinya

4.4.1 Analisis Uji Univariat Terhadap Kejadian Klinis Kardiovaskular Mayor Total

Untuk variabel jumlah netrofil, rasio N/L, dan jumlah leukosit, data akan dibagi ke dalam 4 kuartil, kemudian akan dibandingkan total KKvM di kuartil ke-1 dan ke-2 dengan total KKvM pada kuartil ke-3 dan ke-4 (Q1,2 vs Q3,4).

Dari uji univariat didapatkan 3 faktor independen yang berpengaruh terhadap total KKvM yaitu jumlah netrofil p=0.03, OR 4,063, CI (1,115-14,804), jumlah leukosit p=0.001, OR 10, CI (2,350-42,547), dan merokok p=0.006, OR 0,162, CI (0,042-0,632).

Variabel KKvM P R Odds CI 95%

Ya Tidak Min Maks

Netrofil > 11,8x103 ≤ 11,8x10

/µL

3

Rasio N/L > 7,38

/µL

≤ 7,38

Leukosit > 13,57x103/mm ≤ 13,57x10

3 3

/mm Merokok ya

3

tidak Hipertensi ya Tidak DM ya Tidak Dislipidemia ya Tidak Riw. Keluarga ya Tidak 13 6 11 8 15 4 7 12 10 9 7 12 2 17 2 17 8 15 10 13 6 17 18 5 10 13 3 20 3 20 1 22 0,03 0,35 0.001 0.006 0,554 0.07 0,802 0,439 4,063 1,788 10 0,162 1,444 3,889 0,784 2,588 1,115 0,523 2,350 0,042 0,426 0,842 0,117 0,216 14,804 6,106 42,547 0,623 4,897 17,963 5,257 30,984

Tabel 4.5 Nilai rasio odds variabel-variabel independen terhadap total KKvM

Jumlah netrofil di atas 11,8x103/ µL berhubungan dengan angka kejadian kardiovaskular mayor empat kali lebih tinggi dibandingkan jumlah netrofil ≤ 11,8 x103/ µL (OR 4,063, p=0.03). Begitu juga dengan jumlah leukosit di atas 13,57 berhubungan dengan kejadian kardiovaskular mayor sepuluh kali lebih tinggi dibandingkan jumlah leukosit ≤ 13,57 x103/mm3 (OR 10, p=0,001). Selanjutnya dilakukan uji multivariat regresi logistik untuk membuktikan signifikansi diantara ketiga faktor independen tersebut.

4.4.2 Analisis multivariat terhadap total KKvM

OR p CI 95%

Leukosit 9,711 0,014 1,594-59,170

Netrofil 1,050 0,958 0,174-6,329

Tabel 4.6 Hasil uji regresi logistik terhadap total KKvM

Dari uji multivariat regresi logistik, diperoleh hanya jumlah leukosit yang berpengaruh terhadap total KKvM (mortalitas, syok kardiogenik,gagal jantung akut, dan aritmia ventrikel) (p=0,014, OR 9,711, dan CI 1,549-59,170).

BAB V PEMBAHASAN

Leukosit dan subtipenya seperti netrofil merupakan penanda reaksi inflamasi akut (Furze dkk, 2008). Pada pasien dengan IMAEST akan terjadi sumbatan total pada arteri koroner yang menyebabkan hilangnya perfusi ke miokardium sehingga memicu kerusakan miokardium dan reaksi inflamasi akut (Kirtane dkk, 2004). Hal ini akan menyebabkan peningkatan penanda inflamasi seperti netrofil. Antman, dkk (2004) menjelaskan bahwa peningkatan jumlah leukosit termasuk netrofil akan dimulai sejak 2 jam dari onset nyeri dada dan mencapai puncak dalam 2-4 hari. Hal ini sejalan dengan peningkatan penanda kerusakan miokardium yaitu CKMB dan troponin yang mulai meningkat sejak 3-12 jam sejak onset nyeri dada, dan mencapai puncak dalam 24 jam untuk CKMB dan 48 jam untuk troponin.

Penelitian ini mencoba menilai korelasi peningkatan jumlah netrofil dengan peningkatan CKMB dan troponin-T pada pasien-pasien IMAEST onset ≤ 24 jam. Dari hasil penelitian diperoleh bahwa jumlah netrofil berkorelasi positif dengan CKMB (r=0,533, p<0.0001) dan troponin-T (r=0,476,p<0.001), dengan kekuatan korelasi yang sedang (reasonable). Hal ini menunjukkan bahwa pada IMAEST onset ≤ 24 jam, jumlah netrofil akan meningkat diikuti dengan peningkatan CKMB dan juga troponin-T. Dari penelitian ini juga didapatkan bahwa pada pasien dengan IMAEST onset < 3jam, yang berjumlah enam orang, sudah terdapat peningkatan jumlah netrofil di atas normal namun nilai enzim jantung masih normal. Hal ini sesuai dengan penelitian Antman, dkk (2004) dan Meissner dkk (2011) yang menunjukkan bahwa jumlah leukosit dan netrofil akan meningkat lebih dahulu, dibandingkan enzim jantung. Untuk variabel rasio N/L juga didapatkan korelasi positif dengan nilai CKMB dan troponin T, namun tidak bermakna secara statistik.

Pada penelitian oleh Mukhtar (1994), Karabinos dkk (2009) dan Meissner dkk (2011), ditemukan bahwa jumlah netrofil saat masuk ke rumah sakit juga memiliki nilai prognostik untuk kejadian klinis kardiovaskular mayor. Pada penelitian ini ditemukan pada jumlah netrofil di atas 14,2 x103/ µL yaitu pada kuartil ke-4 (Q4) dijumpai angka kejadian klinis

kardiovaskular mayor selama perawatan rumah sakit yang paling tinggi yaitu sebanyak delapan kejadian, sedangkan pada Q1 hanya dua kejadian, Q2 tiga kejadian, dan Q3 enam

kardiovaskular mayor, terdiri dari empat pasien mengalami syok kardiogenik, dua mengalami kematian, satu orang dengan gagal jantung akut, dan satu dengan aritmia ventrikel.

Selain nilai netrofil, nilai rasio N/L juga memikili nilai prognostik (Papa dkk, 2008). Pada penelitian ini diperoleh bahwa pada rasio N/L di atas 9,8 yaitu pada kuartil ke-4, 63% pasien (7 orang) yang ada di kuartil-4 ini mengalami kejadian klinis kardiovaskular mayor, dan merupakan yang terbanyak dibandingkan kuartil lain. Dari hasil data tersebut menunjukkan bahwa jumlah netrofil dan rasio N/L yang tinggi dapat memprediksi kejadian klinis kardiovaskular mayor yang lebih besar.

Pada penelitian ini, jumlah netrofil dan rasio N/L terbukti dapat memprediksi kejadian klinis kardiovaskular mayor (mortalitas, syok kardiogenik, gagal jantung akut, aritmia ventrikel) selama perawatan di rumah sakit. Hal ini sejalan dengan hasil penelitian-penelitian sebelumnya. Terdapat beberapa studi sebelumnya yang menunjukkan bahwa leukosit dan hitung jenisnya memiliki nilai prognostik untuk memprediksi kejadian kardiovaskular. Pada penelitian Papa dkk (2008) diperoleh bahwa rasio N/L yang tinggi menghasilkan angka kematian yang lebih tinggi pada pasien PJK, dan hasil yang sama juga dijumpai pada penelitian Horne dkk (2005). Nunez dkk (2008) menemukan bahwa rasio N/L yang tinggi berhubungan dengan angka mortalitas yang lebih tinggi pada pasien dengan IMAEST. O’Donoghue dkk (2008) menemukan jumlah netrofil yang lebih tinggi pada pasien IMAEST yang meninggal dalam 30 hari dibandingkan yang hidup setelah 30 hari. Chia dkk (2009) menemukan bahwa jumlah leukosit dan netrofil berhubungan dengan luasnya infark, fraksi ejeksi, dan merupakan prediktor dari kejadian klinis kardiovaskular pada pasien IMAEST yang menjalani IKP primer. Studi dari European Prevalence of Infection in Intensive Care juga menyimpulkan bahwa jumlah netrofil yang tinggi berhubungan dengan risiko kematian jangka panjang yang lebih tinggi pada pasien yang menjalani angioplasti risiko tinggi.

Dari uji univariat terhadap variabel-variabel yang mempengaruhi kejadian kardiovaskular mayor, didapatkan dua faktor independen yang berpengaruh yaitu jumlah netrofil > 11,8 x103/µL (OR 4,063, p=0.03) dan leukosit > 13,57 x103/mm3 (OR 10, p<0.001). Dilanjutkan dengan uji multivariat regresi logistik, hasilnya hanya leukosit sebagai faktor independen yang berpengaruh terhadap kejadian klinis kardiovaskular mayor.

BAB VI

KESIMPULAN DAN SARAN

6.1 Kesimpulan

1. Peningkatan jumlah netrofil berkorelasi positif dengan peningkatan nilai CKMB dan troponin-T pada pasien IMAEST onset ≤ 24 jam dengan kekuatan korelasi adalah sedang (reasonable).

2. Jumlah netrofil yang tinggi berhubungan dengan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular mayor selama perawatan di rumah sakit (mortalitas, syok kardiogenik, gagal jantung akut, aritmia ventrikel) pada pasien IMAEST dengan onset ≤ 24 jam.

6.2 Keterbatasan Penelitian

Penelitian ini memiliki keterbatasan diantaranya pemeriksaan nilai netrofil serta CKMB dan troponin tidak dilakukan secara serial sehingga tidak dapat dihasilkan grafik yang menggambarkan kenaikan ketiga penanda tersebut. Jumlah netrofil pada penelitian ini merupakan jumlah netrofil yang absolut, dan tidak menghitung secara khusus jumlah netrofil batang yang juga berhubungan erat dengan stres akut.

6.3 Saran

1. Sebaiknya dilakukan penelitian lebih lanjut dengan sampel yang lebih besar, dan juga pengukuran nilai netrofil dan enzim jantung sebaiknya dilakukan secara serial sehingga dapat menggambarkan kenaikan dan penurunan masing-masing variabel tersebut.

2. Nilai leukosit dan netrofil dapat dijadikan sebagai penanda prognostik untuk pasien dengan IMAEST, terutama pada daerah-daerah yang fasilitas pemeriksaan laboratorium yang terbatas (pemeriksaan enzim jantung tidak tersedia).

DAFTAR PUSTAKA

Ait-Oufella H, et al. Natural regulatory T cells control the development of atherosclerosis in mice. Nat Med. 2006;12:178-180

Anderson JL, Ronnow BS, Horne BD, Carlquist JF, May HT, et al. Usefulness of a complete blood count-derived risk score to predict mortality in patients with suspected cardiovascular disease. Am J Cardiol. 2007;99:169-174

Antman Em, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patient with ST-elevation myocardial infarction: A report of the American College Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines. Circulation. 110;e82

ASCM Coronary Artery Disease Risk Factor Threshold. Diunduh dari

Avanzas P et al. Multiple complex stenoses, high neutrophil count and C-reactice protein levels in patients with chronic stable angina. Atherosclerosis. 2004;175:151-157

Barron HV, Cannon CP, Murphy SA, Braunwald E, Gibson CM. Association between white blood cell count, epicardial blood flow, myocardial perfusion, and clinical outcomes in the setting of acute myocardial infaction: A thrombolysis in myocardial infaction 10 substudy. Circulation. 2000;102:2329-2334

Buja LM, Willerson JT. Role of Inflammation in Coronary Plaque Disruption. Circulation. 1994;89:503-505

Cannon CP, Braunwald E. Unstable angina and non ST elevation myocardial infaction. Chapter 53. Dalam Libby, Bonow, Mann, Zipes (eds) Braunwald’s Heart Disease. Edisi 8. Philadelphia: Elsevier. 2008. hal. 1319-1351

Cavusoglu E, et al. Usefulness of the white blood cell count as a predictor of angiographic findings in an unselected population referred for coronary angiography. Am J Cordiol. 2006;98:1189-1193

Chia S, et al. Association of leukocyte and neutrophils count with infarct size, left ventricular function and outcomes after percutaneus coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction. Am J Cardiol. 2009;103:333-337

dysfunction in hemodialysis1977;296(14):769-74.

albumin, or leukocyte count with coronary heart disease: meta-analyses of prospective studies. JAMA. 1998;279(18):1477-82.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Riset Kesehatan Dasar (RISKESDAS). Badan penelitian dan pengembangan kesehatan Depkes RI. 2008

Dickstein K, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008. European Heart Journal.2008;29:2388-2442

Ditjen Yanmedik. Statistik rumah sakit Indonesia. Seri 3. Morbiditas/mortalitas. Edisi tahun 2007. Jakarta. Departemen Kesehatan Republik Indonesia

atherosclerosis in mi2012;110(8):1052-6

2010;122(18):1837-45

1987;257(17):2318-24.

Gensini GG. A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease. Am J Cardiol 1983;51:606.

Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005;352:1685-95

Harlan JM, Killen PD, Harker LA, et al. Neutrophil-mediated endothelial injury in vitro mechanisms of cell detachment. J Clin Invest. 1981;68:1394–403

Hoffmeister A, et al. Role of Novel Markers of Inflammation in Patients With Stable Coronary Heart Disease. Am J Cardiol. 2001;87:262-266

Horne BD et al. Which white blood cell subtypes predict increased cardiovascular risk? J Am Coll Cardiol. 2005;45:1638-43

Horner SM. Efficacy of intravenous magnesium in acute myocardial infarction in reducing arrhytmias and mortality. Meta-analysis of magnesium in acute myocardial infarction. Circulation. 1992;86:774-9

Jolly SR, Kane WJ, Bruce RS, et al. Reduction of myocardial infarc size by neutrophil depletion: Effect of duration of occlusion. Am Heart J. 1986;112:682

Ju HK, Myung HJ, Young KA, Young JK, Sung CC, In WS, et al. A novel risk stratification model for patient with non-ST elevation myocardial infarction in the Korea acute myocardial infarction registry (KAMIR): limitation of the TIMI risk scoring system. Chonnam Med J.2011;47:20-26

Kalay N et al. Hematologic parameters and angiographic progression of coronary atherosclerosis. Angiology. 2012;63:213

Karabinos I, et al. Neutrophil count on admission predicts major in-hospital events in patients with a non-ST-segmen elevation acute coronary syndrome. Clin Cardiol. 2009;32(10):561-568

Karslberg RP, Tcheng JE, Boris JR, et al. ACCF/AHA 2011 key data elements and definitions of a base cardiovascular vocabulary for electronic health record. J Am Coll Cardiol. 2011;58(2):202-222

Kawaguchi H et al. Band neutrophil count and the presence and severity of coronary atherosclerosis. Am Heart J. 1996;132:9-12

Kirtane AJ, Bui A, Murphy SA, Barron HV, Gibson CM. Association of peripheral neutrophilia with adverse angiographic outcomes in ST-elevation myocardial infarction. Am J Cardiol. 2004;93:532-536

Kostis JB, Turkevich D, Sharp J. Association between leukocyte count and the presence and extent of coronary atherosclerosis as determined by coronary arteriography. Am J Cardiol.1984;53:997– 9.

2002;420(6917):868-74

Madjid M, Awan I, Willersom JT, Casscells SW. Leukocyte count and coronary heart disease. J Am Coll Cardiol. 2004:44:1945-56

Mazzone A, et al. Increased Expression of Neutrophil and Monocyte Adhesion Molecules in Unstable Coronary Artery Disease. Circulation, 1993;88:358-363

Mehta J, et al. Neutrophil Function in Ischemic Heart Disease. Circulation. 1989;79:549-556

Meissner J, et al. Use of neutrophil count in early diagnosis and risk stratification of AMI. The American Journal of Medicine. 2011;124:534-542

Mukhtar Z (1994). Makna Klinis dan Prognostik Leukositosis pada Pasien Infark Miokard. Tesis Profesi Ilmu Penyakit Jantung FK UI

syndromes2002;106(23):2894-900.

Nunez J, et al. Usefulness of the neutrophil to lymphocyte ratio in predicting long-term mortality in ST segmen elevation myocardial infarction. Am J Cardiol. 2008;101:747-752

O’Donoghue M, Morrow DA, Cannon CP, Guo W, Murphy SA, et al. Association between baseline neutrophil count, clopidogrel therapy, adn clinical and angiographic outcomes in patients with ST-elevation myocardial infarction receiving fibrinolytic therapy. Eur Heart Journal. 2008;29:984-991

on cardiac mortality in patients with stable coronary artery disease. 2008;395(1-2):27-31

Pearson TA, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the centres for disease control and prevention and the American heart association. Circulation. 2003;107:499-511

Prentice RL, et al. Leukocyte counts and coronary heart disease in a Japanese cohort. 1982;116(3):496-509.

Ricevuti G, et al. New trend in coronary artery disease: The role of granulocyte activation. Atherosclerosis. 1989;78:261-265

Ross R. Atheroslerosis-An inflammatory disease. N Engl J Med. 1999;340:115-126

Sabatine MS, Morrow DA, Cannon CP, Murphy SA, Demopoulos LA, et al. Relationship between baseline white blood cell count and degree of coronary artery disease and mortallity in patients with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2002;40:1761-8

Sacks T, Moldow CF, Craddock PR, et al. Oxygen radicals mediated endothelial cell damage by complement-stimulated granulocytes, An in vitro model of immune vascular damage. J clin Invest.1978;61:1161

Selcuk H, Dinc L, Selcuk MT, Maden O, Temizhan A. The relation between differential leukocyte count, neutrophil to lymphocyte ratio and the presence and severity of coronary artery disease. OJIM. 2012;2:163-169

Simon DI, Zidar D. Neutrophils in atherosclerosis: alarmin evidence of a hit and run? Circ Res. 2012;110:1036-1038

Soehnlein O. Multiple roles for neutrophils in atherosclerosis. Circ Res. 2012;110:875-888

Stary HC, Chandler AB, Dinsmore RE, et al. A definition of advances types of atherosclerosis lesions and a histological classification of atherosclerosis: a report from the Committee on Vascular Lesions of The Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation. 1995;92:1355-74

Takahashi T et al. Relation between neutrophil counts on admission, microvascular injury, and left ventricular functional recovery in patients with anterior wall first acute myocardial infaction treated with primary coronary angioplasty. Am J Cardiol. 2007;100:35-40

Tamphane, UU, et al. Association between admission neutrophil to lymphocyte ratio and outcomes in patients with acute coronary syndrome. Am J Cardiol. 2008;102:653-657

Third Universal Definition of Myocardial Infarction.

Circulation.2012;126:2020-2035

Van de Werf, Bax J, Betriu A, Blomstorm-Lundgvista C, Crea F, Falk V. Management of acute myocardial infarction in patient presenting with persistent ST segmen elevation, the task force on the management of ST segmen elevation acute myocardial infarction of European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2012;33:2569-2619

World Health Organization (WHO). Cardiovascular diseases (CVDs), fact sheet. Diambil dari: 2014

Yusuf S, Reddy S, Ounpuu S, Anand S. Global burden of cardiovascular diseases, part I: general consideration, the epidemiologic transition, risk factors, and impact of urbanization. Circulation. 2001;104:2764-2753

Zahorec R. Ratio of neutrophil to lymphocte counts-rapid and simple parameter of systemic inflammation in critically ill. Bratist lek Listy. 2001;102:5-14

Gensini GG. A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease. Am J Cardiol 1983;51:606.

Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005;352:1685-95

Harlan JM, Killen PD, Harker LA, et al. Neutrophil-mediated endothelial injury in vitro mechanisms of cell detachment. J Clin Invest. 1981;68:1394–403

Hoffmeister A, et al. Role of Novel Markers of Inflammation in Patients With Stable Coronary Heart Disease. Am J Cardiol. 2001;87:262-266

Horne BD et al. Which white blood cell subtypes predict increased cardiovascular risk? J Am Coll Cardiol. 2005;45:1638-43

Horner SM. Efficacy of intravenous magnesium in acute myocardial infarction in reducing arrhytmias and mortality. Meta-analysis of magnesium in acute myocardial infarction. Circulation. 1992;86:774-9

Jolly SR, Kane WJ, Bruce RS, et al. Reduction of myocardial infarc size by neutrophil depletion: Effect of duration of occlusion. Am Heart J. 1986;112:682

Ju HK, Myung HJ, Young KA, Young JK, Sung CC, In WS, et al. A novel risk stratification model for patient with non-ST elevation myocardial infarction in the Korea acute myocardial infarction registry (KAMIR): limitation of the TIMI risk scoring system. Chonnam Med J.2011;47:20-26

Kalay N et al. Hematologic parameters and angiographic progression of coronary atherosclerosis. Angiology. 2012;63:213

Karabinos I, et al. Neutrophil count on admission predicts major in-hospital events in patients with a non-ST-segmen elevation acute coronary syndrome. Clin Cardiol. 2009;32(10):561-568

Karslberg RP, Tcheng JE, Boris JR, et al. ACCF/AHA 2011 key data elements and definitions of a base cardiovascular vocabulary for electronic health record. J Am Coll Cardiol. 2011;58(2):202-222

Kawaguchi H et al. Band neutrophil count and the presence and severity of coronary atherosclerosis. Am Heart J. 1996;132:9-12

Kirtane AJ, Bui A, Murphy SA, Barron HV, Gibson CM. Association of peripheral neutrophilia with adverse angiographic outcomes in ST-elevation myocardial infarction. Am J Cardiol. 2004;93:532-536

Kostis JB, Turkevich D, Sharp J. Association between leukocyte count and the presence and extent of coronary atherosclerosis as determined by coronary arteriography. Am J Cardiol.1984;53:997– 9.

2002;420(6917):868-74

Madjid M, Awan I, Willersom JT, Casscells SW. Leukocyte count and coronary heart disease. J Am Coll Cardiol. 2004:44:1945-56

Mazzone A, et al. Increased Expression of Neutrophil and Monocyte Adhesion Molecules in Unstable Coronary Artery Disease. Circulation, 1993;88:358-363

Mehta J, et al. Neutrophil Function in Ischemic Heart Disease. Circulation. 1989;79:549-556

Meissner J, et al. Use of neutrophil count in early diagnosis and risk stratification of AMI. The American Journal of Medicine. 2011;124:534-542

Mukhtar Z (1994). Makna Klinis dan Prognostik Leukositosis pada Pasien Infark Miokard. Tesis Profesi Ilmu Penyakit Jantung FK UI

syndromes2002;106(23):2894-900.

Nunez J, et al. Usefulness of the neutrophil to lymphocyte ratio in predicting long-term mortality in ST segmen elevation myocardial infarction. Am J Cardiol. 2008;101:747-752

O’Donoghue M, Morrow DA, Cannon CP, Guo W, Murphy SA, et al. Association between baseline neutrophil count, clopidogrel therapy, adn clinical and angiographic outcomes in patients with ST-elevation myocardial infarction receiving fibrinolytic therapy. Eur Heart Journal. 2008;29:984-991

on cardiac mortality in patients with stable coronary artery disease. 2008;395(1-2):27-31

Pearson TA, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the centres for disease control and prevention and the American heart association. Circulation. 2003;107:499-511

Prentice RL, et al. Leukocyte counts and coronary heart disease in a Japanese cohort. 1982;116(3):496-509.

Ricevuti G, et al. New trend in coronary artery disease: The role of granulocyte activation. Atherosclerosis. 1989;78:261-265

Ross R. Atheroslerosis-An inflammatory disease. N Engl J Med. 1999;340:115-126

Sabatine MS, Morrow DA, Cannon CP, Murphy SA, Demopoulos LA, et al. Relationship between baseline white blood cell count and degree of coronary artery disease and mortallity in patients with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2002;40:1761-8

Sacks T, Moldow CF, Craddock PR, et al. Oxygen radicals mediated endothelial cell damage by complement-stimulated granulocytes, An in vitro model of immune vascular

Selcuk H, Dinc L, Selcuk MT, Maden O, Temizhan A. The relation between differential leukocyte count, neutrophil to lymphocyte ratio and the presence and severity of coronary artery disease. OJIM. 2012;2:163-169

Simon DI, Zidar D. Neutrophils in atherosclerosis: alarmin evidence of a hit and run? Circ Res. 2012;110:1036-1038

Soehnlein O. Multiple roles for neutrophils in atherosclerosis. Circ Res. 2012;110:875-888

Stary HC, Chandler AB, Dinsmore RE, et al. A definition of advances types of atherosclerosis lesions and a histological classification of atherosclerosis: a report from the Committee on Vascular Lesions of The Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation. 1995;92:1355-74

Takahashi T et al. Relation between neutrophil counts on admission, microvascular injury, and left ventricular functional recovery in patients with anterior wall first acute myocardial infaction treated with primary coronary angioplasty. Am J Cardiol. 2007;100:35-40

Tamphane, UU, et al. Association between admission neutrophil to lymphocyte ratio and outcomes in patients with acute coronary syndrome. Am J Cardiol. 2008;102:653-657

Third Universal Definition of Myocardial Infarction. Circulation.2012;126:2020-2035

Van de Werf, Bax J, Betriu A, Blomstorm-Lundgvista C, Crea F, Falk V. Management of acute myocardial infarction in patient presenting with persistent ST segmen elevation, the task force on the management of ST segmen elevation acute myocardial infarction of European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2012;33:2569-2619

World Health Organization (WHO). Cardiovascular diseases (CVDs), fact sheet. Diambil dari: 2014

Yusuf S, Reddy S, Ounpuu S, Anand S. Global burden of cardiovascular diseases, part I: general consideration, the epidemiologic transition, risk factors, and impact of urbanization. Circulation. 2001;104:2764-2753

Zahorec R. Ratio of neutrophil to lymphocte counts-rapid and simple parameter of systemic inflammation in critically ill. Bratist lek Listy. 2001;102:5-14

STATUS PASIEN

Nama : TB : cm

Umur : BB : kg

Tanggal Lahir : DPJP :

JK : L/P Dx :

MR : Onset :

Faktor risiko PJK: HT/ DM/ Merokok/ Dislipidemia/riw.keluarga Riwayat penggunaan obat:

ACE-I : ARB :

Diuretik : Statin :

Antiplatelet : CCB :

………….. : …….. :

Riwayat penyakit : CHF/stroke/ACS/PAD/gangguan hati/ginjal Pemeriksaan fisik:

TD : EKG :

HR : x/I

RR : x/I CXR :

Laboratorium

Hb : RDW :

Leu : MPV :

Ht : PCT :

Trom : PDW :

KGD : Neutrofil : absolute:

Na : Limfosit : absolute:

K : Monosit : absolute:

Cl : Eosinofil : absolute:

Ur : Basofil : absolute:

Cr :

Lipid profile: Trop. T :

TC : CKMB :

TG : Uric Acid :

HDL : LDL : MACE :