inflamasi dan membentuk lesi intermedia. Apabila inflamasi tidak mereda, maka arteri akan mengalami remodeling, yaitu penebalan dan pelebaran dinding arteri secara bertahap hingga
lumen arteri tidak dapat berdilatasi kembali.
2.3 Sindroma Koroner Akut
SKA adalah istilah yang digunakan untuk mendeskripsikan simptom yang disebabkan oleh iskemik miokard akut. SKA yang menyebabkan nekrosis miokardium disebut infark
miokard. Manifestasi SKA secara klinis dapat sebagai APTS, IMANEST atau IMAEST Thygensen dkk, 2012.
Diagnosis IMAEST akut ditegakkan apabila dijumpai kriteria berikut, yaitu; adanya nyeri dada khas angina durasi nyeri lebih dari 20 menit, tidak berkurang dengan istirahat
atau nitrat, nyeri dapat menjalar ke leher, rahang bawah atau lengan kiri, dapat disertai dengan gejala aktivasi sistem saraf otonom seperti mual, muntah atau keringat dingin,
dijumpai elevasi segmen ST yang persisten atau adanya LBBB yang dianggap baru, peningkatan kadar enzim jantung akibat nekrosis miokard CKMB dan troponin, serta
dijumpai abnormalitas wall motion regional yang baru pada pemeriksaan ekokardiografi. Van der Werf dkk, 2012.
IMAEST umumnya terjadi jika aliran darah koroner menurun secara mendadak setelah oklusi trombus pada plak aterosklerosis yang sudah ada sebelumnya. Pada saat
terjadinya infark miokard juga terjadi reaksi inflamasi yang hebat sebagai respon dari sel-sel otot jantung yang nekrosis. Lekositosis merupakan penemuan yang sering dijumpai pada
pasien IMAEST yang menggambarkan infiltrasi dari sel-sel darah putih ke dalam jaringan yang nekrosis sebagai respon terhadap iskemi dan reperfusi. Dalam proses tersebut, netrofil
merupakan sel leukosit pertama yang ditemukan pada area miokard yang nekrosis. Hansson, 2005; Libby, 2002
2.4 Parameter Hematologi dari Aterosklerosis Koroner
Inflamasi merupakan sifat penting pada patogenesis aterosklerosis Hansson, 2005. Studi epidemiologi yang bersifat prospektif menunjukkan bahwa penanda-penanda inflamasi
merupakan prediktor kejadian kardiovaskular yang independen Danesh, 1998. Studi klinis pada pasien-pasien dengan sindroma koroner akut menunjukkan peningkatan penanda
inflamasi yang signifikan pada saat masuk ke rumah sakit dan hubungan yang kuat dengan
Universitas Sumatera Utara
hasil akhir klinis Takahashi dkk, 2007, O’Donoghue dkk, 2008. Akan tetapi peran dari penanda inflamasi pada pasien-pasien PJK yang stabil masih dipertanyakan.
Gambar 2.3 Dasar Proses Inflamasi Aterosklerosis Simon, 2012 Progresitifitas plak aterosklerosis berhubungan dengan banyak mekanisme imunitas. Signal
awal adalah kombinasi dari cedera endotel, adesi platelet, dan stimulasi makrofag dan sel limfosit T oleh mLDL di lapisan intima. Respon dari sistem imun innate juga melibatkan
pengerahan dari netrofil yang mengekspresikan alarming seperti MP-814 dan CRAMP. Sistem imun adaptif termasuk respon proaterosklerosis seperti IFN-Y yang diproduksi oleh
limfosit T dan juga mekansime protektif seperti sekresi antibodi neutralizing oleh limfosit B dan aktifitas anti inflamasi oleh sel T regulator.
Peran parameter hematologi dalam penyakit kardiovaskular telah diteliti pada beberapa penelitian. Sabatine dkk., mengungkapkan bahwa jumlah leukosit berhubungan
dengan perfusi epikardial dan miokardial yang terganggu 2002. Hubungan antara peningkatan jumlah leukosit dan penyakit jantung koroner telah dilaporkan pada beberapa
studi Prentice,1982. Jumlah leukosit juga berhubungan erat dengan tingkat keparahan lesi aterosklerosis koroner dari hasil angiografi koroner Cavusoglu dkk, 2006. Beberapa
mekanisme telah dihipotesiskan untuk menjelaskan bagaimana jumlah leukosit berhubungan dengan aterosklerosis koroner Ernst,1987.
Leukosit cenderung beragregasi dan berembolisasi ke dalam pembuluh darah kecil pada kondisi aliran darah yang rendah Craddock,1977.Leukosit dapat menyebabkan cedera
dan inflamasi endotel yang diperantarai oleh lepasnya zat-zat yang teraktifasi seperti radikal bebas, oksidan, enzim-enzim proteolitik, dan metabolit arakidonik Sacks,1978.
Universitas Sumatera Utara
Masih belum jelas apakah kelas tertentu dari leukosit berhubungan dengan penyakit jantung koroner. Suatu studi prospektif menunjukkan hubungan dengan netrofil
Prentice,1982. Walaupun studi prospektif secara konsisten menunjukkan hubungan yang positif antara jumlah leukosit total dan angka morbiditas dan mortalitas dari penyakit jantung
koroner, hanya terdapat dua studi prospektif yang meneliti hubungan antara jumlah leukosit diferensial dan penyakit jantung koroner. Prentice dkk. menunjukkan bahwa netrofil,
eosinofil, dan monosit dapat memprediksi penyakit jantung koroner 1982. Beberapa mekanisme yang menjelaskan bagaimana peran leukosit di dalam
patogenesis aterosklerosis telah dikemukakan pada beberapa penelitian. Tahap pertama dalam proses aterosklerosis adalah menempelnya monosit ke lapisan intima pembuluh darah setelah
terjadinya cedera pada dinding arteri. Setelah diselimuti oleh lemak, monosit berubah menjadi makrofag dan mensekresikan enzim metalloproteinase. Selain makrofag tersebut,
netrofil juga ditemukan akan memediasi lepasnya sel-sel endotel pada penelitian in vitro, dengan dicernanya protein-protein pada permukaan sel endotel oleh enzim protease netral
proteolitik Gambar 2.4 Soehnlein,2012. Netrofil juga terbukti meningkatkan aktifitas kemotaktik pada pasien angina stabil Mehta dkk,1989. Studi-studi epidemiologi mencari
hubungan antara jumlah leukosit perifer, terutama netrofil dengan penyakit jantung koroner Kostis, 1984 . Meningkatnya agregasi netrofil dan aktifitas oksidase juga ditemukan pada
arteri koroner pasien-pasien dengan PJK yang menjalani angiografi koroner Risevuti dkk,1989. Granul protein sekunder di dalam netrofil yaitu cathelicidin secara langsung
menginduksi terjadinya aterosklerosis melalui rekrutmen dari sel-sel monosit Doring, 2012. Percobaan pada tikus dengan defisiensi apoE, hiperlipidemia menginduksi neutrofilia dan
derajat netrofilia berhubungan positif dengan luasnya lesi aterosklerosis Drechler, 2010. Sel-sel inflamasi tersebut tidak hanya berperan dalam inisiasi dan progresi dari
aterosklerosis, tetapi juga berperan dalam destabilisasi plak aterosklerosis yang menyebabkan perubahan suatu proses kronis menjadi proses iskemik akut. Proses inflamasi yang
menyebabkan rupturnya plak meliputi menurunnya sintesis dan meningkatnya degradasi dari komponen-komponen struktural dari kapsul fibrosa oleh enzim degradasi dan sitokin yang
diproduksi oleh makrofag pada tempat rupturnya plak Gambar 2.5. Walaupun makrofag punya peran yang besar dalam rupturnya plak, aktifasi netrofil juga punya peran dalam
sindrom koroner akut. Beberapa penelitian invitro dan invivo mengindikasikan hubungan netrofil dengan
aktifasi trombosit, terganggunya mikrosirkulasi, dan perluasan infark Soehnlein,2012;Mehta dkk,1989. Netrofil yang teraktifasi telah berhasil diidentifikasi pada plak yang ruptur dan
Universitas Sumatera Utara
sel-sel endotel pasien dengan sindroma koroner akut Naruko, 2002. Kebanyakan penelitian tersebut menunjukkan bahwa netrofil merupakan subtipe leukosit yang paling berperan dalam
sindroma koroner akut. Jumlah netrofil pada pasien dengan IMA juga memiliki nilai prognostik. Penelitian
dari Meissner, dkk 2011 dan Karabinor, dkk 2009 menunjukkan bahwa jumlah netrofil saat masuk ke rumah sakit berhubungan dengan prognostik yang lebih buruk pada pasien-
pasien dengan SKA.
Gambar 2.4 Mekanisme Aktifasi Netrofil pada Aterogenesis Soehnlein, 2012
A. Netrofil masuk ke dalam lesi aterosklerosis dicetuskan oleh aktivasi trombosit. B. Netrofil
yang telah diaktifkan mensekresikan granul-granul protein seperti myeloperoxidase, azurocidin, dan proiteinase-3, yang menginduksi ekspresi molekul adesi dan perubahan
permeabilitas serta membatasi bioavaibilitas dari nitrit oksida yang kesemuanya menyebabkan disfungsi endotel. C. Granul protein yang mengumpul di endotelium dan
disekresikan di lokasi inflamasi menginduksi adesi dan datangnya monosit. D. Granul protein netrofil mencetuskan polarisasi makrofag dan menginduksi ekspresi reseptor skavenger. E.
Ikatan alfa-defensin ke molekul LDL akan menjebak molekul LDL tetap di dalam dinding pembuluh darah. Oksidasi molekul LDL tersebut oleh enzim myeloperoxidase akan
meningkatkan pembentukan foam cell
Gambar 2.5 Mekanisme Destabilisasi Plak yang Diperantarai Oleh Netrofil
Universitas Sumatera Utara
A. Enzim myeloperoxidase akibat stress oksidatif dan enzim metalloproteinase yang
disekresikan netrofil dapat menginduksi apoptosis sen endotel, degradasi membran dasar, dan deskuamasi sel endotel. B. Metalloproteinase memecah matriks-matriks ekstrasel C. Netrofil
menyebabkan apoptosis dan nekrosis sekunder, yang mungkin berkontribusi dalm formasi inti nekrosis.
Parameter lain yang pada penelitian sebelumnya menunjukkan hubungan independen yang kuat dengan kejadian kardiovaskular adalah rasio netrofil dengan limfosit rasio NL.
Selain netrofil, limfosit memiliki peran yang penting dalam modulasi respon inflamasi pada tahap aterosklerosis. Pada kondisi akut akan dijumpai jumlah limfosit yang menurun
limfopenia, akibat respon sekunder dari jumlah kortikosteroid yang meningkat Ait-oufella dkk,2006. Studi sebelumnya menunjukkan bahwa leukosit, subtipe leukosit, dan rasio
netrofillimfosit rasio NL merupakan indikator dari inflamasi sistemik Zahorec, 2001. Rasio NL juga dapat memprediksi kejadian dan kematian kardiovaskular Papa, 2008.
Universitas Sumatera Utara
2.5 Kerangka Teori
