xxvi mikrosom hati dan diubah menjadi asetaminofen sulfat dan glukuronida, secara
farmakologi tidak aktif. Kurang dari 5 diekskrasikan dalam bentuk tidak berubah. Suatu metabolik minor tetapi sangat aktif N-asetil-p-benzo-kuinon,
penting pada dosis besar, karena toksisitasnya terhadap hati dan ginjal. Waktu paruh asetaminofen 2-3 jam dan relatif tidak dipengaruhi oleh fungsi ginjal. Pada
jumlah toksis atau adanya penyakit hati, waktu paruhnya bisa meningkat 2 kali lipat atau lebih Katzung, 1998.
2.5 Metabolisme Parasetamol
Obat, zat kimia, dan toksin semuanya merupakan benda asing untuk tubuh kita. Tubuh kita berusaha menyingkirkan sendiri zat-zat kimia asing tersebut
tanpa memperhatikan apakah bersifat terapeutik atau berbahaya. Kebanyakan obat-obatan harus melalui biotransformasi atau dimetabolisme, sebelum dapat di
ekskresikan Olson, 2003. Meskipun setiap jaringan mempunyai kemampuan untuk memetabolisme obat-obat, hati adalah organ utama dari metabolisme obat.
Jaringan-jaringan lain menunjukkan aktivitas yang besar juga termasuk saluran cerna, paru, kulit dan ginjal. Setelah pemberian obat secara oral, banyak obat
diserap secara utuh dari usus kecil dan dibawa lebih dahulu melalui sistem porta ke hati, dimana obat-obat mengalami metabolisme. Proses ini dikenal dengan efek
lintas-pertama. Obat-obat yang diberikan secara oral banyak dimetabolisme di dalam usus. Jadi, metabolisme intestinal mungkin menambah efek lintas-pertama.
Efek-efek lintas-pertama kemungkinan sangat membatasi bioavailabilitas obat- obat yang diberikan secara oral Katzung, 2002. Menurut Neal 2005, ada dua
tipe umum reaksi metabolisme obat:
Universitas Sumatera Utara
xxvii 1.
Reaksi fase 1 Reaksi ini meliputi biotransformasi suatu obat menjadi yang lebih polar
melalui pemasukan atau pembukaan suatu gugus fungsional. Metabolisme fase 1 meliputi reaksi oksidasi, reduksi, hidrolisis dan hidrasi, juga
isomerisasi dan reaksi-reaksi lain yang lebih jarang Gibson dan Skett, 1991. Oksidasi merupakan reaksi yang paling umum dan reaksi ini
dikatalisis suatu kelas enzim yang penting yang disebut oksidase dengan fungsi campuran sitokrom P-450.
2. Reaksi fase 2
Yang sangat menarik dalam antar hubungan dari berbagai rute metabolik adalah reaksi kompetisi dari substrat untuk enzim-enzim fase 2. Banyak
bukti mengungkapkan bahwa reaksi-reaksi fase 1 menciptakan gugus fungsional reaksi pada molekul sehingga dapat diserang oleh enzim-enzim
fase 2. Jadi reaksi fase 2 merupakan jalur detoksifikasi yang sebenarnya dan memberikan produk-produk yang berarti terhadap curah dari produk
tidak aktif yang dieskresikan dari suatu obat Gibson dan Skett, 1991. Banyak produk-produk fase 1 tidak segera dieliminasi dan mengalami
reaksi berikutnya dimana suatu substrat endogen seperti glucuronic acid, sulfuric acid, acetic acid, atau amino acid bergabung dengan gugus
fungsional yang baru terjadi membentuk konjugat yang sangat polar. Reaksi-reaksi konjugasi atau reaksi-reaksi sintesis yang demikian adalah
tanda-tanda metabolisme fase 2 Katzung, 2002. Enzim sitokrom P-450 adalah kelompok besar protein hemetiolat yang
terdistribusi luas di semua mahluk hidup. Di tingkat mikrosomal, elektron dipasok
Universitas Sumatera Utara
xxviii dari NADPH melalui sitokrom P-450 reduktase ada membran lipid retikulum
endoplasma halus. Sitokrom P-450 mempunyai tiga famili yang terdiri dari CYP1, CYP2 dan CYP3 dan yang paling berperan adalah CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, dan CYP3A4 dalam metabolisme obat Uetrecht and Trager, 2007. Parasetamol dimetabolisme oleh enzim CYP2E1
Nadendla, 2005. Sitokrom P-450 mengkatalisis banyak reaksi, termasuk hidroksilasi cincin aromatik dan rantai samping; N-, O-, dan S-dealkilasi; N-
Oksidasi; N-hidroksilasi; sulfoksidasi; deaminasi; dehalogenasi; dan sulfurasi. Sedangkan parasetamol tersebut merupakan reaksi N-Oksidasi Goodman dan
Gilman, 2007. Suatu ciri menarik dari beberapa substrat-substrat obat tertentu untuk menginduksi sitokrom P-450 dengan menaikkan laju sintesisnya atau
mengurangi laju degradasinya. Induksi ini berakibat pada suatu akselerasi metabolisme dan biasanya penurunan dalam kerja farmakologi obat-obat yang
diberikan bersamaan Katzung, 2002.
Universitas Sumatera Utara
xxix
BAB III METODOLOGI PENELITIAN
