ET-1 pada Penyakit Lains

16 terutama ketika dirangsang oleh sitokin. Ekspresi mRNA ET-1 meningkat pada sel endotelial vaskular pulmonar pada pasien dengan hipertensi pulmonar Kawanabe, 2011. Kadar ET-1 berhubungan dengan derajat beratnya hemodinamik dan dengan gejala pada pasien dengan congestive heart failure CHF. ET-1 berperan pada peningkatan akut dan kronik resistensi vaskular, remodeling ventrikular dan vaskular, inflamasi dan aritmogenesis pada model dengan gagal jantung Kawanabe, 2011. ET-1 memiliki efek inotropik, kronotropik, kemotaktik, dan mitogenik Agapitov dan Haynes, 2002. Studi oleh Ak et al., 2001 menunjukkan peningkatan kadar ET-1 pada pasien dengan DM tipe 2 dibandingkan kontrol Ak et al., 2001. Sebagai vasokonstriktor, ET-1 merupakan mitogen poten yang merangsang eksresi proto-onkogen pada sel vaskular dan non-vaskular. Peningkatan ekspresi ET-1 telah dilaporkan pada beberapa kanker seperti kanker prostat, ovarium, kolorektal, payudara, dan paru-paru. Aktivasi reseptor ET-1 berperan pada sel kanker atau sel terkait kanker termasuk proliferasi, resistensi terhadap apoptosis, angiogenesis, migrasi, neovaskularisasi, dan invasi. Kadar ET- 1 yang tinggi berhubungan dengan peningkatan vascular endothelial growth factor VEGF dan terkait dengan neovaskularisasi Kawanabe, 2011. Data klinis dan eksperimental mendapatkan keterlibatan ET-1 pada sepsis, dan menunjukkan peranan pada kerusakan vaskular yang disebabkan oleh infeksi. ET-1 dapat bertindak sebagai aktivator sel mast dan menyebabkan degranulasi dan pelepasan sitokin inflamasi seperti tumor necrosis factor TNF- α dan IL-6 17 Freeman, 2014. Kadar ET-1 berhubungan dengan kadar prokalsitonin dan C- reactive protein CRP pada pasien sepsis Piechota et al., 2007. Beberapa studi mengevaluasi hubungan antara ET-1 dan NSAID pada kerusakan mukosa lambung. Matsumaru et al., 1997 mendapatkan hasil studi bahwa ET-1 endogenus dapat berperan penting pada patogenesis kerusakan mukosa lambung yang diinduksi oleh NSAID pemberian selama 10 hari indomethacin pada tikus. Cyclooxygenase COX-1 yang dihambat oleh NSAID menyebabkan peningkatan signifikan ET-1 dan akan menginduksi kerusakan mukosa Amandeep, 2012. Penurunan penyembuhan ulkus mukosa bukal karena konsumsi NSAID dimanifestasikan berupa peningkatan ekspresi ECE 1 yang bertanggungjawab terhadap ET-1, penekanan constitutive nitric oxide syntetase cNOS, dan amplifikasi apoptosis yang memperlambat proses penyembuhan Slomiany, 2001. Salah satu hipotesis menjelaskan mekanisme NSAID pada peningkatan tekanan darah terkait hambatan pada prostaglandin PG yaitu inhibisi PG oleh NSAID merangsang sintesis peptida ginjal yang disebut ET-1 dan akan menyebabkan peningkatan reabsorpsi garam dan air, ET-1 ginjal meningkatkan tekanan darah melalui resistensi vaskular perifer Aljadhey, 2008. Johnson 1996 pada studinya untuk mengetahui peran ET-1 pada hipertensi yang berhubungan dengan penggunaan NSAID, mendapatkan peningkatan signifikan 83 produksi ET-1 urin harian 13,1±3,4 ngml; 6,4 sampai 19,8 ngml dan menyimpulkan bahwa efek parakrin ginjal dapat berperan pada peningkatan tekanan darah yang diinduksi oleh NSAID pada manusia. 18

2.3.2 ET-1 pada Lambung

Selama berlangsungnya proses percernaan pada lambung, aliran darah mukosa yang adekuat merupakan salah satu mekanisme penting untuk mempertahankan integritas mukosa. Stress akut dapat menyebabkan iskemia dan berikutnya dapat terjadi ulserasi Chang, 2005. Efek ET-1 didominasi oleh mekanisme parakrin dan autokrin melalui stimulasi reseptor spesifik yaitu ET A dan ET B . ET-1 memiliki peran penting pada terjadinya kerusakan mukosa lambung. Kadar ET-1 plasma dan mukosa meningkat pada pasien dengan ulkus lambung, mengesankan lambung sebagai sumber penting sirkulasi ET-1 Nishida et al., 2006. Injeksi ET-1 submukosa pada dinding lambung menghasilkan kerusakan mukosa karena integritasnya hancur oleh karena berkurangnya aliran darah Chang, 2005. ET-1 meningkatkan produksi faktor pertumbuhan seperti VEGF, IL-6, dan hepatocyte growth factor HGF dengan meningkatkan COX-2 dan PGE2 . ET-1 pemicu yang kuat terjadinya ulkus peptikum. Selain ET-1, induksi sintesis NO, VEGF, dan kemokin tertentu juga meningkat selama penyembuhan ulkus Nishida et al., 2006. Pada tikus, pemberian ET-1 intravaskular menyebabkan perdarahan akut dan kerusakan nekrosis pada mukosa lambung melalui penurunan aliran darah mukosa. Pemberian lokal ET-1 ke dalam lapisan sub-mukosa dinding lambung menyebabkan erosi kronik dan penurunan integritas mukosa terhadap asam intraluminal Masuda et al., 1997. Masuda et al., 1997 meneliti hubungan konsentrasi ET-1 plasma dan mukosa dan derajat beratnya pada 19 pasien dengan ulkus lambung dan 8 orang 19 sehat dan mendapatkan konsentrasi ET-1 plasma pada pasien ulkus lambung lebih besar p0,01 dibandingkan dengan yang normal.

2.4 Infeksi H. pylori dan ET-1

Infeksi H. pylori merupakan faktor primer penyebab penyakit lambung, dan berhubungan dengan inflamasi mukosa lambung yang menyebabkan gastritis dan ulkus duodenum. Produk virulensi H. pylori yaitu sel dinding lipopolysaccharida LPS Slomiany, 1999. Gangguan homeostasis mukosa lambung dan kehilangan lapisan mukus merupakan gambaran penyakit lambung yang disebabkan oleh infeksi H. pylori, seperti respon mukosa lambung terhadap LPS H. pylori pada binatang percobaan dengan gastritis. LPS merupakan komponen dari membran luar H. pylori yang merupakan faktor kunci virulensinya Slomiany, 2006. Inflamasi mukosa lambung yang terlibat pada respon LPS H. pylori ditandai dengan peningkatan apoptosis sel epitelial dan ekspresi sitokin proinflamasi, kelebihan turunan NO dan prostaglandin. Efek patogen LPS H. pylori juga menyebabkan proses inflamasi mukosa lambung secara progresif melibatkan stimulasi translokasi nuclear factor kappa B NFκB, gangguan kaskade mitogen- activated protein kinase MAPK, dan peningkatan sekresi peptide vasoaktif yang poten dari mukosa yaitu ET-1 Slomiany, 2006, juga peningkatan ekspresi beberapa sitokin proinflamasi termasuk TNF- α, IL-1, dan IL-6 yang akan merangsang produksi ET-1 Bohm, 2007. Studi oleh Slomiany 2006 menunjukkan LPS H. pylori melalui peningkatan efek MAPKextracellular signal regulated kinase ERK mengaktivasi cytosolic